José es un paciente de 58 años, fue diagnosticado hace 7 años de DM2 con deterioro posterior del control metabólico, precisando cambios en su tratamiento inicial con metformina. Refiere haber presentado cuadros de sudoración, nerviosismo y malestar general, e incluso precisar asistencia por hipoglucemias tras ese reajuste asociando sulfonilureas

Diagnóstico previo a la DM2 de HTA, dislipemia y obesidad estadio I, fumador hasta hace 2 años, momento en que lo abandonó al sufrir un cuadro coronario de infarto agudo de miocardio

Existen antecedentes familiares de DM2 y dislipemia en su padre y un hermano mayor que sufrió un angor inestable a los 62 años. Otro hermano es hipertenso y no sabe de enfermedades en su hermana menor

Caso Clínico. Descripción (I)

Caso Clínico. Descripción (II)

Analítica actual

Glucemia basal 122 mg/dl

HbA1c 7,1%

Colesterol total 177 mg/dl

c-HDL: 52 mg/dl

c-LDL: 87 mg/dl

Triglicéridos: 188 mg/dl

Creatinina: 1,4 mg/dl

Índice albúmina/creatinina: 176 mg/g (2ª determinación)

FG (MDRD-4): 51 ml/min

Metformina 1000 mg/12 horas

Glimepirida 6 mg/día

Atorvastatina 40 mg/día

Ácido acetilsalicílico 100 mg/día

Nevibolol 5 mg/día

Telmisartán 80 mg/día

Hidroclorotiazida 12,5 mg/día

Parches de nitroglicerina 10 mg

Tratamiento actual

Nos planteamos una individualización en el abordaje de un paciente de estas características ¿Qué objetivo podemos establecer en relación con el control glucémico de acuerdo con su hemoglobina glucosilada?

A. Un rango de 6-6,5%

B. 7%

C. 7,5-8%

D. Inferior a 6%

E. 8-9%

Pregunta 1

B. 7%

Complicaciones microvasculares (nefrotatía, ceguera)*

Amputación o afección severa de vasos periféricos*

Ictus**

Muertes relacionadas con DM*

21%

37%

12%

43%

IAM*14%* p<0,0001

** p=0,035

1%

HbA1c

Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12

Descenso de HbA1c y morbimortalidad

Proyección de personas con diabetes (2007-2025 grupo de edad 20-79 años [millones])

IDF Atlas diabetes 2006

Objetivos de control glucémico en la DM2(según ADA-2013)

HbA1c < 7,0% (GP media 150-160 mg/dl [8,3-8,9 mmol/l])

Pre-prandial GP <130 mg/dl (7,2 mmol/l)

Post-prandial GP <180 mg/dl (10,0 mmol/l)

La individualización es clave:

Es importante evitar las hipoglucemias

OBJETIVOS HbA1c Pacientes

Más exigentes 6.0 – 6,5%6.0 – 6,5% más jóvenes y más sanos

Menos exigentes 7.5 – 8,0%7.5 – 8,0% mayores, comorbilidades, riesgo de hipoglucemias, etc.

American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes-2013. Diabetes Care 2013;36:S11-S66

Objetivos globales en DM2(según ADA-2013)

Objetivos de control

• HbA1c

• Glucemia basal y preprandial• Glucemia posprandial

• Lípidos• c-HDL• c-LDL• Triglicéridos

• Presión arterial (mmHg)

• IMC (kg/m2)

• Consumo de tabaco

<7% (<6,5% en jóvenes)70-130<180

> 40< 100<150

<140/80(<130/80 si nefropatía)

<25

NO

American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes-2013. Diabetes Care 2013;36:S11-S66

Retinopatía diabética

Primera causa de ceguera en adultos1,2

Nefropatía diabética

Primera causa de insuficiencia renal terminal3,4

Enfermedad cardiovascular

ACV

Incremento mortalidad 2-4 veces por enfermedad CV y ACV5

Neuropatía diabética

Primera causa de amputación no traumática de EEII7,8

6/10 individuos con diabetes muere por enfermedad CV6

La diabetes se asocia a complicaciones graves

1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990;13:1-11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99-S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309-17. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94-S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672-6. 6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78-S79.

Pregunta 2De acuerdo con los resultados de los estudios ACCORD y VADT, la tasa de hipoglucemias en poblaciones de riesgo cardiovascular alto (DM2 de larga evolución y presencia de arterosclerosis), se asociaba a una mayor tasa de episodios cardiovasculares, por ello es cierto que:

A. Es prioritario hacer una individualización del tratamiento

B. No existe riesgo en la elección del tratamiento

C. Es aconsejable minimizar ese riesgo mediante la elección de fármacos con ausencia o mínimo riesgo de hipoglucemias

D. Son correctas las respuestas A. y C.

E. No es importante un abordaje global de los factores de riesgo como mejor estrategia de prevención de enfermedad cardiovascular

D. Son correctas las respuestas A. y C.

Resumen de Ensayos Clínicos Aleatorios (ECA) Impacto del tratamiento intensivo de la diabetes

Kendall DM, Bergenstal RM. © International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854.Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977.Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545.Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024)

ECA Microvasculares Macrovasculares Mortalidad

UKPDS

DCCT/EDIC(Diabetes tipo 1)

ACCORD

ADVANCE

VADT

Ensayo inicial

Seguimiento

a largo plazo

Prevalencia de hipoglucemia inadvetidas

En DM2, el 46,6% tenían hipoglucemias inadvertidas, identificadas al monitorizar continuamente la glucosa1

Aproximadamente la mitad ocurrieron por la noche

Existen varios estudios con resultados similares2,3

1. Chico A, et al. Diabetes Care. 2003;26:1153-7. 2. Weber KK, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;115:491-4. 3. Zick R, et al. Diab Technol Ther 2007;9:483-92.

*incluye pacientes en tratamiento con SU de corta duración (gliclazida, glipizida, glimepirida)

0

25

50

75

100

Pac

ien

tes

%

Pacientes con ≥ 1 episodio hipoglucémico inadvertido, %

Todos los pacientes con diabetes

55,7

n = 70

Diabetes tipo 1

62,5

n = 40

Diabetes tipo 2*

46,6

n = 30

Pregunta 3La individualización del tratamiento y su aplicabilidad clínica es esencial en el abordaje del paciente con DM2, por ello se consideran básicos los siguientes conceptos excepto:

A. La naturaleza estable y sin progresión de la DM2

B. La función específica de cada agente

C. Los factores relacionados con los pacientes

D. Las limitaciones derivadas de la edad

E. Las enfermedades asociadasAmerican Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes-2013. Diabetes Care 2013;36:S11-S66

A. La naturaleza estable y sin progresión de la DM2A. La naturaleza estable y sin progresión de la DM2

Diferentes niveles de hipoglucemia y repercusiones

Sintomática severa

Sintomática no severa

Asintomática severa

Asintomática no severa

Isquemia miocárdicaMayor estrés oxidativoAgudización demencias

Enfermedad coronariaArritmias

Neuropatía autónoma

Sulfonilureas frente a Inhibidores de DPP-4 Riesgo de hipoglucemias

Pac

ien

tes

con

al

men

os

1 ep

iso

dio

, %

Población TPT (pacientes controlados inadecuadamente con metformina)

Sitagliptina + metformina

Glipizida + metformina

Diferencia entre grupos = -28,8% (IC 95%: –33,0, –24,5)

n=588 n=584

TPT=todos los pacientes tratados. Datos extraídos de Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562-76.

Hipoglucemia durante 104 semanas

Todos los pacientesTodos los pacientes

Estudio STENO-2Intervención multifactorial en DM2

Variable primaria: muerte de causa CV, IM no fatal, Bypass, angioplastia, ICTUS no fatal, amputación, o cirugía para enfermedad aterosclerosa periférica

Gæde P et al. N Engl J Med 2003:348-83; Gaede P et al. Diabetes 2004;53(Suppl 3):S39-47; Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91

Al revisar la descripción del caso, vemos que el paciente siguió tratamiento inicial con metformina, a la que se asoció posteriormente una sulfonilurea, refiriendo presencia de hipoglucemias

¿Qué alternativa terapéutica oral plantearías en terapia combinada?

A. Meglitinidas

B. Inhibidor de α-glucosidasa

C. Pioglitazona

D. Otra sulfonilurea

E. Inhibidor de la DPP-4

Pregunta 4

E. Inhibidor de la DPP-4E. Inhibidor de la DPP-4

Páncreas

Inhibidores DPP-4. Mecanismo de acción

GLP-1 activo (7-36)

Intestino

GLP-1 (9-36)Amida

Inactivo

Inhibidor DPP-4

Secreción

de insulinaAumenta el uso de glucosa por los

músculos y el tejido adiposo

Disminuye la liberación de glucosa hepática mejorando el control

global de glucosa

Supresión deglucagón

DPP-4

Células beta

Células alfa

Adaptado de: Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87-100; Ahrén B. Curr Diab Rep 2003;3:365-72.

His-AlaEscindida de

amino-terminal

Ingesta de alimentos

El control glucémico intensivo puede aumentar el riesgo de hipoglucemia grave

1. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39; 2. Riddle MC. Circulation 2010;122:844-6; 3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med 2008;358(24):2560-72.

ACCORD2

ADVANCE3

Control intensivo

Control estándar

Por

cen

taje

de

paci

ente

s qu

e ex

perim

enta

n al

men

os u

n ep

isod

io

de h

ipo

gluc

emia

gra

ve

0

5

10

15

20

25VADT1

2,7%2,7%1,5%1,5%

16,2%16,2%

5,1%5,1%

21,2%21,2%

9,9%9,9%

% de HbA1c al finalizar el estudio 7,36,46,9

% de cambio desde los valores base -0,2-1,7-2,5

8,4

-1,0

7,5

-0,6

6,5

-1,0VADT: alteraciones graves de la consciencia, incluida la pérdida de la misma. ACCORD: necesita la ayuda de otra persona y la glucosa plasmática es < 2,8 mmol/l o los síntomas mejoran rápidamente con carbohidrato oral, glucosa intravenosa o glucagón. ADVANCE: necesita la ayuda de otra persona y los niveles de glucosa plasmática son < 2,8 mmol/l.

p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 HR = 1,86(IC 95% 1,40-2,40)

HR = 1,86(IC 95% 1,40-2,40)

Supresióninadecuadade glucagón

Insuficienciacrónica de

las células beta

Inhibidores dealfa-glucosidasa1

TZDs2

Metformina1

Sulfonilurea1

Glinida1

Inhibidores de DPP-4 e incretín-miméticos4

Los inhibidores de DPP-4 y los incretín-miméticos actúan sobre uno de los defectos principales de forma única

1. Inzucchi SE. JAMA 2002;287-360-72. 2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1):S24-40. 3. Nauck MA. Am J Med 2011;124(Suppl 1): S3-18. 4. Garber AJ. Diabetes Care 2011;34(Suppl 2):S258-63.

GLUCEMIA

Inhibidores de DPP-4 e incretín-miméticos3

Disfunciónaguda de

las células beta

Resistenciaa la insulina

Absorción de glucosa

En relación con los inhibidores de DPP-4, existen características farmacocinéticas que les diferencian

En una situación clínica de un paciente con DM2 y dentro de los iDPP-4 sin problemas por una posible afectación renal en cualquier estadio de enfermedad renal crónica ¿Cuál se considera de elección?

A. Sitagliptina

B. Vildagliptina

C. Saxagliptina

D. Linagliptina

E. No se aconseja su uso

Pregunta 5

D. LinagliptinaD. Linagliptina

Farmacocinética de los inhibidores de DPP-4

Inhibidor DPP-4 Metabolismo Vía de eliminación

Dosis habitual Inhibición de DPP-4

Sitagliptina

Vildagliptina

Saxagliptina

Linagliptina

No apreciable

Hidrolización con metabolito inactivo

Hepático con metabolito activo

No apreciable

Renal

Renal

Renal

Biliar Renal (<6%)

100 mg/día

50 mg/12 h

5 mg/día

5 mg/día

Máximo ~97%(>80% 24 h)

Máximo ~95%(>80% 12 h)

Máximo ~80%(70% 24 h)

Máximo ~80%(70% 24 h)

Tomando como referencia la HbA1c ¿Qué descenso podemos esperar con el tratamiento en terapia combinada basado en antidiabéticos orales?

A. El mayor descenso se consigue con los inhibidores de las α-glucosidasas

B. Procuran un descenso con un rango común ente 0,6-1%

C. No sobrepasa un descenso mayor de un 0,5%

D. Inhibidores de DPP-4 y sulfonilureas procuran un descenso común de aproximadamente 0,6-1%, con las ventajas asociadas al mecanismo de acción de los inhibidores

E. Son correctas las respuesta B y D

Pregunta 6

E. Son correctas las respuesta B y DE. Son correctas las respuesta B y D

↓ HbA1c (%) Peso (kg) Hipoglucemia (RR)

Sulfonilureas 0,79 +1,99 2,63

Glinidas 0,71 +0,91 7,92

Glitazonas 1 +2,30 2,04

Inhibidores de α-glucosidasa

0,65 –1,80 0,60

Inhibidores DPP-4 0,79 –0,09 0,64

Análogos GLP-1 0,99 –1,76 0,94

Terapia oral combinada con metformina

Phung OJ. JAMA 2010; 303 (14): 1410-8

Metaanálisis con 27 ECA que incluyó a 11.198 pacientes

con una HbA1c basal media entre el 6,4 y el 9,3%

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health . Vol 4 Issue 2. Mayo 2010

Indicación de tratamiento con fármacos basados en incretinas

Diabetes tipo 2 no muy evolucionada

Pacientes con sobrepeso/obesidad

Pacientes de riesgo:

Existencia de insuficiencia renal incluso en estadios avanzados

Hipoglucemias previas (incluidas asintomáticas)

Trabajos de riesgo (conductores, maquinaria, alturas…)

Problemática social (ancianos, monoparentales…)

Alto riesgo cardiovascular

Ventajas del uso de inhibidores de la DPP-4

Eficacia en el control glucémico en monoterapia* y en tratamiento combinado

Efecto neutro sobre la ganancia ponderal

Ausencia/bajo riesgo de hipoglucemia

Uso posible en la insuficiencia renal

Terapia de fácil administración (monoterapia* o terapia combinada) y escasa interacción con otros fármacos

Administración independiente de las ingestas con ausencia de efectos secundarios significativos

*El tratamiento en monoterapia solo está indicado en caso de intolerancia o contraindicación de metformina*El tratamiento en monoterapia solo está indicado en caso de intolerancia o contraindicación de metformina

Conclusiones (I)

La DM2 requiere un abordaje integral, precoz, intensivo y con objetivos individualizados

El tratamiento debe basarse en las alteraciones fisiopatológicas conocidas

Todos los fármacos consiguen descensos similares de HbA1c en terapia combinada con metformina

Es fundamental la individualización terapéutica en el abordaje de las personas con diabetes

La elección de un segundo fármaco en terapia combinada requiere valorar las características del paciente:

Edad

Peso

Riesgo de hipoglucemias

Hiperglucemias en ayunas o posprandiales

Existencia de complicaciones

Propiedades, eficacia, duración de acción, número de tomas, efectos secundarios y coste

Conclusiones (II)