Lección 6-QO-BIO-completa

Tema 6: REACCIONES Y MECANISMOS

1 Efectos estructurales que influyen en la reactividad

Tema 6: REACCIONES Y MECANISMOS

1. Efectos estructurales que influyen en la reactividad. 2. Formas de rotura del enlace covalente. Intermedios de reacción.

Electrófilos y nucleófilos.Electrófilos y nucleófilos. 3. Reacciones de los compuestos orgánicos como ácidos y como bases, su

comportamiento en medio acuoso. 4. Tipos de reacciones orgánicas. Mecanismos de reacción. Reacciones de

sustitución. Reacciones de adición. Reacciones de eliminación. Transposiciones. Oxidaciones y reducciones. Combinación de las anteriores.

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA1. L. G. Wade, Jr., Química Orgánica, Prentice-Hall Hispanoamericana, 5ª ed. 20042. Francis A. Carey, Química Orgánica, McGraw Hill, 4ª ed. 2006.3 J C T B d h Ch i f h bi i Th i l3. J. Crowe, T. Bradshaw, Chemistry for the biosciences. The essential concepts,

2nd Ed. 2006.

Orgánica

NH4+NCO- ∆

H2NC

NH2

OWöhler (1828) transformó una molécula inorgánica en una orgánica H2N NH2

Efectos electrónicos en moléculas orgánicas

⇒ Efectos inductivos

• Desplazamiento de electrones en el eje de enlace• En función de la electronegatividad de los átomos

C

H

H Clδ+ δ-

Ef t tH

⇒ Efectos resonantes

• Movimiento de pares de electrones, dejandoi l d l i i d l ú linalteradas las posiciones de los núcleos

Estructuras Resonantes

⇒ Hibrido de resonancia

• Un compuesto se puede representar mediante dos o

más estructuras de Lewis.

• La verdadera estructura es un hibrido de todas las posibles

estructuras de Lewis

• Solo difieren en forma de colocar los pares de electrones

Formas resonantesNo existen como especies químicas independientes

4

Estructuras Resonantes

En el nitrometano los dos oxígenos distan por igual del N (1.2 Å), ¿cómo lo d li di t l t ió d t t d L i ?podemos explicar mediante la representación de estructuras de Lewis?

OH -1/2

C NO

OH

H

+-1/2

La flecha de doble punta indica resonancia,

H

no se debe confundir con equilibrio

5

Estructura resonante de la acetamidaRepresentación de Lewis inicial

Forma resonante que contribuye poco, pero

s d que nos ayuda a comprender el cierto carácter de enlace doble

l E que tiene el C-N. Este carácter parcial de doble enlace se puede

Estructura resonante de mayor contribución

pver en la realidad.

En la realidad, no tenemos ni la estructura I ni la II, sino un híbrido de resonancia de las dos donde la estructura I contribuye más resonancia de las dos, donde la estructura I contribuye más.

6

Efectos estructurales que influyen en la reactividad: Híbridos de resonancia o Efecto ResonanteHíbridos de resonancia o Efecto Resonante

Se sabe que en el nitrometano los oxígenos distan por igual (1.2 Å) del nitrógeno.¿Cómo puede explicarse este hecho con fórmulas de Lewis?

Enlaces covalentes deslocalizados. Estructuras resonantes

Las moléculas con orbitales de enlace no restringidos a 2 núcleos requieren más de una estructura de Lewis para poderse representar adecuadamente

Estructuras resonantes

Hay fundamentalmente dos tipos de estructuras que poseen deslocalización:

1 Moléculas con dobles y/o triples enlaces conjugados1. Moléculas con dobles y/o triples enlaces conjugados

Ej: buta-1,3-dieno

2. Moléculas que poseen 1 doble (o triple enlace) conjugado con un2. Moléculas que poseen 1 doble (o triple enlace) conjugado con un orbital “p” de un átomo adyacente. Este orbital “p” puede contener 2, 1 ó ningún electrón. Caso más frecuente: el orbital “p” contiene un par de electrones no compartidosp

Ej: cloroetileno; ion acetato

Resonancia. EjemplosButa-1,3-dieno

H2C CH CH CH2 H2C CH CH CH2H2C CH CH CH2

(contribuyente mayor)

Estructuras resonantesCloroetilenoCloroetileno

H C CH Cl H C CH Cl CH Clδ+

H Cδ−

Representación combinada (híbrido de resonancia)

(contribuyente mayor) (contribuyente menor)

H2C CH Cl H2C CH Cl CH ClH2C

Ion acetato

( )

Reglas de resonancia



Reglas de resonanciaReglas de resonancia

1.- Las estructuras resonantes sólo suponen movimiento de electrones (no de átomos) hacia posiciones (átomo o enlace) adyacentes. ( ) p ( ) y

2.- Todas las formas canónicas deben tener igual número de electrones desapareados.

3.-Las estructuras resonantes en la que todos los átomos del 2º período poseen octetos completos son más importantes (contribuyen más al híbrido de resonancia) que las estructuras que tienen los octetos híbrido de resonancia) que las estructuras que tienen los octetos incompletos.

4.-Las estructuras más importantes son aquellas que supongan la mínima m mp q q p g m mseparación de carga.

5.-En los casos en que una estructura de Lewis con octetos completos no d ó d l á puede representarse sin separación de cargas, la estructura más

importante será aquella en la que la carga negativa se sitúa sobre el átomo más electronegativo y la carga positiva en el más electropositivo. g y g p p

Efectos estructurales que influyen en la reactividad: Efecto inductivo

Es la polarización de un enlace C-C causada (“inducida”) por la presencia de una carga formal o por un enlace polar contiguos

δδδ'H3C CH2 Cl

δδδδ' δ<siendoEjemplo:

Este efecto se transmite a través de la cadena de enlaces σ, atenuándose con la distancia (prácticamente desaparece al final de 4 enlaces). Además, es aditivo

• Un grupo que cedeelectrones (Ej: metales) tiene efecto + Iefecto + I

• Un grupo que atraeelectrones (Ej.: cloro) tiene efecto - I

Los grupos alquilo tienen l t f t + Igeneralmente efecto + I, cuya

intensidad aumenta con la longitud de la cadena y la ramificación

Efecto Inductivo (I)

La mayoría de los grupos tienen efecto -I. Con efecto +Iencontramos sólo los grupos cargados negativamente como O-y COO-, que presenta el efecto +I máximo seguidos de losgrupos alquílicos. En estos últimos se observa que el efecto +Iaumenta con la longitud de la cadena y con la ramificación. Elf I d l di l l íli j ifiefecto +I de los radicales alquílicos se justifica porque aunque

ellos no son polares, son polarizables y ceden electronescuando van unidos a grupos de más electronegatividad.

Grupos con efecto -I:Los grupos con cargas formales (+) presentan el efectomá imo Los g pos q e encie an n enlace pola como elmáximo. Los grupos que encierran un enlace polar, como elgrupo nitro, con la carga (+) del dipolo orientada hacia el Ctienen un gran efecto -I aunque menor que los anteriores, yaque el efecto de la carga (+) esta compensado en parte por elque el efecto de la carga (+) esta compensado en parte por elextremo (-) del dipolo.Heteroátomos ó grupos neutros con carácter electronegativo,producen efecto -I siempre menos que los anteriores

15

producen efecto -I, siempre menos que los anteriores.

Efecto inductivo. Su influencia sobre la acidez

16

Efecto inductivo. Su influencia sobre la acidezEfecto inductivo. Su influencia sobre la acidez

Contrariamente, grupos con efecto

+ I hacen disminuir la acidez, pues desestabilizan el anión carboxilato

17

El efecto inductivo disminuye con la distancia

18

Efecto mesómero o resonante Efecto mesómero o resonante

Es la capacidad de ceder electrones o densidad electrónica quepresenta un grupo para estabilizar por resonancia una cargapositiva en el átomo de carbono al que se encuentra unido dichogrupo.

Se dice que el átomo de oxígenoes un donador pi porque cededensidad electrónica mediante undensidad electrónica mediante unenlace pi en una de lasestructuras de resonancia.

Un grupo que cede electrones tiene efecto + M.

Un grupo que atrae electrones tiene efecto - M

19

Efecto mesómero o resonante Efecto mesómero o resonante

+M -M

-X, halógenos

-OH -OR

-CHO, COR, -COOH, COOR

NO-OH, -OR

-NH2, -NHR, -NR2

NHCOR

-NO2

-NHCOR

Este efecto aparece en moléculas orgánicas cuando:a) Hay enlaces múltiples conjugados, como son enlaces dobles o

triples separados por un enlace sencillotriples separados por un enlace sencillob) Hay átomos con pares de electrones sin compartir contiguos a

enlaces múltiples

20

Aplicación de efecto mesómero en acidez de fenoles

Acidez de fenoles sustituidos

Los sustituyentes queatraen electrones comohalógenos y el grupo nitroaumentan la acidez de losalcoholes mientras que lossustituyentes donadores deelectrones como un grupometilo la disminuyen. Losgrupos que atraen

l t ti delectrones tienden adispersar la carga del iónfenóxido mientras que losdonadores la intensificandonadores la intensifican,

21

Desacoplantes (disipan el gradiente de H+) no naturales

Ef t té iEf t té iEfecto estéricoEfecto estérico

En general, el efecto relacionado con el volumen de unsustituyente es conocido como efecto estérico.

Cuando un sustituyente produce interacciones espaciales entre sus átomos y otros átomos o grupos de átomos nos encontramos f t f t té i d di h tit tfrente a un efecto estérico de dicho sustituyente.

En muchos casos el efecto estérico de un sustituyente estárelacionado con el impedimento estérico que este sustituyenterelacionado con el impedimento estérico que este sustituyenteejerce sobre algún tipo de fenómeno en estudio (reacción,interacción inter- o intramolecular, etc).

Ejemplo: Formación de cianohidrinas

23

La formación de la cianohidrina es reversible y las constantes deequilibrio siguen la tendencia general de reactividad de los aldehídosy cetonas: formaldehído > otros aldehídos > cetonasy cetonas: formaldehído > otros aldehídos > cetonas

Las cetonas estéricamente impedidas reaccionan lentamente con elLas cetonas estéricamente impedidas reaccionan lentamente con elHCN y en el equilibrio predomina la forma carbonílica, como en el casode la di-t-butilcetona.

24QUíMICA GENERAL GRUPO C CURSO 09-10

Formas de rotura del enlace covalente. Intermedios de reacción

RC

G RC + 2G

Doble rotura homolítica:

GC

R'

+ 2GR' Formación de

un carbeno

Intermedios reactivos

Electrófilos y Nucleófilos

Electrófilo es una especie que al reaccionar acepta un par de electrones. Es una especie deficiente de electrones. Representado como: E+

Nucleófilo es una especie que al reaccionar cede un par de electrones. Es un especie rica en electrones. Representado como: Nu-

Todo electrófilo es un ácido de Lewis y todo nucleófilo es una base de Lewis. Sin embargo, acidez y basicidad son conceptos termodinámicos, mientras que electrofilia y nucleofilia son cinéticos.

Tipos de reacciones orgánicas. M nism s d iónMecanismos de reacción

Tipos de reacciones:- Sustituciones- Adiciones

Eli i i- Eliminaciones- CondensacionesMecanismos de reacción:Mecanismos de reacción:- Reacciones en un solo paso o en varios pasos

(intermedios de reacción y estados de transición)(intermedios de reacción y estados de transición). - Esquema de reacción (estequiometría, reactivos,

productos, disolvente, etc.), frente a mecanismo de reacción (etapas e intermedios a través de los cuales los reactivos se transforman en productos).Diagrama de Energía- Diagrama de Energía.

Reacción exotérmica. Diagrama de energía

Mecanismo de reacción es una descripción tan completa como sea posible de la transformación de los

reactivos en productos. Esta descripción incluye conocer qué enlaces se rompen y se forman y el orden en que lo hacen, los

estados de transición intermedios deestados de transición, intermedios de reacción, número de etapas elementales y

velocidad relativa de estas etapas.

Aspectos termodinámicos y cinéticos

EA sin catalizador

EA con catalizador

reactivos∆H

productos

Energía coordena de reacción

Aspectos termodinámicos y cinéticos

EntalpíaPerfil cinético de una reacción endotérmica

Complejo activado

Energía de activación

productos

E t l í d ió ( H)

reactivos

Reacción endotérmica

Entalpía de reacción (∆H)

Reacciones homolíticas.Halogenación Cloración del metano

1Halogenación. Cloración del metano

Halogenación es la sustitución de un hidrógeno del alcano por un átomo de halógeno. Es una reacción de sustitución a través de radicales libres

Monocloración del metano:

Cloración del metano:

Ó

Cloración del metano. Mecanismo 2

A) INICIACIÓN:

B) PROPAGACIÓN:B) PROPAGACIÓN:

Radical cloro

C) TERMINACIÓN:Radical cloro

Cloración del metano. Diagrama de energía 3

Etapa limitante de la velocidad (Etapa 1 de la Propagación):

Sustitución nucleófila. MecanismosR - X + Nu R - Nu + X

sustrato nucleófilo producto grupoli t

disolvente

salienteEn la reacción del bromuro de metilo con ión hidróxido para generar metanol:

CH B OH CH OH B S 2La velocidad de la reacción depende tanto de [OH-] como de [CH3Br], y viene expresada por

CH3Br + OH CH3OH + Br

V l id d k [CH B ] [OH ]

SN2

Velocidad = k [CH3Br] [OH-]

En la reacción del bromuro de terc-butilo con ión hidróxido para dar terc-butanol:

(CH ) CB OH (C ) CO S 1La velocidad de la reacción del bromuro de t-butilo depende sólo [RBr]. Esto se indica por

(CH3)3CBr + OH (CH3)3COH + Br

V l id d k [(CH ) CB ]

SN1

Velocidad = k [(CH3)3CBr]

Se dice que la reacción del bromuro de metilo sigue una cinética de segundo orden La

Sustratos diferentes reaccionan con órdenes cinéticos distintos porque

sigue una cinética de segundo orden. La del bromuro de t-butilo, en cambio, sigue una

cinética de primer orden

están reaccionando por mecanismos diferentes: algunos, como el metilo, por el SN2; otros, como el t-butilo, por el SN1.

Sustitución nucleófila bimolecular SN2 1

Velocidad = k [ RBr ] [ HO- ]-

-

L i éti d d d

‡

C sp3 C sp2La cinética es de segundo orden.C sp3

C sp3C sp3C sp2

La cinética es de segundo orden: r. bimolecular.

La reacción SN2 es un proceso concertado: tiene lugar en una sola etapa elemental.

El nucleófilo ataca al carbono desde la parteEl nucleófilo ataca al carbono desde la parte posterior, opuesto al grupo saliente: se da una inversión de la configuración del carbono atacado.

Sustitución nucleófila monomolecular SN1 1

Debido al impedimento estérico los haluros terciarios (Ej bromuro de t-butilo) no sufren SN2. Sin embargo cuando se tratan con nucleófilos, especialmente si éstos

b débil H O EtOH M OH i i d t d tit ióson bases débiles como H2O, EtOH o MeOH, originan productos de sustitución.CH3

C OHH3CH2O t b t lPor tratarse en estos

CH3

C

CH

BrH3C

C

CH3

OHH3C

CH3

H2O

25º

CH3OH

terc-butanol

(70%)casos de reacción con el disolvente se denominan solvólisis

CH33

C

CH3

OCH3H3C

3

25ºterc-butil metil éter

(80%)(80%)

Estas reacciones presentan cinética de primer orden: Velocidad = k [(CH3)3CBr]

El mecanismo que siguen se denomina SN1 y no es un proceso concertado, sino que transcurre en varias etapas elementales. El término unimolecular quiere decir que sólo una molécula está implicada en el estado de transición del paso limitante q p pde la velocidad de reacción. La etapa limitante es la rotura heterolítica del haluro de alquilo para dar un carbocatión.

TABLA 10. 8.

Los carbocationes alquílicos son planos y se estabilizan por la donación de electrones a través de los enlaces

Estabil de electrones a través de los enlaces sigma (efecto inductivo) y mediante el solapamiento frontal de los orbitales σC-H

contiguos con el orbital p vacío

idad aume

(hiperconjugación); por tanto, los carbocationes altamente sustituidos son

más estables.

entando

orbital vacío p

Otros carbocationes (Ej. Alilo, b il ) t bilibencilo) se estabilizan por

resonancia

Los carbocationes

C sp2

Los carbocationes experimentan

transposiciones

Sustitución nucleófila SN1. Mecanismo 2

El mecanismo S 1 es un proceso en varias etapas (dos como mínimo) El primer paso es unaEl mecanismo SN1 es un proceso en varias etapas (dos, como mínimo). El primer paso es una ionización lenta del haluro de alquilo para formar un carbocatión. El segundo paso es un ataque rápido de un nucleófilo al carbocatión. El carbocatión es un electrófilo fuerte y reacciona rápidamente tanto con un nucleófilo fuerte como con uno débil. En el caso de ataque de una p qmolécula de alcohol o de agua (como nucleófilos), se tendría que perder un protón con objeto de obtener un producto neutro.

3Sustitución nucleófila SN1. Mecanismo

El paso limitante de la velocidad de la reacción SN1 es la ionización para formar un carbocatión, proceso fuertemente endotérmico. , pEl estado de transición para este proceso endotérmico se asemeja al carbocatión (postulado de Hammond), por lo que las velocidades de las reacciones S 1 tienen unavelocidades de las reacciones SN1 tienen una dependencia de la estabilidad del carbocatión. Se vio cómo los carbocationes son tanto más estables cuanto más sustituídos. Por tanto:

La velocidad de la reacción SN1 varía en el orden:

RCH3 < RX 1os < RX 2os < RX 3os

La reacción SN1 está favorecida en disolventes polares, que estabilizan los iones intermedios. El paso limitante de la velocidad forma dos iones. Los disolventes polares solvatan estos iones debido a la interacción de los dipolos del disolvente con la carga del ión. Los disolventes próticos como los alcoholes y el agua son los disolventes más efectivos yadisolventes próticos como los alcoholes y el agua son los disolventes más efectivos, ya que los aniones forman enlaces de hidrógeno con el átomo de hidrógeno del grupo -OH y los cationes, complejos con los electrones no enlazantes del átomo de oxígeno del grupo -OH.

Racemización en la reacción SN1. Los carbocationes tienen orbitales híbridos sp2 y un orbital vacío p. El nucleófilo puede aproximarse carbocatión plano desde arriba o desde abajo Si el nucleófilo ataca por el mismo lado del grupo saliente

4arriba o desde abajo. Si el nucleófilo ataca por el mismo lado del grupo saliente, habrá una retención de configuración, pero si el nucleófilo ataca por el lado opuesto del grupo saliente la configuración se invertirá. Las reacciones SN1 forman mezclas de enantiómeros (racemización)forman mezclas de enantiómeros (racemización).

P i ió d l i S 1 i itPara ver una animación del mecanismo SN1 visita:

http://www.ugr.es/~quiored/qc/mecanismos/sn1.swf

Transposición de hidruro en una reacción SN1Los carbocationes sufren transposiciones para transformarse en otros

5Los carbocationes sufren transposiciones para transformarse en otros

carbocationes más estables. Para ello, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo migra con un par de electrones al carbono deficiente desde uno

contiguo Así en la etapa limitante de la reacción S 1:contiguo. Así en la etapa limitante de la reacción SN1:Productos:

H CH2C C

Nu

CHH3C C C CH3

CH3

Nu

(mayoritario)

H3C CH

HC CH3

CH3

u

Una transposición de hidruro se representa por el símbolo ~H. En este caso, la transposición de hidruro convierte el carbocatión secundario inicialmente formado en un carbocatión terciario más estable.formado en un carbocatión terciario más estable.

Una vez se haya formado el carbocatión, un hidrógeno se desplaza (mueve) de uno de los carbonos contiguos al carbocatión para producir un carbocatión

á t bl El i ti á l t d l l ófil b lmás estable. El mecanismo continuará con el ataque del nucleófilo sobre el carbocatión. Puesto que hay dos carbocationes intermedios, habrá dos productos.

Transposición del metilo en una reacción SN1 6Producto:Producto:

H3C CH2C CH3

CH3

Nu

Nu = OEt

Cuando se calienta el bromuro de neopentilo con etanol, la reacción sólo da un producto de sustitución reordenado que es el 2-etoxi-2-metilbutano Esteproducto de sustitución reordenado, que es el 2 etoxi 2 metilbutano. Este producto es debido a la transposición del metilo (representada por el símbolo ~CH3), la migración de un grupo metilo junto con su par de electrones. Sin reordenamiento, la ionización del bromuro de neopentilo daría lugar a unreordenamiento, la ionización del bromuro de neopentilo daría lugar a un carbocatión primario muy inestable. La formación de un carbocatión primario no es posible como tal dada su gran inestabilidad, por lo que, de hecho, la transposición del metilo y la formación del carbocatión se produce en un único p y ppaso para formar un carbocatión terciario. El ataque por el nucleófilo sobre el carbocatión proporciona el único producto obtenido de esta reacción.

SN2 versus SN1N N

TABLA 10. 9.

Sustitución aromática electrófilaSustitución aromática electrófila

Mecanismo de S ArMecanismo de SEAr

Diagrama de energía de S ArDiagrama de energía de SEAr

Reacciones de S ArReacciones de SEAr

Halogenación

Nitración

Sulfonación

Alquilación de Friedel-Crafts

Acilación de Friedel-Crafts

Sustituciones Aromáticas Electrófilas

SAE pueden ser herramientas útiles para modificar moléculas biológicas y así caracterizar eventos queocurren en el nivel molecular o celular en el sistema biológico. Aquí se muestran modificaciones delanillo aromático de la tirosina a través de SAE. Estas modificaciones pueden causar alteraciones de laproteína de la que forman parte, permitiéndonos estudiar diferentes aspectos en el comportamiento de laproteína de la que forman parte, permitiéndonos estudiar diferentes aspectos en el comportamiento de laproteina como por ejemplo, la localización en la célula a la que se transporta después de la síntesis.Esta información puede indicarnos cual es su función. Al proceso de modificación de moléculasbiológicas en este sentido se llama bioconjugación

50

BASICIDAD Y NUCLEOFILIA. la basicidad y la nucleofilia son propiedades diferentes, aunque relacionadas. La basicidad viene determinada por la constante de equilibrio para abstraer un protón. La nucleofilia se define por la velocidad de ataque sobre un átomo de carbono electrofílo para dar sustituciones o adiciones. En ambos casos, el nucleófilo (o base) forma un nuevo enlace; si el nuevo enlace lo forma con un protón, ha reaccionado como una base, si el nuevo enlace lo forma con el carbono, ha reaccionado como un nucleófilo La mayoría de los buenos nucleófilos (pero no todos) también soncomo un nucleófilo. La mayoría de los buenos nucleófilos (pero no todos) también son bases fuertes, y viceversa.

Reacciones de eliminación 1

αβ

Una eliminación implica la pérdida de dos átomos o grupos del sustrato, generalmente con la formación de un enlace π.

Cuando se parte de un haluro de alquilo, se pierde

gEstas eliminaciones sólo son posibles si hay H en β

q , pun H+ y un X- (una molécula

de HX) y se forma un alqueno. Dependiendo de

los reactivos y de laslos reactivos y de las condiciones en las que se

encuentren, una eliminación será un proceso de primer p porden (E1) o de segundo orden (E2). Los ejemplos

indicados a la derecha ilustran los tipos deilustran los tipos de

eliminación que se tratarán en esta lección.

La eliminación es un proceso que compite con la sustitución

Eliminación bimolecular E2 2

Cuando un RX se trata con un nucleófilo que sea una base fuerte (HO-, RO-) se obtienen productos de eliminación E2 compitiendo con los posibles productos SN2

La velocidad depende del haluro y de la base/nucleófilo: proceso bimolecular,.L ti id d d l h l d l il t l di i i l f d l l C X tLa reactividad del haluro de alquilo aumenta al disminuir la fuerza del enlace C-X y en este

mismo sentido aumenta la velocidad de reacción: R-F < R-Cl < R-Br < R- I.El orden de reactividad observado para los RX es: 3º > 2º > 1º, debido a que el ET tiene

un considerable carácter de alqueno, y un alqueno es tanto más estable cuanto másun considerable carácter de alqueno, y un alqueno es tanto más estable cuanto más sustituido es (Lección 12).

Eliminación E2. Mecanismo y estereoquímica 3

La reacción tiene lugar en un único paso. Existe único ET, en el ya que participan el haluro de alquilo y la base: la base abstrae el protón, el grupo saliente se va y los dos carbonos implicados se rehibridan desde la sp3 a la sp2.

El grupo saliente y el hidrógeno sobre el carbono en posición contigua han de estar en disposición antiperiplanar.

La reacción es estereoespecífica

Los grupos que se pierden (Br e H en la deshidrohalogenación del ejemplo)

Eliminación E2: reacción estereoespecífica 4Los grupos que se pierden (Br e H en la deshidrohalogenación del ejemplo)

deben estar en disposición antiperiplanar. Eliminación “anti”

Los estereoisómeros 2R,3R y/o 2S,3S (juntos -racemato- o cada uno por separado) del 2-bromo-3-metilpentano conducen, por eliminación E2, al estereoisómero E del 3-metil-2-penteno.

Y, los estereoisómeros 2S,3R y/o 2R,3S (juntos -racemato- o cada uno por separado) del 2-bromo-3-metilpentano conducen, por eliminación E2, al estereoisómero Z del 3-metil-2-penteno.

óf ó

Eliminación monomolecular E1 5

El nucleófilo, actuando como base, puede extraer un protón del carbono adyacente al carbocatión, dando lugar a una olefina.

v = k [RX]

La velocidad depende solamente del haluro de alquilo, siendo de primer orden: reacción monomolecularreacción monomolecular

La reactividad del haluro de alquilo aumenta al disminuir la fuerza del enlace C-X y en este mismo sentido aumenta la velocidad de reacción: R-F < R-Cl < R-Br < R- I.

El orden de reactividad observado para los RX es: 3º > 2º > 1º, como consecuencia de la estabilidad relativa de los carbocationes formados en cada caso.

Se observan transposiciones.

Eliminación E1. Mecanismo y descripción orbitálica 6

En el segundo paso del mecanismo E1del mecanismo E1, el átomo de carbono adyacente debe rehibridarse a sp2pcuando la base ataca al protón y los electrones fluyen hacia el nuevohacia el nuevo enlace π.

Regioselectividad de las reacciones de eliminación 7

En la mayor parte de las eliminaciones E1 y E2 donde son posibles 2 ó más productos de eliminación, predomina el alqueno más sustituído, que es más estable:

Regioselectividad u orientación tipo SAYTZEV (ésta es la llamada Regla deRegioselectividad u orientación tipo SAYTZEV (ésta es la llamada Regla de SAYTZEV).

En cambio, cuando la base utilizada es muy voluminosa, como el terc-butóxido de potasio o el LDA resulta el alqueno menos sustituido, producto HOFMANN

reacción regioselectiva es la que da preferentemente uno de entre dos o más isómeros estructurales posibles

Feromonas?

Perfumes, Repelente de insectos,…

Reacciones de eliminaciónEliminaciones E1 y E2

Etapa final de la hidrólisis de un éster

Ejemplo de reacción de eliminación biológica, la cual ocurre durante la j p g ,síntesis de ácidos grasos. La reacción es catalizada por una cadena lateral de Histidina (que es parte del sitio activo de una enzima), la cual actua como nucleófilo.

60

Reacciones de adición electrófila

Etapa determinante de l l id dla velocidad

Son regioselectivas:

Orientación Markovnikov (la adición transcurre de modoadición transcurre de modo que se forme el carbocatión intermedio más estable de los dos posibles, por tanto el E+ se une al C olefínico menos sustituído)

Vista orbitálica de la adición del electrófilo al doble enlacedoble enlace.

61

Ejemplos de la regla Markovnikov

62

Adición de compuestos tipo H-Z a alquenos

H-ZH-X

H-OHH-OSO3H

regioselectivas:Orientación Markovnikov 63

Adición de agua a alquenos

La adición electrófila de agua es, por tanto, reversible. Que se dé en un sentido o en otro dependerá de la cantidad de agua en el medio.p g

64

Paso 2. Isomerización del citrato: Aconitasa

La Aconitasa cataliza la pérdida de una molécula de H2O y laadición de otra molécula de H2O en una reacciónad c ó de o a o écu a de 2O e u a eacc óestereoespecífica.

Paso 7. Hidratación de malato a fumarato: Fumarasa

La Fumarasa cataliza la formación del isómero trans del malato.

Estructura

67

Estructura y reactividad

El enlace C=O está polarizado El átomo de carbono actuará como centroEl enlace C=O está polarizado. El átomo de carbono actuará como centroelectrofílico, al estar cargado positivamente, mientras que el átomo de oxígeno,cargado negativamente actuará como centro nucleofílico.

68

Reacciones de adición nucleófila. Mecanismo.

69


La catálisis por ácidos de Lewis o ácidos próticos permite llevar a cabola reacción con nucleófilos débilesla reacción con nucleófilos débiles.

70


Los aldehídos son más reactivos que las cetonas por efecto estéricoy electrónicoy electrónico.

Aldehído Cetona

71

1.- Adición de nucleófilos carbonados.Reacción con cianuro de hidrógeno. Formación de cianohidrinas

El ión cianuro es una base fuerte y un nucleófilo fuerte y puede atacar a losEl ión cianuro, es una base fuerte y un nucleófilo fuerte y puede atacar a losaldehídos y a las cetonas dando lugar a productos de adición denominadoscianohidrinas.

72

1.- Adición de nucleófilos carbonados.Reacción con cianuro de hidrógeno. Formación de cianohidrinas

73

Mecanismos de defensa de plantasLa Casava es una raíz que contiene Linamarina. La hidrólisis de un cianoglucósido como la Linamarina da lugar a otra cianohidrina inestable que por cianogénesis da lugar a cianuro de hidrógeno, el cual es altamente tóxico

h i t i lpara muchos insectos y animales.

74

Tautomería cetoenólica

Aunque el % de la forma enólica en el equilibrio es bastante pequeño,muchas de las reacciones de los aldehídos y cetonas tienen lugar através de la forma enólicatravés de la forma enólica.

75

Tautomería cetoenólica

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Tautomería cetoenólicaCatálisis básica

Anión estabilizado por resonancia

Un protón puede añadirse aquíUn protón puede añadirse aquí

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Tautomería cetoenólicaCatálisis ácida

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Tautomería cetoenólicaEtapa segunda del mecanismo de transformación de glucosa en piruvato proceso denominado glicólisisEtapa segunda del mecanismo de transformación de glucosa en piruvato, proceso denominado glicólisis.

a) Isomerización de glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfatob) Este proceso involucra una tautomería cetoenólica

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Glucosa 6-fosfato isomerasa (fosfoglucoisomerasa)

Aldosa Cetosa

Paso 1. Condensación de Acetil-CoA y oxalacetato para dar citrato: Citrato sintasap

Reacciones de condensaciónLas reacciones de condensación son una combinación de una reacción de adición yLas reacciones de condensación son una combinación de una reacción de adición y una reacción de eliminación. Dos moléculas se combinan para formar un producto y eliminan una molécula que es pequeña.

Ej.: Unión de nucleotidos para formar ácidos nucleicos como ADN o ARN

82

Ej.: Formación de Péptidos por polimerización de aminoácidos

Dipéptido

Enlace peptídico

- Oligopéptidos (entre 4 y 10 aminoácidos)

p p

Oligopéptidos (entre 4 y 10 aminoácidos)- Péptidos (hasta 50 aminoácidos)- Proteínas (más de 50 aminoácidos)

Ej.: Formación de ésteres por condensación de un alcohol y un ácido carboxílico (acido acetilsalicílico o aspirina)

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Reacción de sustitución nucleófila acílica

Reacciones de adición nucleófila al grupo carbonilo de aldehídos y cetonas.

84


Los ácidos carboxílicos y sus derivados se caracterizan por experimentarreacciones de sustitución nucleófila, a través de un mecanismo de adiciónnucleofílica eliminaciónnucleofílica-eliminación.

85


Mecanismo

86

Reacción de sustitución nucleófila acílicaComparación con adición nucleofílica.

Los aldehídos y cetonas no experimentan el proceso de adición nucleófila-eliminaciónl i t di t t éd i d b í l ió hid (H ) ió l (R )porque el intermedio tetraédrico debería expulsar un ión hidruro (H-) o un ión alcanuro (R-).

Ambos son grupos muy básicos y por tanto muy malos grupos salientes.

87

2. Activación del ácido graso: Tioesterificación de ácidos por HS-CoAp

ATP + R-COO- + HS-CoA R-CO-SCoA + AMP + 2 PiCoenzima A (CoA, CoASH o HSCoA)

3. Transporte al interior de la mitocondria (lanzadera de carnitina))

La carnitina y un transportador facilitan la entrada de acilo en la mitocondriamitocondria

Reacciones de ácidos fosfóricos

El ácido fosfórico es una sustancia química usada ampliamente por la industriaq p ppara la síntesis de fertilizantes, detergentes e insecticidas. En disolución acuosa,el ácido fosfórico tiene tres grupos hidroxilos ionizables, los cuales se estabilizanpor resonancia. Por tanto, es un ácido triprótico que al ionizarse tiene tres gruposfosfato.

Cada uno de los grupos fostato puede formar ésteres con alcoholes como elmetanol o el etanolmetanol o el etanol.

Sin embargo, son de destacar las reacciones entre dos grupos OH de dos ácidosfosfórico para formar moléculas mayores unidas por un grupo éster. A esa

lé l l ll híd id d á id f fó i ( j á id i f fó imoléculas se les llama anhídridos de ácido fosfórico ( ej.: ácido pirofosfórico,ácido tripolifosfórico , ATP, ADP o AMP).

El ATP juega un papel central en la transferencia de energía dentro de la célula.j g p p gSon los procesos de formación e hidrólisis del grupo fosfato éster los queconducen los procesos metabólicos de la célula.

90

Reacciones de ácidos fosfóricos

Glucosa 6-fosfato es uno de los intermedios en el metabolismo de la glucosa durante la glícólisis. Seforma por condensación de glucosa y un grupo fosfato del ATP. Esta reacción está catalizada por lahexokinasa donde un grupo Asp del centro activo participa abstrayendo un protón de la glucosa.

91

¿Cómo proporciona el ATP la energía?El ATP proporciona la energía por transferencia de grupo y noEl ATP proporciona la energía por transferencia de grupo, y nopor simple hidrólisis.

Reacción de laGlutamina sintetasa

Glutamato Glutamina

21 2

Glutamil fosfatounido a la enzima

La reacción ocurre realmente en dos pasos.

Ejemplos de ataquesataques nucleofílicos en sistemassistemas biológicos

a) Rotura de un enlace peptídico por el enzima cimotripsina que posee dos fragmentos de Histidina ySerina en s centro acti o La Ser ataca n cleofílicamente al gr po carbonilo del enlace peptídicoSerina en su centro activo. La Ser ataca nucleofílicamente al grupo carbonilo del enlace peptídico.

b) Síntesis de ADN desde un iniciador de ARN. El OH de la ribosa ataca al fosfato deldesoxiribonucleótido formando un nuevo enlace O-P y uniendo el primer nucleótido al iniciador deARN. Reacciones posteriores equivalentes permiten alargar la cadena de ADN.

93

Hidrólisis frente a Condensación

Las reacciones de condensación son de importancia vital en la vida. Estasppermiten el ensamblaje de moléculas biológicas complejas partiendo demoléculas simples y pequeñas (proteínas desde aminoácidos, polisacáridosdesde azúcares simples, ácidos nucleicos desde nucleotidos). Sin embargo, deigual importancia al ensamblaje de moléculas grandes es la rotura de estas ensus componentes. Así por ejemplo, para generar energía a partir de la comida,esta debe ser descompuesta en las pequeñas moléculas que la componen.

Cuando esta rotura se lleva a cabo utilizando agua, al proceso se le denominahidrólisis. Ej.: la hidrólisis de los triacilglicéridos de las grasas y aceites.

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Grasas y jabones

Agua

Grasa

Agua

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Reacciones de ésteres

a) Hidrólisis ácida y alcalina.

L é t d hid li di á id lLos ésteres se pueden hidrolizar en medio ácido, que es el procesoinverso a la esterificación de Fisher.

Los ésteres se hidrolizan también en medio básico. El proceso sedenomina saponificación. Esta reacción es irreversible.

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a) Hidrólisis alcalina.

E l d d l i d ifi ió d l é did dEn el segundo paso del mecanismo de saponificación se produce la pérdida deion alcóxido.

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a) Hidrólisis alcalina.

Una base fuerte puede funcionarcomo grupo saliente si se elimina enun paso muy exotérmico convirtiendoun paso muy exotérmico, convirtiendoun intermedio inestable y con carganegativa, en una molécula estable.

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Triacilglicerol lipasa

Hidrólisis del ATP

100

Relación entre estructura química y energía libre de hidrólisis

El ATP almacena una gran cantidad de energía

El ATP, tanto al hidrolizarse a ADP como a AMP liberauna gran cantidad de energía, debido a la presencia de los dosenlaces de anhídrido fosfóricoenlaces de anhídrido fosfórico.

MovimientoTransporte activo

∆Go’ = -30,5 kJ/molBiosíntesis

Amplificación de señales

ADPATP

Fotosíntesis,oxidación de

alimentos

Aminas con actividad biológica

102

Aminas con actividad biológica: alcaloides

103

Estructura de las aminas

El par de electrones no compartido del N es el responsable de laspropiedades básicas y nucleófilas características de estos compuestos.

Una amina con tres sustituyentes diferentes no presenta actividad ópticadebido a la interconversión de enantiómeros. Este fenómeno se conocecomo inversión del nitrógeno.

104

Basicidad de aminas

Una amina puede comportarse como una base o como un nucleófilo, debido alpar de electrones no enlazantes sobre el átomo de nitrógeno.g

105

Basicidad de aminas

Las aminas son bases moderadamente fuertes

Efectos estructurales en la basicidad

106

Basicidad de aminasEfectos estructurales en la basicidad

Las aminas aromáticas son bases mucho más débiles que las aminas alifáticas.Esta disminución de la basicidad se debe a la deslocalización por resonancia de losEsta disminución de la basicidad se debe a la deslocalización por resonancia de loselectrones de no enlace de la amina.

107

Basicidad de aminas

Efectos de hibridación

Las amidas son menos básicas que las aminas debido a que el par deelectrones del N se deslocaliza en el átomo de oxígeno del grupo carbonilo.

108

Reacciones de óxido-reducción

Los electrones en los sistemas biológicos se pueden transferirde cuatro formas diferentes:

1) Directamente como electrones.

2) Como átomos de hidrógeno:

AH + B A + BHAH2 + B A + BH2

3) Como iones hidruro (:H-):

Deshidrogenasas dependientes de NAD/NADP.

4) Por combinación directa de un reductor orgánico conoxígeno:g

R-CH3+ 1/2 O2 R-CH2-OH

Oxidaciones y reducciones en sistemas biológicos

Muchas reacciones de importancia en las células implican transferencia deelectrones entre las moléculas. Un ejemplo es el metabolismo de la glucosadonde esta se oxida y el oxígeno se reduce a través de una serie dedonde esta se oxida y el oxígeno se reduce a través de una serie dereacciones acopladas, que colectivamente conducen a la síntesis del ATP quese utiliza como fuente de energía para llevar a cabo otros procesos biológicosy reacciones.y

En sistemas biológicos, el último aceptor de electrones es el oxígeno mismo,el cual se reduce a agua aceptando 4 electrones y 4 protones del medio deel cual se reduce a agua aceptando 4 electrones y 4 protones del medio dereacción. Dentro de la célula, los electrones se transfieren al agua vía unaserie de portadores de electrones, los cuales trabajan en parejas que sellaman pares redox ( una se oxida mientras el otro se reduce).llaman pares redox ( una se oxida mientras el otro se reduce).

110

Portadores de electrones en sistemas biológicos

Algunas moléculas son particularmente efectivas aceptando o donandoelectrones y funcionan como moléculas transportadoras de electrones en unagran variedad de reacciones bioquímicas. Estas moléculas se llamanportadores de electrones. Así, uno de los más importantes aceptores deelectrones en los sistemas biológicos es la nicotinamida adenina dinucleótido(NAD+). Esta puede aceptar dos electrones para dar NADH que se muevencomo parte de un ión hidruro.

111

Reacciones de oxidación y de reducción

112

Reacciones de oxidación y de reducciónOxidación: una especie química pierde electrones o pierde hidrógenosReducción: una especie química gana electrones o gana hidrógenosEn una reacción redox la oxidación de una especie química requiere lareducción de otra especie química. En sistemas biológicos, el movimiento deelectrones va a menudo asociado fuertemente con el movimiento de protones.Por tanto, no es inusual ver la inclusión de especies basadas en hidrógeno(protones, hidruros o átomos de hidrógeno) cuando se representan procesosredox. Este es el caso de la oxidación de un alcohol acoplada a la reduccióndel NAD+.

113

A t ld hid NADH H+ Et l NAD+

Ejemplo de reacción biológica de óxido-reducciónAcetaldehido + NADH + H+ Etanol + NAD+

Par reductor : NAD+/NADHE’o= -0,32 V

Número de electrones implicados en la reacción: 2

Par oxidante : Acetaldehido/EtanolE’o= -0,197 V

Número de electrones implicados en la reacción: 2

Las dos semirreacciones serán las siguientes:

Acetaldehido + 2e + 2H+ EtanolNAD+ + 2e + 2H+ NADH + H+

∆E’o = E’opar oxidante - E’opar reductor = -0,197 - (-0,32) = + 0,123 V

∆G0' = -nF∆E’o= -2 equiv mol -1x 96,48 kJ V-1equiv-1x (+0,123 V) =0 o q q ( )= -23,7 kJ mol-1

Deshidrogenasas dependientes de NAD+

Oxidación de los cuerpos cetónicos en las mitocondrias


No siempre las enzimas poseen las entidades requeridas para los procesosredox dentro de las células Así las enzimas pueden tener grupos noredox dentro de las células. Así las enzimas pueden tener grupos noaminoácidos, cercanos al centro activo de la enzima, que hacen estasfunciones redox y se llaman cofactores. Si los cofactores están unidos a laenzima de forma reversible se llaman coenzimas y si forma parte de la enzimaenzima de forma reversible se llaman coenzimas y si forma parte de la enzimase llama grupo prostético.

Así por ejemplo, a) el NAD+ actúa como coenzima y se asocia reversiblementeAsí por ejemplo, a) el NAD actúa como coenzima y se asocia reversiblementea muchos enzimas para catalizar diversas reacciones de oxidación-reducción.Así por ejemplo, en la figura siguiente se muestra como la enzima malatodeshidrogenasa cataliza la oxidación del malato para dar el oxaloacetato.g pComo se observa supone la oxidación de un alcohol a una cetona y es uno delos pasos en el ciclo del ácido cítrico. El ión hidruro del malato reduce el NAD+

al NADH.

117


b) Oxidación del succinato a fumarato usando el cofactor flavin adeninadinucleótido (FAD) que se comporta como grupo prostético. Esta reacción esotro paso del ciclo del ácido cítrico catalizada por la enzima succinatop pdeshidrogenasa. El FAD es reducido a FADH2 en el curso de la reacción. Eneste caso cada hidrógeno aporta un electrón. 118

Estructura del FAD y FADH2

119

Paso 8. Oxidación de malato a oxalacetato: Malato deshidrogenasag

Paso 6. Oxidación del succinato: Succinato deshidrogenasag

La Succinato deshidrogenasa es una flavoenzima situada en laLa Succinato deshidrogenasa es una flavoenzima situada en lamembrana interna mitocondria, tipo complejo II de la cadena detransporte de electrones mitocondrial.

Metabolismo de la glucosa

En el proceso de glicólisis, la glucosa serompe en dos moléculas de ácidopirúvico. En este proceso, una de lasetapas involucra la transferencia de 2etapas involucra la transferencia de 2electrones, en forma de hidruro, a NAD+.Como resultado este se reduce a NADH.

En lugar de mantener el NAD+, lacélula requiere una forma decé u a equ e e u a o a detransferir esos electrones desde elNADH para regenerar el NAD+. Unaforma en que la célula lleva a caboeste proceso es reducir el piruvato ap plactato (ácido láctico) y así, el NADHse oxida a NAD+ y el ciclo continua.La reducción del piruvato a lactato esparticularmente importante en lasp pcélulas musculares durante periodosde actividad extrema. Durante estetiempo, no hay oxígeno suficientedisponible para que el ácido pirúvicop p q pparticipe en la respiración aeróbica.

122

Citocromos

Proteínas sulfoférricas y cuproproteínas

Sustituciones y carcinogénesis

En el crecimiento celular es necesario la replicación y transmisión del ADN. Errores en la secuencia deADN pueden provocar disfunciones en la célula y es un prerequisito para muchos tipos de cáncer.Estas sustancias que pueden provocar errores en la transcripción de ADN se llaman carcinogenos.a) El carcinógeno N-metilnitrosourea provoca una sustitución en la base guanina formando la O6-

metilguanina.b) Esta sustitución causa mutaciones en la réplica del ADN. Por ejemplo, Timina se empareja con la

O6-metilguanina en lugar de con la Adenina.

125

Rama oxidativa

C6 C6 C6 C5C6 C6 C6 C5

Relación entre estructura química y energía libre de hidrólisis


El ATP, tanto al hidrolizarse a ADP como a AMP liberauna gran cantidad de energía, debido a la presencia de los dosenlaces de anhídrido fosfóricoenlaces de anhídrido fosfórico.

MovimientoTransporte activo

∆Go’ = -30,5 kJ/molBiosíntesis

Amplificación de señales

ADPATP

Fotosíntesis,oxidación de

alimentos

Algunas reacciones biosintéticas utilizan análogos trifosfato del ATP:GTP UTP y CTP Por otra parte las concentraciones de los


GTP, UTP y CTP. Por otra parte, las concentraciones de losnucleótidos de adenina varían mucho dependiendo del tipo de célula.

Concentración (mM)ATP ADP AMP PiATP ADP AMP Pi

Hepatocito de rata 3,38 1,32 0,29 4,80Miocito de rata 8,05 0,93 0,04 8,05Eritrocito humano 2,25 0,25 0,02 1,65Eritrocito humano 2,25 0,25 0,02 1,65Neurona de rata 2,59 0,73 0,06 2,72Célula de E. Coli 7,90 1,04 0,82 7,90

f fLa forma fisiológica activa del ATP esnormalmente un complejo con Mg2+ oMn2+. El catión compensa el exceso de

ti d l f f t

Sitio activo AMP

carga negativa de los fosfatos.

ATP ADP y AMP son interconvertibles:

Adenilato quinasaATP + AMP ADP + ADP

Adenilatoquinasa

ATP, ADP y AMP son interconvertibles:

¿Por qué la hidrólisis de ATP libera tanta energía?¡¡¡¡ Es absurdo hablar de enlaces ricos en energía !!!!

La reacción de hidrólisis del ATP está tan favorecida y liberatanta energía porque los productos son bastante más estables

¡¡¡¡ Es absurdo hablar de enlaces ricos en energía !!!!

tanta energía porque los productos son bastante más establesque el reactivo.Hay tres factores estructurales fundamentales que explican estehecho:1. Al romperse el enlace anhídrido entre los fosfatos ß y γse

eliminan repulsiones entre cargas negativas de estoseliminan repulsiones entre cargas negativas de estosfosfatos.

β αγ β αγ

¿Por qué la hidrólisis de ATP libera tanta energía?

2. El fosfato liberado se estabiliza por resonancia, cosa que nopodía hacer mientras estaba unido al ATP.podía hacer mientras estaba unido al ATP.

3- H+

3-, H+

3-, H+

3 , H

,

Las tres cargas negativas y el protón son compartidas por loscuatro átomos de oxígeno.g

¿Por qué la hidrólisis de ATP libera tanta energía?

3. El ADP, que tras la hidrólisis está protonado, se va a ionizar,al menos en parte, a pH fisiológico, contribuyendo también a

t bili l d t fi l l lib H+ di d b jestabilizar el producto final, al liberar H+ a un medio de bajaconcentración de H+.

4 L d t ADP Pi tá á hid t d l ATP4. Los productos, ADP y Pi, están más hidratados que el ATP.

El fosfoenolpiruvato (PEP) es una molécula con un gran contenido de energía

PEP3- + H2O Piruvato- + Pi2-Piruvato quinasa

El fosfoenolpiruvato (PEP) libera una gran cantidad de energía(-61 kJ mol-1) al romperse el enlace éster de fosfato debido ad f d t ldos razones fundamentales:

1. Al romperse el enlace éster de fosfato, el piruvato puede

O

1. Al romperse el enlace éster de fosfato, el piruvato puedetautomerizarsea su forma ceto, bastante más estable que la enol.

OOOO

-O-P-O-

O

H2O

T t i ióO

H

OOOO

H2C=C-C O- HidrólisisPi

Tautomerización

Formaceto

Formaenol

H2C=C-C O- H3C-C-C O-

cetoenol

El fosfoenolpiruvato (PEP) es una molécula con un gran contenido de energía

2. El fosfato liberado se estabiliza por resonancia, cosa que nopodía hacer mientras estaba unido al PEP.podía hacer mientras estaba unido al PEP.

3- H+

3-, H+

3-, H+

3 , H

,

Las tres cargas negativas y el protón son compartidas por loscuatro átomos de oxígeno.g

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Lección 6-QO-BIO-completa