Manual de Radiofamacia

MANUALDE RADIOFARMACIA

J. MALLOLEspecialista en Radiofarmacia

Academia Iberoamericana de Farmacia

MANUALDE RADIOFARMACIA

J. Mallol, 2008

Reservados todos los derechos.

No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro,ni su tratamiento informtico, ni la transmisin de ningunaforma o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico,por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permisoprevio y por escrito de los titulares del Copyright.

Ediciones Daz de SantosE-mail: [email protected]://http:www.diazdesantos.es

ISBN: 978-84-7978-854-4Depsito legal: M. 5.797-2008

Diseo de cubierta: ngel CalveteFotocomposicin e impresin: Fernndez CiudadEncuadernacin: Rstica - HiloImpreso en Espaa

Prefacio .................................................................................... XVII

Prlogo ..................................................................................... XXI

1. Generalidades .................................................................... 11.1. Productos radiofarmacuticos y radiofrmacos ......... 11.2. Utilizacin clnica de los radiofrmacos .................... 2

1.2.1. Exploraciones diagnsticas por la imagen ...... 21.2.2. Exploraciones diagnsticas sin imagen ........... 31.2.3. Radioterapia metablica .................................. 4

1.3. Caractersticas de los radiofrmacos ............................ 41.3.1. Inercia metablica ........................................... 51.3.2. Afinidad por el rgano diana ........................... 51.3.3. Vida media efectiva corta ................................ 61.3.4. Disponibilidad ................................................. 61.3.5. Emisin radiactiva adecuada ........................... 7

1.4. Mecanismos de accin de los radiofrmacos ............. 81.4.1. Fagocitosis y bloqueo capilar .......................... 81.4.2. Secuestro celular ............................................. 9

ndice

VII

1.4.3. Cambio inico ................................................. 91.4.4. Simple difusin ............................................... 91.4.5. Integracin bioqumica o farmacolgica ......... 101.4.6. Analoga estructural ........................................ 101.4.7. Proceso activo ................................................. 10

1.5. Conservacin y degradacin de radiofrmacos .......... 11Bibliografa .......................................................................... 12

2. Produccin de radionclidos. Generadores .................... 132.1. Introduccin ............................................................... 132.2. Produccin de radionclidos en reactor nuclear ......... 13

2.2.1. Activacin neutrnica ..................................... 142.2.2. Reaccin de fisin ........................................... 15

2.3. Ciclotrn ..................................................................... 152.4. Dianas ......................................................................... 162.5. Fundamentos del generador de radionclidos ............ 172.6. Generadores de radionclidos .................................... 18

2.6.1. Generador de 113Sn/113mIn ................................. 182.6.2. Generador de 68Ge/68Ga ................................... 192.6.3. Generador de 87Y/87mSr .................................... 19

2.7. Generadores utilizados en radiofarmacia ................... 202.7.1. Generador de 99Mo/99mTc ................................. 202.7.2. Generador de 81Rb/81mKr .................................. 24

2.8. Control de calidad del generador de 99Mo/99mTc ........ 242.8.1. Control fsico-qumico .................................... 252.8.2. Aspectos radiolgicos ..................................... 262.8.3. Control biolgico ............................................. 29

Bibliografa .......................................................................... 31

3. Sntesis de molculas marcadas ....................................... 333.1. Trazadores radiactivos de uso in vivo e in vitro ......... 33

VIII MANUAL DE RADIOFARMACIA

3.2. Tcnicas de marcaje ................................................... 343.2.1. Sntesis in vitro ................................................ 343.2.2. Sntesis in vivo ................................................. 35

3.3. Degradacin y conservacin de trazadores ................ 353.4. Marcaje de molculas con radioyodo ........................... 37

3.4.1. Istopos de radioyodo utilizados ..................... 373.4.2. Reacciones de marcaje con radioyodo ............ 38

3.5. Mtodos de purificacin tras el marcaje ..................... 403.6. Degradacin y conservacin de trazadores radioyoda-

dos .............................................................................. 413.7. Marcaje de molculas con tecnecio. Propiedades gene-

rales del 99mTc ............................................................. 413.7.1. Caractersticas fsicas ...................................... 423.7.2. Disponibilidad ................................................. 423.7.3. Flexibilidad ...................................................... 42

3.8. Preparacin de radiofrmacos tecneciados ................. 433.8.1. Indicaciones generales para el marcaje con tec-

necio [99mTc] .................................................... 443.8.2. Equipos reactivos ............................................ 453.8.3. Pertecneciato [99mTc] de sodio ......................... 473.8.4. Incubacin ....................................................... 483.8.5. Reaccin de marcaje ........................................ 483.8.6. Control de calidad ........................................... 493.8.7. Dispensacin ................................................... 51

3.9. Marcaje con indio [111In] ............................................ 51Bibliografa .......................................................................... 52

4. Control de calidad de radiofrmacos .............................. 534.1. Formas farmacuticas ................................................. 534.2. Controles fsico-qumicos .......................................... 54

4.2.1. Estado fsico del radiofrmaco ........................ 54

NDICE IX

4.2.2. Tamao y nmero de partculas ...................... 544.2.3. pH .................................................................... 564.2.4. Tonicidad de las preparaciones inyectables .... 57

4.3. Controles radiolgicos ................................................ 574.3.1. Concentracin radiactiva ................................. 574.3.2. Pureza radionucledica .................................... 584.3.3. Pureza radioqumica ........................................ 594.3.4. Actividad especfica ........................................ 63

4.4. Controles biologicos ................................................... 644.4.1. Esterilidad ........................................................ 644.4.2. Apirogenicidad ................................................ 654.4.3. Toxicidad ......................................................... 664.4.4. Ensayo de biodistribucin ............................... 67

4.5. Controles industriales y hospitalarios ........................ 674.6. Pureza radioqumica de radiofrmacos tecneciados ... 684.7. Reacciones adversas a los radiofrmacos ................... 724.8. Interacciones de radiofrmacos con otros medicamen-

tos ............................................................................... 734.9. Contraindicaciones y precauciones especiales en el

uso de radiofrmacos .................................................. 754.10. Diseo de un nuevo radiofrmaco .............................. 78

4.10.1. Biodistribucin .............................................. 794.10.2. Mecanismo de accin .................................... 794.10.3. Vida media efectiva ....................................... 794.10.4. Toxicidad ....................................................... 79

Bibliografa .......................................................................... 81

5. Monografas de algunos radiofrmacos ............................. 835.1. Radiofrmacos yodados ............................................. 84

5.1.1. Yoduro sdico [131I, 125I, 123I] ........................... 845.1.2. Albmina srica yodada (SARI) ..................... 91

X MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.1.3. Orto yodohipurato sdico [123I, 131I] ................ 935.1.4. Iobenguano o metayodo bencil guanidin

(MIBG-123I, MIBG-131I) ................................... 965.1.5. Noryodocolesterol [131I] ................................... 995.1.6. Fibringeno [125I] ............................................. 101

5.2. Radiofrmacos tecneciados ........................................ 1035.2.1. Pertecneciato (99mTcO4) ................................. 1045.2.2. Albmina srica humana (HSA-99mTc) .......... 1075.2.3. Radiofrmacos particulados de albmina: ma-

croagregados y microesferas de albmina(MAA-99mTc y MEA-99mTc) .......................... 108

5.2.4. Succmero de tecnecio (DMSA-99mTc) ....... 1145.2.5. Radiofrmacos particulados: coloides y micro-

coloides tecneciados ...................................... 1165.2.6. Derivados del cido iminodiactico (IDA) ... 1215.2.7. Pentetato de tecnecio (DTPA-99mTc) ............. 1235.2.8. Polioles de tecnecio (Gluconato-99mTc, Glu-

ceptato-99mTc) ................................................ 1265.2.9. Derivados del cido fosfrico ....................... 1275.2.10. Otros radiofrmacos tecneciados ................... 131

5.3. Radiofrmacos de selenio [75Se] ................................. 1425.3.1. Selenio [75Se] norcolesterol ............................. 1435.3.2. cido [75Se] tauroselclico (SeHCAT) ........... 145

5.4. Radiofrmacos de indio [111In] ................................... 1465.4.1. Pentetato de indio [111In] ................................ 1475.4.2. Penteteotrida de indio [111In] (Octreoscan) ... 1485.4.3. Cloruro de indio [111In] .................................... 1505.4.4. Oxinato de indio (111In-oxina) ......................... 151

5.5. Otros radiofrmacos de uso diagnstico .................... 1525.5.1. Citrato de Galio [67Ga] .................................... 1525.5.2. Cloruro de Talio [201Tl] ................................... 1545.5.3. Cpsulas de cianocobalamina [58Co/57Co-jugo

gstrico] ........................................................... 156

NDICE XI

5.5.4. Radiofrmacos derivados de cromo [51Cr] ...... 1575.5.5. Gases radiactivos ............................................. 1595.5.6. Anticuerpos monoclonales .............................. 1615.5.7. Clulas sanguneas marcadas .......................... 1615.5.8. Radiofrmacos emisores de positrones ........... 165

5.6. Radiofrmacos de uso teraputico .............................. 1695.6.1. Fosfato [32P] de sodio ...................................... 1695.6.2. Radiofrmacos analgsicos ............................. 1705.6.3. Radiofrmacos de tratamiento articular .......... 1735.6.4. Radiofrmacos para inmunorradioterapia ....... 175

Bibliografa .......................................................................... 176

6. Utilizacin clnica de los radiofrmacos .............................. 1776.1. Exploraciones gammagrficas .................................... 177

6.1.1. Exploraciones gammagrficas: generalidades . 1776.1.2. Instrumentacin en las exploraciones gamma-

grficas .......................................................... 1786.1.3. Exploraciones de hgado y bazo .................... 1816.1.4. Exploraciones del sistema urinario ............... 1846.1.5. Exploraciones del sistema cardiovascular ..... 1866.1.6. Exploraciones pulmonares ............................ 1886.1.7. Exploraciones tiroideas ................................. 1916.1.8. Exploraciones seas y de mdula sea .......... 1926.1.9. Exploraciones de procesos inflamatorios y tu-

morales .......................................................... 1956.1.10. Exploraciones del aparato digestivo .............. 1956.1.11. Glndulas adrenales ....................................... 1976.1.12. Exploraciones cerebrales ............................... 1976.1.13. Otras exploraciones ....................................... 198

6.2. Exploraciones no gammagrficas con radiofrmacos 1996.2.1. Introduccin .................................................... 1996.2.2. Captacin y descarga tiroidea ......................... 200

XII MANUAL DE RADIOFARMACIA

6.2.3. Absorcin de vitamina B12 (Test de Schilling) 2016.2.4. Rinorrea y otorrea ............................................ 2026.2.5. Renograma ...................................................... 2036.2.6. Hematologa nuclear ....................................... 2036.2.7. Ferrocintica .................................................... 2066.2.8. Absorcin intestinal de calcio ......................... 206

6.3. Radioterapia metablica por radiofrmacos ............... 2076.3.1. Generalidades .................................................. 2076.3.2. Tratamiento de patologas tiroideas ................ 2096.3.3. Tratamiento de policitemia vera y leucemia ... 2116.3.4. Tratamiento intraarticular e intracavitario ....... 2116.3.5. Tratamiento paliativo del dolor en metstasis

seas ................................................................ 2126.3.6. Tratamiento de tumores adrenrgicos ............. 2136.3.7. Tratamiento del hepatocarcinoma ................... 2146.3.8. Inmunorradioterapia ........................................ 214

Bibliografa .......................................................................... 215

7. Tcnicas analticas radioinmunolgicas .............................. 2177.1. Radioinmunoensayo (RIA): definicin y concepto ..... 2177.2. Elementos del RIA ...................................................... 218

7.2.1. Antgeno fro ............................................... 2187.2.2. Anticuerpo ....................................................... 2197.2.3. Trazador radiactivo ......................................... 2217.2.4. Mtodos de separacin .................................... 223

7.3. Anlisis inmunorradiomtrico (IRMA) ....................... 2257.4. Realizacin del radioinmunoensayo ............................ 2267.5. Contaje de la radiactividad .......................................... 2307.6. Clculo y representacin del RIA ............................... 2317.7. Pruebas de validacin del RIA .................................... 232

7.7.1. Paralelismo ...................................................... 232

NDICE XIII

7.7.2. Recuperacin ................................................... 2347.7.3. Correlacin ...................................................... 234

7.8. Parmetros de control de calidad en el RIA ................ 235Bibliografa .......................................................................... 236

8. Aspectos legales de los radiofrmacos ............................... 2378.1. Evolucin histrica de los radiofrmacos ................... 2378.2. Los radiofrmacos como medicamentos ..................... 2398.3. Registro de medicamentos radiofarmacuticos ........... 2418.4. Aspectos legales de los medicamentos radiofarmacu-

ticos ............................................................................ 2438.4.1. Produccin industrial ....................................... 2438.4.2. Ensayos clnicos .............................................. 2448.4.3. Registro sanitario ............................................. 2458.4.4. Distribucin ..................................................... 2468.4.5. Farmacopea ..................................................... 2478.4.6. Farmacovigilancia ........................................... 2488.4.7. Radiofarmacia hospitalaria .............................. 2498.4.8. Otros aspectos ................................................. 2508.4.9. Disposiciones sobre sustancias radiactivas ..... 250

8.5. Normas de buena prctica radiofarmacutica (BPR) anivel hospitalario ......................................................... 2528.5.1. Personal ........................................................... 2538.5.2. Locales y equipos ............................................ 2548.5.3. Preparacin de radiofrmacos ......................... 2558.5.4. Control de calidad ........................................... 2578.5.5. Documentacin ................................................ 258

8.6. Principales normas legales que regulan los medica-mentos radiofarmacuticos y las sustancias radiacti-vas ............................................................................... 2598.6.1. Directivas y reglamentos comunitarios ........... 2608.6.2. Leyes generales ............................................... 262

XIV MANUAL DE RADIOFARMACIA

8.6.3. Reales decretos ................................................ 262Bibliografa .......................................................................... 263

9. Apndices ............................................................................ 265A.1. Definiciones y unidades radiolgicas ......................... 265A.2. Conversin de unidades de actividad del sistema in-

ternacional (SI) al sistema clsico y viceversa ........... 267A.3. Monografas de la real farmacopea espaola de prepa-

raciones radiofarmacuticas (2002) ............................ 268A.4. Caractersticas fsicas de los radionclidos empleados

en radiofarmacia ........................................................... 270A.5. Glosario de trminos farmacuticos y definiciones ... 271

ndice analtico ........................................................................ 275

NDICE XV

Mucho ha avanzado la Radiofarmacia desde que en 1989 sepublic mi primer libro sobre esta disciplina. En aquel tiemposu situacin era muy dispar en Europa ya que haba pases enlos que los productos radiofarmacuticos no tenan considera-cin de medicamentos, y la formacin en Radiofarmacia comodisciplina era igualmente dispar.

Desde entonces la situacin ha cambiado. Una Directiva co-munitaria, la Directiva 89/343/CEE, vino a extender el carcter demedicamento a los productos radiofarmacuticos en todos lospases, y en una reunin celebrada en Rotterdam en abril del mis-mo ao, organizada por el European Committee on Radiophar-maceuticals de la EANM y el Consejo de Europa, se establecieronlos criterios mnimos para la formacin en Radiofarmacia.

En Espaa la Ley 25/1990, del Medicamento, recogi a los ra-diofrmacos en su articulado reconocindolos como medicamen-tos, y quedaron desde entonces en el mbito de aplicacin de losReales Decretos adoptados en el desarrollo de la citada Ley: la-boratorios farmacuticos, distribucin, ensayos clnicos, etc. Enconsecuencia, las firmas dedicadas a la distribucin de productosradiofarmacuticos debieron transformarse en laboratorios farma-

Prefacio

XVII

cuticos, y los productos debieron solicitar su autorizacin comomedicamentos para poder ser comercializados en Espaa, al igualque en los dems pases de la Unin Europea.Por otra parte, la formacin especializada en Radiofarmacia

comenz en 1993 al ofertarse las primeras plazas para esta espe-cializacin, que aunque estaba reconocida desde 1982, no habatenido desarrollo oficial. Desde entonces Radiofarmacia se haconsolidado plenamente, pasando de ser una especializacin deformacin bsicamente no hospitalaria a ser de formacin bsi-camente hospitalaria, al igual que Farmacia Hospitalaria, Anli-sis Clnicos, Bioqumica Clnica, y Microbiologa y Parasitologa.La Radiofarmacia tambin ha penetrado en la docencia uni-

versitaria a nivel de Licenciatura, y actualmente son varias lasFacultades de Farmacia que la incluyen especficamente comoasignatura. Situacin similar se da en los pases iberoamerica-nos, en los que la Radiofarmacia se oferta en numerosas uni-versidades y es una actividad plenamente consolidada.Actualmente, la reciente Ley 29/2006, de 26 de julio, de ga-

rantas y uso racional de los medicamentos y productos sanita-rios, ha supuesto el espaldarazo de la Radiofarmacia al establecerque toda la preparacin extempornea de radiofrmacos, el frac-cionamiento de los mismos en dosis unitarias, o la preparacinno industrial de radiofrmacos PET, solo puede realizarse enuna Unidad de Radiofarmacia autorizada, y bajo la responsabili-dad de un facultativo especialista en Radiofarmacia.Los cambios acaecidos desde 1989 en torno a los radiofr-

macos y a la Radiofarmacia no siempre han sido fciles, y sehan encontrado resistencias en numerosas ocasiones. Pero el de-venir de la Historia es difcil de soslayar, y la situacin de losradiofrmacos y de la Radiofarmacia en Espaa tiende a nor-malizarse con la de los dems pases de nuestro entorno, comopretenda la Directiva 89/343/CEE antes mencionada.Este libro va dirigido fundamentalmente a los estudiantes y

a los residentes de Radiofarmacia, e intenta aportar una visin

XVIII MANUAL DE RADIOFARMACIA

general de la disciplina y de su aplicacin prctica. Por ello nose incluye una bibliografa detallada, normalmente fuera del al-cance de los estudiantes, sino que en cada captulo se incluyeuna relacin de lecturas complementarias, normalmente basadasen libros ms asequibles a travs de las bibliotecas de los cen-tros universitarios y hospitalarios, que orientarn al que deseeprofundizar ms en un tema puntual.Aunque los datos que se citan en el libro, especialmente en

los captulos dedicados a la descripcin monogrfica de los ra-diofrmacos y a su utilizacin clnica, se basan en las mono-grafas de Farmacopea y en la Ficha Tcnica aprobada de cadauno de los productos radiofarmacuticos, esta obra solo tienecarcter docente. El empleo de radiofrmacos tiene que ceirsea los datos consignados en la monografa vigente de la Farma-copea, y en la Ficha Tcnica autorizada en cada momento.Quiz sorprenda que las actividades se siguen expresando en

los dos sistemas de unidades, en bequerelios y en curios, aligual que en las monografas de la USP. Esto se debe a que lasunidades tradicionales, el curio y sus submltiplos, se siguenutilizando profusamente, aunque las unidades oficiales en la ac-tualidad son el bequerelio y sus mltiplos.Quiero agradecer a mi compaera Isabel Freile, mdico es-

pecialista en Medicina Nuclear, la ayuda prestada en la super-visin la parte clnica de esta obra para dar la informacin ne-cesaria al pblico a quien va dirigida, los estudiantes yresidentes de Radiofarmacia. Igualmente quiero agradecer aRafael Quesada y a Adolfo Garca su colaboracin en la pre-paracin de las ilustraciones.Si el libro que aparece ahora contribuye de alguna forma a

la expansin de la Radiofarmacia como disciplina sanitaria, yfacilita la formacin de profesionales y especialistas, me podrdar por satisfecho.

Dr. J. MALLOL

PREFACIO XIX

Me parece importante, para resaltar la necesidad de estapublicacin, iniciar este prlogo con la cita de Brbara Tuch-man: Sin libros, la historia calla, la literatura enmudece, laciencia se paraliza,. Gracias a este libro seguro que se va aevitar que la ciencia de la Radiofarmacia se paralice en lospases de habla hispana. Sin ningn gnero de dudas, era nece-sario actualizar los conocimientos existentes sobre Radiofar-macia, debido no slo al extraordinario avance en esta ciencia,sino tambin por la necesidad de textos para la formacin de es-pecialistas.Se ha escrito mucho sobre Radiofarmacia y su importancia,

desde que se cre dicha especialidad en nuestro pas, pero he-mos encontrado un dficit de textos en espaol sobre esta ma-teria. En consecuencia, era necesario tener una obra de catego-ra en nuestro idioma.Este libro constituye una actualizada recopilacin tanto de

los radiofrmacos actualmente conocidos como de su aplicacinclnica.Me parece muy adecuada la sistematizacin de la obra. Se

inicia con un primer captulo relativo a consideraciones gene-

Prlogo

XXI

rales sobre productos radiofarmacuticos y radiofrmacos; con-tina con su utilizacin clnica tanto en exploraciones diag-nsticas por imagen, como en las exploraciones diagnsticas sinimagen y en radioterapia metablica. Se consideran las pro-piedades y caractersticas de los radiofrmacos, el mecanismode accin de los mismos as como su conservacin y degrada-cin. Segn mi modesto entender uno de los captulos ms in-teresantes se corresponde con las monografas relativas a losprincipales radiofrmacos conocidos. Muy interesante tambin,la utilizacin clnica de los radiofrmacos, las tcnicas analticasy los aspectos legales, de enorme actualidad, pues en numerosasocasiones se nos escapan estos datos, con la necesidad de queexistan este tipo de manuales a los que podamos acudir. Pareceoportuno la existencia de un captulo sobre tcnicas analticasradioinmunolgicas, aun cuando, segn mi entender, estas tc-nicas han perdido importancia al existir metodologa igualmenteespecfica, pero de menor riesgo y a coste inferior. Finalizacon un complemento de apndices enormemente tiles.Para poder llegar a adquirir iniciativa cientfica es necesario

poseer una adecuada formacin de base; aspectos y objetivossobradamente conseguidos en este libro. Es importante resaltarla actualizacin existente sobre estas materias, valor aadidopara este libro, y que no solo es til para el estudiante sinopara el especialista en Radiofarmacia. En este sentido, sirvecomo manual que recoge la informacin existente hasta el mo-mento. Es posible que hubiera sido mejor una aportacin decontenido en bibliografa ms especfica y extensa, por citar unejemplo, en los ensayos de apirogenicidad, donde se recomien-da la tcnica del LAL, remitindonos a la Farmacopea Europea.Esto no implica que estas referencias bibliogrficas deban deser exhaustivas, pues sabemos la dificultad para lograrlo.Cuando un autor se embarca en la noble misin de escribir

un libro, la primera pregunta que se le ocurre es conocer cual esla contribucin, qu se pretende conseguir con ese manual y suaportacin, en este caso dentro del campo sanitario, para a con-

XXII MANUAL DE RADIOFARMACIA

tinuacin analizar si se consiguen los objetivos previstos. Ami entender, estos se consiguen plenamente; de cualquier formaexisten especialistas en esta materia, quienes a la larga dicta-minarn sobre el valor y utilidad de esta obra.Unas breves palabras para agradecer a nuestro acadmico

Jess Mallol el enorme esfuerzo realizado por contribuir a quelos que nos expresamos en espaol podamos disponer de tanmagnfica publicacin, al tiempo que comentarle que debe sen-tirse feliz, pues el manual contribuye de forma precisa al cono-cimiento de la Radiofarmacia como disciplina sanitaria y estoyseguro de que va a contribuir de forma eficaz en la formacinde los futuros profesionales y especialistas de tan importantemateria.

Profesor A. RAMOS CORMENZANAPresidente de la Academia Iberoamericana de Farmacia

PRLOGO XXIII

PRODUCTOS RADIOFARMACUTICOS Y RADIOFRMACOS

La utilizacin de istopos radiactivos aprovechando sus es-peciales caractersticas ha permitido avances espectaculares enmuy diversos campos de la actividad humana, desde la obten-cin de energa hasta el control de soldaduras y la conservacinde alimentos. Tambin se han aplicado con fines sanitarios,posibilitando determinaciones analticas, exploraciones diag-nsticas y tratamientos teraputicos muy difciles, si no impo-sibles, de realizar por otros mtodos.

Una de las formas de utilizacin de compuestos radiactivoscon fines clnicos son los trazadores radiactivos in vivo, y as seemplean en Medicina Nuclear. Estos trazadores son los medi-camentos radiactivos o radiofrmacos.

Un radiofrmaco, como tal, es un medicamento que cuandoest listo para su uso, con fines diagnsticos o teraputicos, con-tiene uno o ms radionclidos.

Como se ver ms adelante, gran parte de los radiofrmacosque se emplean actualmente son preparados en el momento de

1.1.

1Generalidades

1

su uso, debido a las caractersticas del radionclido que se utilizanormalmente en los radiofrmacos de uso diagnstico. Los pro-ductos a partir de los que se preparan este tipo de radiofrmacos,denominados globalmente como productos radiofarmacuticos,tienen la misma consideracin de medicamentos: estos productosradiofarmacuticos comprenden los radiofrmacos propiamentedichos (medicamentos radiactivos listos para su uso), los genera-dores (dispositivos de los que se puede obtener un radionclido devida corta a partir de otro radionclido de viada ms larga), losequipos reactivos (preparados no radiactivos que se utilizarn parala preparacin extempornea de un radiofrmaco una vez marca-dos con el radionclido), y a los radionclidos precursores (radio-nclidos con los que se marcarn los radiofrmacos de forma ex-tempornea).

Actualmente todos estos productos tienen en los pases eu-ropeos la consideracin de medicamentos, y los preparados in-dustrialmente deben estar autorizados como especialidades far-macuticas.

UTILIZACIN CLNICA DE LOS RADIOFRMACOS

Los trazadores radiactivos de uso in vivo, es decir, los ra-diofrmacos, se van a utilizar normalmente en Medicina Nu-clear con tres fines diferentes:

1.2.1. Exploraciones diagnsticas por la imagen

Son las exploraciones gammagrficas. En ellas se aprovechala afinidad del radiofrmaco empleado por un determinado r-gano, el rgano diana, donde tiende a acumularse el trazador.De esta forma se puede captar la radiacin emitida por el ra-diofrmaco acumulado en el rgano diana desde el exterior del

1.2.

2 MANUAL DE RADIOFARMACIA

cuerpo y, con la instrumentacin adecuada, se transforma enimgenes de las que se obtiene informacin morfolgica y fun-cional. Las exploraciones diagnsticas por la imagen, las ex-ploraciones gammagrficas, son las ms corrientes y caracte-rsticas en Medicina Nuclear, de tal forma que suponen ms del90% de las exploraciones realizadas.

1.2.2. Exploraciones diagnsticas sin imagen

Tambin se denominan tests diagnsticos in vivo. En ellas seaprovecha el comportamiento del radiofrmaco en un deter-minado compartimento biolgico para poder detectarlo por laradiacin que emite y cuantificarlo, obteniendo as informa-cin diagnstica sobre el rgano o la funcin estudiada, pero sinobtener imgenes. Ejemplos de este tipo de exploraciones son lacaptacin tiroidea de radioyodo, la absorcin de vitamina B12marcada con istopos radiactivos de cobalto, la determinacinde volumen sanguneo o plasmtico, etc.

GENERALIDADES 3

Figura 1.1. Esquema de una exploracin gammagrfica. El radiofrmacoadministrado se fija en el rgano diana, donde se acumula en funcin de laactividad del rgano. La radiacin emitida por el radiofrmaco puede cap-tarse desde el exterior y transformarse en imgenes en las que las zonas hi-peractivas del rgano explorado aparecen como manchas calientes, y laszonas hipoactivas como manchas fras.(Tomado de J. Mallol, Radiofarmacia, Ed. McGraw-Hill/Interamericana,1989.)

1.2.3. Radioterapia metablica

En determinados casos se aprovecha la afinidad del radio-frmaco por un determinado rgano para transportar hasta esergano diana la suficiente radiactividad como para dar dosis te-raputicas de radiacin, procurando que esta sea reducida enotros rganos. Un tratamiento muy conocido es el de algunaspatologas del tiroides con yoduro [131I].

CARACTERSTICAS DE LOS RADIOFRMACOS

Una de las formas de utilizacin clnica de los medicamen-tos radiactivos es como trazadores in vivo. Estos trazadores,como se ha indicado anteriormente, son los radiofrmacos. Losradiofrmacos son los trazadores radiactivos, de uso interno,que se emplearn en Medicina Nuclear en exploraciones diag-nsticas y en radioterapia metablica.

Desde el punto de vista estructural los radiofrmacos son com-puestos que poseen en su constitucin algn componente radiac-tivo. No obstante la estructura qumica puede ser muy diversa, yaque hay radiofrmacos que son tomos radiactivos simples (gasesnobles radiactivos), molculas inorgnicas (cloruro de 201Tl, citratode 67Ga) y molculas ms complejas (complexonas, derivados dealbmina, anticuerpos monoclonales especficos) marcadas condiversos radionclidos (111In, 131I, 99mTc), e incluso clulas san-guneas (eritrocitos, plaquetas) marcadas con radionclidos.

Los radiofrmacos, o medicamentos radiactivos, se van aemplear siempre en el interior, por lo que su utilizacin solopuede justificarse por la obtencin de un beneficio neto quecompense el riesgo que pueda entraar el empleo del trazadorradiactivo por pequeo que este sea. Es decir, que de manera si-milar a lo que sucede con los medicamentos convencionales, senecesita un adecuado balance riesgo/beneficio.

1.3.


Para que el balance riesgo/beneficio est decantado en elsentido de la obtencin neta de un beneficio es necesarioque el radiofrmaco rena una serie de caractersticas que ha-gan su empleo seguro y eficaz. Estas caractersticas son:

1.3.1. Inercia metablica

Un frmaco convencional suele tener una accin farmaco-lgica per se, mientras que en los radiofrmacos lo que se per-sigue es que la molcula sea inerte, sin que se ejerza ningunaaccin farmacolgica ni se integre en ninguna ruta metablica,sino que tras una fijacin temporal en el rgano diana se elimi-ne lo mas rpidamente posible. Adems, normalmente se ad-ministra a concentraciones extremadamente bajas, del ordende 1010 M, mucho ms bajas que las concentraciones que po-dran ejercer alguna accin farmacolgica.

1.3.2. Afinidad por el rgano diana

Los radiofrmacos empleados tienen una afinidad por undeterminado rgano diana, que puede ser un determinado te-jido (tejido heptico, hueso), un rgano (corazn, hgado), ouna funcin celular concreta (captacin de yodo por el tiroi-des, por ejemplo), de forma que tienden a acumularse en surgano diana permitiendo la exploracin o el tratamiento quese persigue.

La afinidad del radiofrmaco por su rgano diana debe serlo ms alta posible, tanto en exploraciones diagnsticas comoen aplicaciones teraputicas; esto se traducir en una mejor de-finicin de la exploracin o del tratamiento, por lo que dismi-nuye el fondo y la irradiacin de otros tejidos.

GENERALIDADES 5

1.3.3. Vida media efectiva corta

La vida media efectiva (TE /2) es la resultante de la vidamedia fsica del radionclido del radiofrmaco (TF /2 o pe-riodo de semidesintegracin) y de la vida media biolgicadel preparado (TB /2 o tiempo en el que se elimina la mitad delcompuesto administrado). La vida media efectiva resultante esinferior a la vida media fsica y a la vida media biolgica. As,para evitar una irradiacin alta del paciente durante una exploracin diagnstica, se procurar que el radionclido ten-ga un periodo de semidesintegracin corto y que el compues-to se elimine pronto.

La vida media efectiva, numricamente, es el cociente entreel producto de la vida media fsica por la biolgica y su suma:

TE /2 TT

B

B

//22

TT

F

F

//22

1.3.4. Disponibilidad

Para que el radiofrmaco tenga una vida media efectivacorta uno de los requisitos es que el radionclido sea de periodode semidesintegracin corto, lo que impone que ese radion-clido sea fcilmente asequible para poder ser utilizado, ya que siel semiperiodo es demasiado corto solo se podr utilizar inme-diatamente tras su produccin y en las proximidades del centroproductor, lo que supone una clara limitacin a su empleo.

El radiofrmaco tambin debe ser asequible desde el puntode vista econmico para que la utilizacin de estos medica-mentos sea rentable frente a otras posibilidades diagnsticas oteraputicas.


1.3.5. Emisin radiactiva adecuada

Los radionclidos pueden emitir radiacin de tres tipos fun-damentales: emisin de partculas , que son ncleos de helio;partculas , con carga y masa como la del electrn, o radiacin, que es radiacin electromagntica.

Los radionclidos emisores de partculas no se empleannunca para marcar radiofrmacos por el alto poder ionizante deestas partculas y por ser muy poco penetrantes, aunque se in-vestiga la posibilidad de emplearlos en un futuro como radio-frmacos de aplicacin teraputica. Los emisores tampoco seutilizan normalmente en radiofrmacos de aplicacin diagns-tica por ser tambin muy ionizantes, aunque se emplean en ra-diofrmacos de utilizacin teraputica, y en exploraciones diag-nsticas se emplean algunos emisores de positrones (+) desemiperiodo muy corto.

Los radionclidos que se prefieren en exploraciones diag-nsticas son los emisores de radiacin por ser esta una radia-cin electromagntica sin masa, muy penetrante y poco ioni-zante, es decir, poco agresiva.

El radionclido que se emplee para marcar los radiofrma-cos destinados a realizar exploraciones gammagrficas debentener una energa de emisin lo suficientemente energticacomo para que la atenuacin del cuerpo del propio paciente noimpida captar la radiacin desde el exterior del cuerpo con eldetector, pero tampoco puede ser tan energtica que la radiacinemitida atraviese el cristal del detector sin interaccionar con l,o haciendo que el colimador pierda eficiencia y que resulte pe-ligroso de manipular. Un rango energtico adecuado sera elque oscila entre 100 y 300 KeV aproximadamente: menos de100 KeV supone una gran atenuacin por los tejidos del propiopaciente, y con ms de 300 KeV de energa de emisin se ob-tienen exploraciones de baja calidad por la prdida de eficienciadel detector y por la menor efectividad del colimador, ademsde ser ms difcil de blindar.

GENERALIDADES 7

Por lo tanto, el radiofrmaco ideal de uso diagnstico ser elque no tenga ninguna accin farmacolgica, con una gran afi-nidad por el rgano diana, con una vida media efectiva corta,fcilmente asequible, y marcado con un radionclido emisor deradiacin con un fotopico entre 100 y 300 KeV. En la medidaen que un radiofrmaco se aproxime a estas caractersticas seaproximar al radiofrmaco ideal.

Las caractersticas de los radiofrmacos empleados en radio-terapia son diferentes a las de los utilizados en exploracionesdiagnsticas, ya que con ellos se persigue el lograr dosis localesde irradiacin elevadas.

MECANISMOS DE ACCIN DE LOSRADIOFRMACOS

Como se ha indicado anteriormente los radiofrmacos tien-den a acumularse en su rgano diana debido a la afinidad quetienen por un determinado rgano, un tipo de tejido, o unafuncin celular concreta. Esta fijacin en el rgano diana se realiza por diversos mecanismos de accin, entre los que des-tacan:

1.4.1. Fagocitosis y bloqueo capilar

La fagocitosis y el bloqueo capilar son los mecanismos porlos que actan los radiofrmacos particulados. Son mecanismosde accin muy particulares de los radiofrmacos.

Si las partculas son muy gruesas, entre 10 y 90 m de di-metro, y se administran por va endovenosa, producen un blo-queo de los vasos capilares; as actan los macroagregados dealbmina (macrosalb o MAA) y las microesferas de albmina(MEA), radiofrmacos tecneciados que se emplean en las ex-ploraciones de perfusin pulmonar.

1.4.


Si las partculas son ms pequeas, inferiores a 1 m dedimetro, forman una suspensin coloidal, y al ser inyectadasson captadas por clulas del sistema retculo endotelial me-diante un proceso de fagocitosis. Es el mecanismo de accinde las suspensiones coloidales de fitato, milimicroesferas dealbmina, sulfuro coloidal, etc., en las exploraciones hepa-toesplnicas.

1.4.2. Secuestro celular

El bazo (en ingls spleen) es capaz de retirar del torrente cir-culatorio a los eritrocitos una vez que han envejecido y pierdensu elasticidad. Este mismo efecto de envejecimiento se logramediante la desnaturalizacin, por lo que los eritrocitos marca-dos con 99mTc y desnaturalizados por calor sern un buen ra-diofrmaco para realizar exploraciones esplnicas.

1.4.3. Cambio inico

Sobre la superficie mineral y porosa de los huesos se fijanlos derivados fosfatados (pirofosfato, fosfonatos) por atraccio-nes electrostticas entre el radiofrmaco y los cristales de hi-droxiapatita del hueso, realizando un proceso de cambio inico.Es el mecanismo de accin de estos radiofrmacos empleadosen exploraciones seas, derivados de difosfonatos marcadoscon 99mTc.

1.4.4. Simple difusin

El radiofrmaco difunde de forma pasiva en un determinadocompartimento biolgico hasta alcanzar una concentracin uni-forme en todo el espacio. Por este mecanismo la albmina s-rica nativa marcada con diversos radionclidos (99mTc, 131I), y

GENERALIDADES 9

los eritrocitos marcados, difunden en el volumen sanguneo y semantienen en el torrente circulatorio sin sufrir extravasacin,permitiendo la exploracin gammagrfica del sistema cardio-circulatorio.

1.4.5. Integracin bioqumica o farmacolgica

En ocasiones el radiofrmaco se integra en una ruta meta-blica especfica del rgano diana. Es la forma de actuar del131I-noryodocolesterol en la exploracin de las glndulas adre-nales, o la de los derivados del iobenguano (MIBG) en las ex-ploraciones y tratamientos de feocromocitomas.

1.4.6. Analoga estructural

En este caso el radiofrmaco acta por poseer una estruc-tura molecular y un comportamiento similar a la de un com-puesto biolgico, y acta imitando el comportamiento de esecompuesto al que se asemeja. As, el cloruro de 201Tl acta deforma similar al in K+ en la bomba de Na/K muscular; tam-bin el pertecneciato es captado por el tiroides por tener unaestructura, tamao y relacin carga/masa semejante al in yo-duro.

1.4.7. Proceso activo

El radiofrmaco se une al rgano diana por sitios especficosde forma activa. Por este mecanismo actan los trazadores quese unen a receptores especficos, como las hormonas o los neu-rotransmisores marcados, y los anticuerpos monoclonales mar-cados, que se unen a su antgeno especfico.


CONSERVACIN Y DEGRADACIN DE RADIOFRMACOS

Los radiofrmacos, al igual que cualquier compuesto no ra-diactivo, pueden verse alterados por diversos factores por mediode reacciones qumicas, tales como hidrlisis, oxidaciones, etc.Pero por la misma naturaleza radiactiva del radiofrmaco, ade-ms de las reacciones normales de degradacin, actan meca-nismos de radiolisis y de desintegracin.

La radiacin emitida por un radionclido, al interaccionarcon las molculas del medio, es capaz de romperlas, induciendoreacciones de oxidacin-reduccin. La interaccin de la radia-cin sobre el medio, especialmente sobre las molculas de sol-vente, puede dividirse en tres fases:

1. Fase fsica. Absorcin de la radiacin con ionizacin yexcitacin de molculas. En esta fase las molculas deagua resultan ionizadas.

H2O e H2O

2. Fase fsico-qumica. Reaccionan los productos del aguaoriginando radicales libres muy oxidantes.

H2O H OH.

2 OH. H2O2e H2O H2O H. OH

3. Fase qumica. Los radicales libres formados actan sobreotras molculas induciendo reacciones redox.

Adems de este mecanismo de degradacin debido al efec-to de la radiolisis, los radiofrmacos tambin pierden su eficaciapor decaer la radiactividad del radionclido que los marca enfuncin de su periodo de semidesintegracin. As, al perder elcarcter radiactivo, un radiofrmaco deja de serlo aunque en

1.5.

GENERALIDADES 11

ocasiones mantenga la misma estructura molecular, pero ya noradiactiva.Para aumentar la estabilidad de las preparaciones radiofar-

macuticas se pueden aadir algunos agentes conservantes,como aditivos. Es frecuente la adicin de agentes antioxidantes,bacteriostticos, agentes tensoactivos, etc. Sin embargo, no sepuede retrasar la degradacin del radiofrmaco debida a la de-sintegracin del radionclido.

BIBLIOGRAFA1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New York,Springer-Verlag, 2004.

2. Hladik, WB; Saha, GB, y Study, KT: Essentials of nuclear medi-cine science. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987.

3. Welch, MJ, y Redvanly, CS: Handbook of radiopharmaceuticals,Dordrecht, John Wiley & Sons, 1987.


INTRODUCCINLa radiactividad fue descubierta en 1896 por Becquerel en

minerales de origen natural, y en 1934 I. Curie y F. Joliot des-cubrieron la produccin de radiactividad artificial. Actualmen-te la obtencin de radionclidos de forma industrial se ha generalizado; se realiza en los reactores nucleares, o bien bom-bardeando ncleos atmicos con partculas aceleradas en unciclotrn o en un acelerador lineal.

Los radionclidos que se emplean en la preparacin de lostrazadores radiactivos de uso clnico, tanto in vivo como in vi-tro, son de produccin artificial.

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS EN REACTOR NUCLEAR

En un reactor nuclear se inserta el combustible de materialfisionable (235U,239Pu) en forma de barras en un bloque, inter-calando otras barras de un material apropiado (moderador) para

2.2.

2.1.

2Produccin de radionclidos. Generadores

13

regular el funcionamiento del reactor. En la fisin se rompe unncleo muy pesado en otros ncleos ms pequeos con libera-cin de neutrones y desprendimiento de energa en forma de ca-lor, que es la que se aprovecha para la obtencin de energaelctrica.

Los neutrones liberados durante el proceso de fisin pue-den inducir la escisin de nuevos ncleos atmicos al interac-cionar con ellos, pudiendo llegarse a la reaccin en cadena,base de la bomba atmica. Para evitar esta posibilidad se absorbe el exceso de neutrones liberados en las barras de control del moderador.

Los neutrones que se van a aprovechar para hacerlos inte-raccionar con los ncleos de los tomos de la diana y obtenerradionclidos artificiales son neutrones de baja energa. Losneutrones liberados en la fisin son de alta energa (neutronesrpidos), y se transforman en neutrones poco energticos (neu-trones trmicos) atenundolos por medio de agua pesada, beri-lio, grafito, etc., que se sitan entre las barras de combustible yactan como moderadores.

Hay dos reacciones fundamentales en la obtencin industrialde radionclidos artificiales: la reaccin de fisin y la activa-cin neutrnica.

2.2.1. Activacin neutrnica

La activacin neutrnica, llamada tambin captura de neu-trones, consiste en que los ncleos atmicos del nclido dianacaptan un neutrn trmico y emiten un fotn para originar unistopo del nclido original. La actividad especfica del istopoque se obtiene no es muy elevada por obtenerse simultnea-mente otros istopos del mismo elemento.

Por captura de neutrones se obtienen 98Mo 99Mo, 50Cr 51Cr, etc.


2.2.2. Reaccin de fisin

Consiste en bombardear un ncleo pesado fisionable pararomperlo en dos ncleos ms pequeos con liberacin de ener-ga y de neutrones. La fisin nuclear puede producirse en unreactor nuclear, aprovechando los neutrones liberados por elcombustible, o en un acelerador de partculas, como el ciclo-trn, bombardeando la diana con partculas aceleradas dotadasde alta energa.

Los radionclidos obtenidos por fisin suelen ser de altaactividad especfica. Por fisin se obtienen 131I, 99Mo, 133Xe,137Cs, etc. Tras la reaccin es necesario purificar los diferentesradionclidos obtenidos, separndolos por medios fsico-qu-micos.

CICLOTRN Una partcula con carga elctrica sometida a un campo elc-

trico tiende a moverse en l en base a su polaridad, y la veloci-dad de la partcula depende, entre otros factores, de la dife-rencia de potencial del campo elctrico.

El ciclotrn, bsicamente, es un aparato en el que las partculascargadas son aceleradas en el vaco por la accin de un campoelectromagntico siguiendo una trayectoria circular. En cada girolas partculas aceleradas van ganando energa, hasta que adquierenla suficiente para ser lanzadas en forma de haz sobre una dianaapropiada. En el ciclotrn se pueden acelerar partculas como pro-tones, deuterones, partculas alfa, etc.

Tras el bombardeo de la diana con partculas aceleradas esnecesario separar los diferentes nclidos formados y purificar-los por mtodos fsico-qumicos.

En el ciclotrn se obtienen diversos radionclidos de intersen Radiofarmacia, tales como 67Ga, 201Tl, 111In, 123I, etc., par-

2.3.

PRODUCCIN DE RADIONCLIDOS. GENERADORES 15

tiendo de diferentes dianas que se bombardean con distintaspartculas de energa adecuada.

Actualmente hay una serie de radionclidos de gran interspor ser istopos de vida ultracorta de elementos bsicos para lasmolculas orgnicas: 18F, 11C, 13N, 15O. Estos radionclidos sonemisores de positrones, por lo que para realizar estudios diag-nsticos in vivo con radiofrmacos marcados con estos radio-nclidos ser necesario disponer de una cmara de positrones.El empleo de estos radionclidos tiene la ventaja de que conellos se pueden marcar molculas biolgicas sin alterar su com-portamiento por no modificar su estructura.

El periodo de semidesintegracin de estos emisores de po-sitrones es muy corto, de minutos, por lo que la vida mediaefectiva de los radiofrmacos marcados con ellos ser muy li-mitada y las dosis de radiacin de las exploraciones sern tam-bin relativamente pequeas. Sin embargo, esta caractersticacondiciona la escasa difusin que tienen los radionclidos devida ultracorta porque se necesita una gran coordinacin y pro-ximidad fsica entre el ciclotrn que los produce y la unidad deMedicina Nuclear que los utiliza. Para paliar este inconvenien-te se han diseado pequeos ciclotrones de uso hospitalarioque permiten la obtencin de los radionclidos de vida ultra-corta en el mismo centro que los aplicar o en sus inmediacio-nes, pero esto supone un elevado coste econmico.

DIANAS

La diana o target es el material que se va a irradiar, tantoen el ciclotrn como en el reactor nuclear, para modificarsus ncleos atmicos y obtener los radionclidos que se pre-cisan.

Durante la irradiacin, la diana puede alcanzar temperaturasde hasta 1.000 grados, que pueden alterarla profundamente.Por ello las dianas se construyen en forma de lminas muy del-

2.4.


gadas que permiten la dispersin del calor, adems de ser refri-geradas convenientemente durante la irradiacin, aunque tam-bin hay dianas en forma lquida y gaseosa.

Las dianas son, por tanto, lminas muy delgadas del ele-mento elegido para irradiar, en la forma qumica adecuada. Elelemento a irradiar debe ser monoisotpico, o al menos estarenriquecido en el istopo inicial para evitar reacciones secun-darias que originaran radionclidos contaminantes.

Tras la irradiacin, la diana se disuelve en un medio apropia-do, cido o alcalino, para iniciar la separacin de los diferentesnclidos que se hayan podido formar, recurriendo para ello amtodos fsico-qumicos tales como precipitacin, filtracin porgel o resina de cambio inico, cromatografa, destilacin, extrac-cin por disolventes, etc.

FUNDAMENTOS DEL GENERADOR DE RADIONCLIDOS

En los ltimos aos ha aumentado considerablemente elempleo de radiofrmacos marcados con radionclidos devida muy corta por poder emplearse en exploraciones in vivocon una exposicin a la radiacin muy baja por parte del pa-ciente. Debido a su corto periodo de semidesintegracin estosradionclidos no podran utilizarse en centros muy alejadosdel laboratorio productor, por lo que deben ser obtenidos enel mismo centro usuario o en sus proximidades. Esto puederealizarse mediante el empleo de un ciclotrn hospitala-rio, como ya se ha indicado, y con la utilizacin de genera-dores.

El generador es un dispositivo que contiene un radionclidoque en su desintegracin origina el radionclido de semiperio-do corto que se quiere utilizar. Al radionclido inicial se le de-nomina padre, y el que se origina es el hijo.

2.5.


Para que una pareja de radionclidos padre/hijo puedan uti-lizarse en la preparacin de un generador, ese par de radion-clidos debe reunir una serie de requisitos:

1. Los dos radionclidos deben tener un periodo de semi-desintegracin muy distinto entre s. El radionclido hijose va a utilizar por su semiperiodo corto, pero el padreconviene que tenga un semiperiodo largo que permita lautilizacin del generador durante el tiempo suficiente.En el generador se establece un equilibrio transitorio en-tre el radionclido padre, el radionclido hijo, y el pro-ducto de la desintegracin del hijo.

2. La forma qumica de los radionclidos padre e hijo en elgenerador debe tener unas caractersticas fsico-qumicasmuy distintas entre s que permitan separar de una ma-nera eficaz el radionclido hijo generado, dejando al ra-dionclido padre en el generador para que contine ge-nerando radionclido hijo.

GENERADORES DE RADIONCLIDOS La industria radiofarmacutica ha podido desarrollar algu-

nos generadores para la obtencin de diversos radionclidos deperiodo de semidesintegracin corto adems de los de tec-necio [99mTc] y kripton [81mKr] que se describirn con detalle acontinuacin, que podran ser de inters en la preparacin deradiofrmacos, aunque actualmente no se encuentran autoriza-dos como medicamentos.

Los principales generadores de este tipo son:

2.6.1. Generador de 113Sn/113mIn

El 113Sn tiene un periodo de semidesintegracin de 117 dasy decae por captura electrnica; el 113mIn tiene un semiperiodo

2.6.


de 100 minutos y decae por transicin isomrica con una emi-sin de 393 KeV.

El radionclido padre va adsorbido como ion estnnico so-bre una columna de xido de zirconio. El radionclido hijo seeluye con una solucin de HCl 0,05 N.

2.6.2. Generador de 68Ge/68Ga

El radionclido padre, el 68Ge, tiene un semiperiodo de 280das, mientras que el del hijo es de 68 minutos y decae poremisin de positrones.

El radionclido padre va sobre una columna de almina y seeluye con una solucin de EDTA para separar al 68Ga generado.El EDTA-68Ga podra emplearse en deteccin de tumores cere-brales utilizando una cmara de positrones.

2.6.3. Generador de 87Y/87mSr

El 87Y tiene un semiperiodo de 80 horas, mientras que el del87mSr es de 2,8 horas. La columna del generador es de resina decambio inico, y sobre ella se adsorbe el radionclido padrecomo cloruro de itrio. El 87mSr se eluye con una solucin de bi-carbonato, neutralizando posteriormente el eluido y eliminandoel exceso de bicarbonato por calentamiento.

El 87mSr decae por transicin isomrica, con un fotopico de388 KeV, y podra ser empleado para realizar exploracionesseas.

Otros generadores de cierto inters son los de 195mHg/195mAu, 191Os/191mIr, etc.


GENERADORES UTILIZADOS EN RADIOFARMACIA

De todos los generadores posibles de desarrollar y que pue-den tener inters por su aplicacin a Radiofarmacia, de los quealgunos han estado previamente comercializados, actualmentesolo hay dos que estn autorizados y comercializados en los pases europeos: el generador de tecnecio [99mTc] y el de kripton[81mKr].

2.7.1. Generador de 99Mo/99mTc

El generador de 99Mo/99mTc es, con gran diferencia, el msutilizado de todos los generadores, de forma que el 99mTc es elradionclido que se emplea en ms del 90% de los radiofrma-cos. El 99Mo, radionclido padre, tiene un semiperiodo de 66horas, y decae por captura de electrones transformndose un13% en 99Tc, y el 87% restante se transforma en 99mTc comopaso intermedio, que es el radionclido hijo.

El 99mTc tiene un periodo de semidesintegracin de 6 horas,y decae a 99Tc por transicin isomrica, emitiendo un nicofotn de 140 KeV.

El 99Mo se puede obtener por fisin, en un reactor nuclear, opor bombardeo de 98Mo con neutrones; en su desintegracin el99Mo emite partculas y fotones de 181, 740 y 778 KeV.

Los primeros generadores de 99Mo/99mTc que se utilizaron erande fase lquida, en los que el 99Mo se encontraba en solucin enOHNa al 20%, extrayndose el 99mTc generado con metil-etil-cetona (MEK). La fase orgnica con el radionclido hijo seevapora y se redisuelve el residuo con suero salino isotnico.

Tambin han existido generadores secos de 99Mo/99mTc enlos que la separacin del 99mTc generado se realizaba por subli-macin a 300 C en corriente de oxgeno.

2.7.


A y B: viales

C: columna

F: filtro

Pb: plomo

Los generadores comerciales actuales ms comunes son decolumna slida. En estos generadores el 99Mo, en forma demolibdato de sodio, va adsorbido sobre una columna de almi-na a pH ligeramente cido y genera al 99mTc como pertecnecia-to [99mTcO4].

La separacin del 99mTc como pertecneciato [99mTcO4] seconsigue haciendo pasar una corriente de suero salino fisiol-


99MoO42 _____ ()Al2O3()

Na Cl (1 n 1 p + )99mTc4 _____ ()Al2O3()

A B

Figura 2.1. Representacin esquemtica del generador de 99Mo/99mTc. Laelucin se realiza insertando un vial de suero salino isotnico (A) que es as-pirado y obligado a pasar a travs de la columna por un vial de vaco (B). Elsuero salino desplaza al pertecneciato generado por el molibdato adsorbidosobre la almina de la columna (C); el filtro F retiene la almina en la co-lumna; la carcasa de plomo sirve para blindar la radiacin emitida por el mo-libdeno. Las medidas de la figura no guardan proporcin.El ion molibdato est retenido sobre la almina por fuerzas electrostticasdebidas a dos cargas negativas. La elucin es posible porque en la desinte-gracin del ncleo de molibdeno un neutrn se transforma en radiacin yun protn (p) que compensa una de las dos cargas negativas del molibdato,de forma que el in pertecneciato solo es retenido por una carga negativa, yes fcilmente desplazado de la almina por el ion cloruro.

gico a travs de la columna. Los iones cloruro (Cl) desplazana los iones pertecneciato mediante un proceso de cambio inicopor tener mayor relacin carga/masa, mientras que no desplazanal molibdato [99MoO42] que queda retenido sobre la alminapor dos cargas negativas.

La prdida de una carga negativa al pasar de molibdato[99MoO42] a pertecneciato [99mTcO4], que es lo que permite laseparacin del pertecneciato por cambio inico, se debe a queun neutrn del ncleo se transforma en un protn y se emite unapartcula al desintegrarse el 99Mo, y ese protn generado esel que compensa una de las cargas negativas del molibdato[99MoO42].

En el eluido final solo debe obtenerse una solucin de perte-neciado de sodio [99mTcO4Na], estril, apirgena e isotnica, lis-ta para su uso por va endovenosa. La concentracin del 99mTc enel eluido es extraordinariamente baja, del orden de 106 a 109M. El sistema del generador incluye filtros de lana de vidrio ocuarzo cerrando la columna, para evitar la prdida de partculasde almina, y pueden incorporar tambin un filtro esterilizantepara asegurar la esterilidad del eluido, adems de haberse esteri-lizado la columna del generador al autoclave tras el montaje.

Los generadores de 99Mo/99mTc pueden ser de dos tipos, decolumna seca o de columna hmeda. Los de columna seca pose-en el sistema de elucin de la columna abierto por los dos extre-mos y se eluyen insertando en un extremo un vial de solucin sa-lina inyectable y en el otro extremo un vial de vaco, para obligara pasar el suero salino a travs de la columna y recoger el eluido.Tras la elucin del generador se deseca la columna de alminacon un vial de vaco para eliminar el agua que haya podido que-dar retenida y evitar la formacin de radicales por radiolisis delsolvente.

Los generadores de columna hmeda son los que incluyenen su interior el depsito de suero salino, y la elucin se rea-liza insertando un nico vial de vaco que recoger el eluido.


Tras la elucin la columna no se puede desecar y el pertecne-ciato generado puede sufrir reducciones por los radicales li-bres formados por radiolisis en el solvente que queda en la co-lumna. De esta forma el 99mTcO4- generado (99mTc7) puedereducirse dentro de la columna y pasar a 99mTcO2 (99mTc4),que es retenido firmemente por la almina de la columna,con lo que disminuye el rendimiento de la elucin. Para evitareste fenmeno es preciso aadir agentes oxidantes, tales comohipoclorito, perxido de hidrgeno, etc., en cantidades trazaen el suero salino eluyente de los generadores de columnahmeda.

Un tercer tipo de generador es el mixto. Este generador esde columna seca durante el transporte desde el laboratorio pro-ductor al centro usuario, donde se le instala de forma perma-nente un frasco exterior de suero salino para la elucin, que-dando as transformado en un generador de columna hmeda.

Los generadores de 99Mo/99mTc comerciales ms extendi-dos tienen un rango de actividad de 3.700 a 18.500 MBq (100 a500 mCi), pero tambin los hay con otras actividades, e inclusoalgunos laboratorios fabricantes pueden admitir demandas es-pecficas de actividad. Los generadores comercializados inclu-yen un blindaje de proteccin de plomo, de tungsteno o de ura-nio empobrecido, segn la actividad inicial del generador, paraatenuar la radiacin del 99Mo.

Tras la elucin del generador, el 99Mo que queda en la co-lumna contina generando 99mTc que se va acumulando en lacolumna hasta que este alcanza el equilibrio entre el tecnecioque se genera y el que decae, de forma que a las ocho horas deuna elucin aproximadamente puede eluirse nuevamente el ge-nerador obteniendo gran parte del 99mTc que puede generarse,aunque para alcanzar el equilibrio final se necesitan unas 24 ho-ras desde la ltima elucin del generador.


2.7.2. Generador de 81Rb/81mKr

El radionclido padre va adsorbido sobre un soporte adecuado(columna o membrana de cambio inico, papel de filtro, etc.) y tie-ne un semiperiodo de solo 4,58 horas; el radionclido hijo, el81mKr, puede ser eluido del generador con una solucin salina, so-lucin glucosada, o con gases no radiactivos, como el aire atmos-frico forzado a pasar a travs de la columna por una bomba. El81mKr decae a 81Kr por transicin isomrica emitiendo un fotn de 190 KeV con un semiperiodo de 13 segundos.

Los generadores de kripton [81mKr] habituales contie-nen una actividad de rubidio [81Rb] de 75 a 1110 MBq (2 a 30 mCi).

Debido al corto semiperiodo del radionclido padre, y a laexistencia de otras alternativas con indicaciones clnicas simi-lares a las del 81mKr, este generador no est muy extendido.

CONTROL DE CALIDAD DEL GENERADOR DE 99MO/99mTC

Cuando se eluye el generador de 99Mo/99mTc solo debe ob-tenerse una solucin salina, isotnica, estril y apirgena de99mTc como pertecneciato. No obstante, el generador puedepresentar algunas deficiencias, roturas, alteraciones, etc., queoriginen contaminaciones de diversa naturaleza (microbiolgi-ca, radionucledica, etc.) en el eluido. El control de calidad deleluido tiene por objeto comprobar y garantizar la calidad ra-dioqumica y radiofarmacutica de ese eluido para poder ase-gurar su conformidad con las especificaciones dadas para eleluido del generador en las monografas especficas de la Far-macopea Europea.

Los aspectos fundamentales que es preciso controlar en eleluido del generador son los aspectos fsico-qumicos, los ra-diolgicos y los biolgicos.

2.8.


2.8.1. Control fsico-qumico

En este conjunto de controles se comprobar el aspecto deleluido, pH, tonicidad, ausencia de aluminio, etc.

a) Aspecto del eluido

El eluido debe ser incoloro, sin turbidez y sin que se observenmaterias en suspensin. Solo debe ser una solucin salina con can-tidades traza de 99mTcO4. La presencia de color, turbidez, o ma-terias en suspensin, indicaran una alteracin grave del eluido.

b) pH del eluido

La adsorcin del molibdato a la columna de almina del ge-nerador se efecta a pH cido; si el pH se hace alcalino el mo-libdato se desprendera de la almina en la elucin. El pH deleluido debe estar comprendido entre 4,0 y 8,0, siendo el pH p-timo de 5,5 aproximadamente.

La determinacin del pH puede hacerse con un pHmetro,pero el electrodo quedara contaminado de radiactividad, y porotra parte el volumen de eluido que se obtiene es pequeo, de 5a 10 ml normalmente, lo que puede dificultar la determinacincon pHmetro. Por ello el pH tambin puede determinarse conpapel indicador cuantitativo.

c) Tonicidad

El eluido del generador debe ser isotnico para poder serutilizado directamente como radiofrmaco inyectable. Normal-mente este punto no se comprueba porque para eluir el genera-dor se emplea suero salino fisiolgico isotnico que ha sidocontrolado previamente.


d) Ausencia de aluminioEl aluminio de la almina de la columna puede aparecer en

el eluido del generador en determinadas condiciones. La pre-sencia de Al3 en el eluido, un in pequeo con tres cargaspositivas, puede interferir en la preparacin de sulfuro coloidalmarcado con 99mTc de ese eluido, precipitar los coloides entampn, etc. Tambin puede interferir el Al3 en el marcajede eritrocitos causando su aglutinacin.

El aluminio se detecta por reacciones colorimtricas (reac-cin del cromazurol, de la murina, azul mordiente, etc.); hay pa-peles indicadores comercializados para la deteccin de Al3en el eluido de los generadores. La concentracin mxima per-mitida de Al3 es de 5 ppm.

2.8.2. Aspectos radiolgicos

Entre los aspectos radiolgicos que se deben controlar estnla concentracin radiactiva, la pureza radionucledica y la pu-reza radioqumica.

a) Concentracin radiactiva En cada elucin es preciso determinar lo ms exactamente

posible la actividad eluida para controlar el rendimiento delgenerador, y para preparar posteriormente los radiofrmacostecneciados con las actividades correctas. La actividad se de-termina con un activmetro o milicurmetro.

El rendimiento de la elucin se calcula en funcin de la ac-tividad total eluida y de la actividad del generador en el mo-mento de la elucin. El rendimiento de la elucin debe ser de100 10% de la actividad nominal en el momento de la elu-cin. La actividad del generador y la fecha y hora de calibracinvienen indicadas en la etiqueta del generador por el fabricantepara que el usuario pueda calcular la actividad de 99mTc dispo-


nible, el rendimiento de la elucin, la concentracin radiactiva yla actividad especfica del eluido, etc. Debido al periodo desemidesintegracin del 99Mo la actividad de 99mTc disponible enun generador es el 78% de la actividad disponible el da prece-dente.

Actividades obtenidas en eluciones sucesivas en pico desierra o incompletas indicarn alteraciones en el rendimientodel generador, tales como las debidas a la reduccin del 99mTc7al estado de 99mTc4 en la columna, que es retenido por la al-mina y no se eluye bien.

b) Actividad especfica del 99mTc en el eluidoEn el generador de 99Mo/99mTc continuamente est genern-

dose 99Tc y 99mTc, que a su vez decae a 99Tc, establecindose fi-nalmente un equilibrio transitorio entre el 99Mo y el 99mTc que segenera y que decae. De esta forma un generador est acumu-lando continuamente tambin tecnecio fro, no radiactivo, por loque si el generador no se eluye regularmente se va acumulandoel nclido fro, y al eluirlo al cabo de un tiempo se obtendr enel eluido una mezcla de las dos formas de tecnecio, radiactivo yfro, que tienen el mismo comportamiento fsico-qumico. Si seutiliza ese eluido para preparar un radiofrmaco los tomos fr-os tambin reaccionarn con el sustrato, compitiendo con eltecnecio radiactivo, y puede motivar bajos rendimientos enreacciones de marcaje, y puede llegar incluso a inutilizar el ra-diofrmaco preparado.

Para evitar estos extremos es necesario considerar la activi-dad especfica del eluido, que se puede calcular mediante la ex-presin:

g Tc GBq eluidos 5.14 103

F


siendo F nmero de tomos 99mTc/nmero total de tomosTc; F es un valor conocido y tabulado en funcin del tiempotranscurrido desde la ltima elucin del generador.

Conociendo la masa de tecnecio eluido y la actividad, secalcula la actividad especfica, que es el la actividad de 99mTcpor unidad de masa (99mTc 99Tc).

c) Pureza radioqumica y radionucledicaSe controlar que en el eluido obtenido haya solo 99mTc

como pertecneciato, sin presencia de otros contaminantes ra-diactivos, o que estos estn dentro de los lmites aceptables.

Los contaminantes que se pueden encontrar en eluidos de99Mo obtenido por fisin son 103Ru, 131I, 132Te, 137Cs, 99Zr, y eneluidos de 99Mo obtenido por activacin neutrnica tambinse han detectado 188Re y 186Re. No obstante, el contaminante ra-diactivo ms frecuente en eluidos del generador es el propio99Mo.

El 99Mo puede aparecer en los eluidos debido a defectos enlos filtros de la columna, a fallos en la adsorcin del molibdatosobre almina de la columna por variaciones en el pH, al em-paquetamiento defectuoso de la almina, que deja canales oburbujas, etc.

La deteccin del 99Mo se realiza en base a las diferencias en-tre los radionclidos padre e hijo:

Espectro de emisin: el 99mTc solo emite un pico a 140KeV, mientras que el 99Mo emite fotones de 181, 740 y778 KeV.

Espesor de semirreduccin: un blindaje de plomo de 5 mm de espesor atena la radiacin del 99mTc y la redu-cen al 0,002%, mientras que el mismo grosor solo es elespesor de semirreduccin del 99Mo, mucho ms ener-gtico.


Periodo de semidesintegracin: el semiperiodo del 99mTc esde 6 horas, mientras que si hay 99Mo presente en el eluidola actividad inicialmente aumenta porque el 99Mo continagenerando 99mTc, y cuando se alcanza el equilibrio entre el99mTc que se genera y que se desintegra comienza a decaerla actividad con un semiperiodo de 66 horas.

Reacciones qumicas: la fenilhidracina forma un com-plejo con el molibdeno que se puede detectar con un co-lormetro.

El 99Mo no es deseable en el eluido por producir una irra-diacin innecesaria en el paciente debido a su gran energa deemisin y a su semiperiodo de 66 horas. La concentracin m-xima de 99Mo permitida en el eluido del generador es el 0.1%de la radiactividad total.

El 99mTc eluido del generador debe estar como 99mTcO4,con una pureza superior al 95%, pudiendo determinarse pormtodos cromatogrficos en papel (W3MM/metanol-agua80:20; Rf 0,6).

2.8.3. Control biolgico

Los aspectos biolgicos que hay que controlar en el eluidode un generador son los necesarios para una solucin inyecta-ble: apirogenicidad y esterilidad.

a) Apirogenicidad

La Farmacopea Europea establece la necesidad de que laspreparaciones radiofarmacuticas de administracin parente-ral superen el adecuado control de apirogenicidad. La apiroge-nicidad puede ser controlada por dos mtodos cuando ello seanecesario:


Mtodo de los conejos. Es el mtodo clsico indicadopor numerosas Farmacopeas, pero tiene el inconvenientede que la radiactividad puede causar pequeas elevacio-nes de temperatura en el animal que falseen el resultadodel ensayo, y adems el carcter perecedero de los radio-frmacos impone una metodologa mucho ms rpidapara tener el resultado antes de que decaiga su actividad.Por eso el ensayo oficial puede no ser aplicable a los ra-diofrmacos, y ser conveniente el ensayo de LAL.

Mtodo del lisado de amebocitos de Lmulus (LAL). Sebasa en el empleo de un lisado de amebocitos aislados delcangrejo de herradura (Lmulus polyphemus), que formaun gel opaco al calentarlo a 37 C en presencia de endo-toxinas bacterianas (pirgenos). El mtodo necesita entre15 y 60 minutos para su realizacin, y est aceptado porla Farmacopea Europea. De este mtodo existen algunasmodificaciones que permiten realizarlo con muestras muypequeas (micromtodos) que pueden ser aplicables alcontrol de radiofrmacos.

b) Esterilidad

El generador de 99Mo/99mTc va esterilizado al autoclave trasel montaje de la columna, y puede incorporar un filtro esterili-zante. De esta forma se puede obtener el eluido del generadorcon las necesarias caractersticas de esterilidad si se eluye y ma-nipula en condiciones higinicas y con material estril.

A nivel industrial es necesario verificar un control de este-rilidad sobre un muestreo al azar de cada lote de fabricacinmediante los mtodos generales de control de la esterilidad es-tablecidos por la Farmacopea Europea. El inyectable de per-tecneciato puede ser dispensado para su uso antes de completarel ensayo.


BIBLIOGRAFA1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New York,

Springer-Verlag, 2004.2. Schubiger, PA, y Westera, G: Progress in radiopharmacy. Kluwer

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pharmacy. Medgenic Diagnostics, 1989.9. Guas de procedimientos radiofarmacuticos. Real Farmacopea

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TRAZADORES RADIACTIVOS DE USO IN VIVO E IN VITRO

Las molculas marcadas con un radionclido empleadascomo trazadores radiactivos de uso clnico van a tener utiliza-cin con fines sanitarios de dos formas muy distintas, en ex-ploraciones in vivo y en pruebas in vitro, y dependiendo delmodo de empleo que vayan a tener se considerarn de medica-mentos, o productos sanitarios.

A los trazadores radiactivos de uso in vivo les ha sido ple-namente reconocido, tanto en la Unin Europea como en Esta-dos Unidos, su carcter de medicamentos por su utilizacin enpruebas diagnsticas o en tratamientos de radioterapia metab-lica, por lo que para su utilizacin deben cumplir los requisitosexigidos a un medicamento respecto a calidad, seguridad y efi-cacia; son los medicamentos radiactivos o radiofrmacos. Sinembargo, a los trazadores de uso in vitro no le son aplicableslos requisitos exigidos a los medicamentos y se pueden utilizarsustancias no permitidas para uso interno, tales como solventesorgnicos, bactericidas txicos, etc. Los trazadores de uso in

3.1.

3Sntesis de molculas marcadas

33

vitro deben indicar claramente que no se pueden utilizar invivo.

Los trazadores que se destinen a uso in vitro necesitarn,adems de una buena calidad radioqumica, una alta actividadespecfica, mientras que en los medicamentos radiactivos laactividad especfica no tiene generalmente una importancia tancapital.

El empleo de un trazador, in vivo o in vitro, limita la posi-bilidad de utilizacin de radionclidos por las caractersticasque necesita cada uno de ellos:

Radionclidos para trazadores de uso in vivo, normal-mente para indicaciones diagnsticas: semiperiodo corto,poco energticos, emisores (99mTc, 111In, 123I, etc.); paraindicaciones teraputicas se emplean radionclidos emi-sores (131I, 153Sm, 90Y) muy energticos.

Radionclidos para trazadores de uso in vitro: semiperio-do largo, poco energticos, emisores o , que no dis-torsionen la molcula que marcan (125I, 3H, 14C, etc.).

TCNICAS DE MARCAJE El marcaje es la operacin de introducir el radionclido en

la estructura de la molcula a marcar para obtener el trazadorradiactivo. Las operaciones de marcaje pueden ser de dos tiposdiferentes, marcajes in vitro e in vivo, muy diferentes entre s.

3.2.1. Sntesis in vitro

Bsicamente van a ser reacciones qumicas en presenciadel radionclido elegido durante las que el radionclido se in-corpora a la molcula; normalmente son procesos de oxida-cin-reduccin.

3.2.


Por sntesis qumica se obtienen trazadores de alta actividadespecfica si se parte de un radionclido igualmente de alta ac-tividad especfica. En los marcajes in vitro, adems del trazadorque se quiere sintetizar, se forman diversos subproductos yproductos secundarios, por lo que normalmente se necesita re-alizar una purificacin tras la sntesis para separar el trazador delos dems productos radiactivos formados.

3.2.2. Sntesis in vivo

Consiste en incubar a un organismo vivo, normalmenteun microorganismo, en presencia del radionclido para que esemicroorganismo lo capte del medio y lo utilice en su metabo-lismo, sintetizando la molcula requerida que quedar marcada.As se pueden obtener azcares marcados con 14C, nucleti-dos y aminocidos tritiados, etc., y es la forma normal de obtencin de la cianocobalamina marcada con 57Co o 58Co quese emplean como radiofrmacos en el test de absorcin de vi-tamina B12.

Los trazadores que se obtienen por biosntesis normalmenteson de peor actividad especfica que los obtenidos por sntesisqumica, y tras su obtencin es necesario aplicar procesos depurificacin para separar todos los productos formados.

DEGRADACIN Y CONSERVACIN DE TRAZADORES

La vida til de los trazadores radiactivos, tras su obtencin,es muy limitada en el tiempo debido a los procesos de degra-dacin. Estos procesos, adems de los normales que afectan alos dems compuestos qumicos, estn incrementados por losfenmenos de radiolisis y por la misma desintegracin del ra-dionclido.

3.3.

SNTESIS DE MOLCULAS MARCADAS 35

Por la desintegracin del radionclido el trazador va per-diendo actividad paulatinamente segn su propio periodo de se-midesintegracin hasta desaparecer prcticamente, con lo que eltrazador radiactivo deja de serlo.

En cuanto a los mecanismos de degradacin por radiolisis,la radiacin emitida por el radionclido interacciona con lasmolculas del solvente, pudiendo originar radicales libres quesern los que acten sobre las molculas del trazador, descom-ponindolo por reacciones redox, como se expuso en el Cap-tulo 1.

Adems de los radiofrmacos de preparacin extempor-nea debido al corto semiperiodo del radionclido que incorpo-ran, algunos radiofrmacos tambin son de preparacin extem-pornea para evitar el efecto de la radiacin sobre las molcu-las de trazador, realizndose el marcaje en el momento de su uso.

Los trazadores de uso in vitro que se obtienen de forma in-dustrial en un laboratorio de produccin y se distribuyen a loscentros usuarios se protegen de diferentes formas para mitigarlos efectos de la radiolisis:

Conservacin del trazador en solventes orgnicos, porser estos ms inertes ante la formacin de radicales librespor radiolisis.

Liofilizacin del trazador, evitando as la presencia delsolvente, para reconstituirlo en el momento de su uso.

Adicin de sustancias conservantes. Conservacin del trazador congelado entre 10 a 20 C

hasta el momento de su administracin.


MARCAJE DE MOLCULAS CON RADIOYODO

3.4.1. Istopos de radioyodo utilizados

El yodo, como elemento qumico, posee ms de 30 istopos,de los que solo uno, el 127I, es estable, siendo los dems radiac-tivos. De estos solo tres, el 125I, 131I y 123I, se utilizan en el mar-caje de trazadores radiactivos de utilizacin clnica, tanto de usoin vitro como in vivo. Los dems istopos del yodo no se em-plean por ahora debido al tipo y energa de emisin, semipe-riodo poco adecuado, etc.

a) 125I

El 125I es un emisor dbil, de 35 KeV, con un periodo desemidesintegracin de 60 das.

Se utiliza para marcar trazadores de uso in vitro, siendo elradionclido ms empleado en los trazadores de radioinmuno-ensayo y tcnicas afines, pero actualmente se emplea muy pocoen radiofrmacos debido a su baja energa de emisin y a su re-lativamente largo periodo de semidesintegracin, de forma quesolo se utiliza en la preparacin de contados radiofrmacos deuso diagnstico: 125I-albmina, o 125I-fibringeno.

b) 131I

Es un emisor y de alta energa (365 KeV el fotn ma-yoritario) y tiene un periodo de semidesintegracin de 8 das.Aunque anteriormente se ha utilizado este istopo ampliamen-te en la preparacin de radiofrmacos de uso diagnstico, ac-tualmente est siendo desplazado por otros radionclidos menosenergticos y de semiperiodo ms corto, aunque el 131I se sigue

3.4.


empleando en radiofrmacos para radioterapia metablica y enalgunos agentes de diagnstico.

c) 123I

Es un emisor de 159 KeV y un semiperiodo de solo 13horas. Se obtiene en ciclotrn, y su empleo est limitado por subaja disponibilidad.

El 123I se utiliza en exploraciones gammagrficas marcan-do algunos radiofrmacos, como meta-yodobencilguanidina(MIBG), yodocolesterol, etc.

3.4.2. Reacciones de marcaje con radioyodoHay varios mtodos para realizar el marcaje de una mol-

cula con radioyodo en funcin de la naturaleza y estructura dela molcula que se vaya a marcar. Los mtodos se dividen enreacciones de sustitucin nucleoflica y de sustitucin electro-flica.

a) Reacciones de sustitucin nucleoflicaLas reacciones de marcaje se producen por sustitucin nu-

cleoflica, en la que el agente nuclefilo es el in yoduro, quecede un par de electrones al sustrato electroflico para formar unenlace covalente. Las reacciones de intercambio son de tiponucleoflicas, y consisten en sustituir algn tomo constituyen-te de la molcula por el radionclido que se quiere introducir.Para ello se incuba el sustrato con el radioyodo, normalmentecalentando a reflujo. As se obtiene el iobenguano o meta-yo-dobencilguanidina, yodocolesterol, yodohipurato, etc. La acti-vidad especfica que se obtiene por estos mtodos no es muyalta.


b) Reacciones de sustitucin electroflicaLas reacciones de sustitucin electroflica se producen entre

un ion yodinio (I) que ataca un sistema de alta densidad elec-trnica, como un anillo aromtico o un doble enlace. Los msutilizados son los basados en reacciones de oxidacin.

El oxidante pasa el radioyodo a un estado ms oxidado ymucho ms reactivo que es capaz de unirse al sustrato. Tras laincubacin necesaria se detiene el marcaje con la adicin de unagente reductor que frena la oxidacin y estabiliza como yo-duro la fraccin de radioyodo que no ha reaccionado, evitandoreacciones secundarias y la formacin de estados voltiles delradioyodo que pasaran a la atmsfera.

El yodo se une a las molculas aromticas por medio de en-laces covalentes, incorporndose a las molculas peptdicas enaminocidos aromticos (tirosina, fenilalanina, triptofano, his-tidina).

Entre los oxidantes ms empleados en estas reacciones estnla cloramina T (N-cloro-p-toluenosulfonamida), lactoperoxi-dasa, yodogen (1,3,4,6- tetracloro-3,6-difenilgliceril), hipo-clorito, etc. El agente reductor ms utilizado para detener la reaccin de marcaje y estabilizar los productos es el metabisul-fito.

La actividad especfica de los trazadores que se obtienen eneste tipo de marcajes depende de la actividad especfica delradioyodo que se emplee de partida. El rendimiento de las re-acciones de yodacin por oxidacin es alto, y ajustando lasconcentraciones de los compuestos reaccionantes se puede mo-dificar el grado de yodacin de la molcula.

Otros mtodos de marcaje con radioyodo son muy especfi-cos de un determinado compuesto y menos utilizados que losdescritos.


MTODOS DE PURIFICACIN TRAS EL MARCAJE

En los marcajes con radioyodo, tras la reaccin, es necesariorealizar una purificacin para separar los diferentes productosque se pueden formar en la reaccin: yoduro radiactivo queno se ha incorporado al sustrato, molculas marcadas diferentesa las del trazador que se quiere sintetizar, exceso de oxidante yde reductor que pueden interferir posteriormente, y conseguir eltrazador marcado con la mayor pureza posible.

La purificacin se realiza por cualquiera de los mtodos f-sico-qumicos de separacin, basndose en las diferencias mo-leculares de los distintos compuestos, siempre que el mtodo deseparacin no modifique la estructura de la molcula del tra-zador.

Las tcnicas de purificacin ms utilizadas son:a) Cromatografa (papel, capa fina, etc.), siempre que el

sistema no acte alterando al trazador, como sucederacon molculas peptdicas en presencia de solventes or-gnicos; estas tcnicas permiten separar los diferentesproductos formados y eluir posteriormente la manchacorrespondiente al producto marcado.

b) Cambio inico, que permite retirar el exceso de yoduropero no separa las diferentes molculas marcadas de es-tructura semejante.

c) Dilisis, es un mtodo lento, que elimina bien el excesode yoduro, pero sin separar las molculas no dializa-bles.

d) Filtracin por gel, mtodo muy empleado que separa lasmolculas segn su tamao sin desnaturalizar las cade-nas peptdicas.

3.5.


DEGRADACIN Y CONSERVACIN DE TRAZADORES RADIOYODADOS

Como todas las molculas marcadas con un radionclido, enel momento de su formacin comienzan a actuar los diversosfactores que tienden a la degradacin del trazador radiactivo.

Los fenmenos de degradacin por reacciones de xido-re-duccin debidas a los radicales libres formados por la radiolisisvan a depender de la emisin del radionclido: sern ms acu-sados con el 131I que con el 125I por la energa de la radiacin ypor la emisin de partculas .

La degradacin del trazador por la desintegracin del ra-dionclido depender del periodo de semidesintegracin; sermxima en el 123I y mnima en el 125I.

Los conservantes que se pueden utilizar estarn en funcindel destino que vayan a tener los trazadores, segn sean de ad-ministracin in vivo o de uso in vitro. En general se podr em-plear algn agente antioxidante para prevenir la aparicin deyoduro radiactivo, aunque no ejercen una accin muy eficaz. Enlos trazadores para uso in vivo se puede aadir un agente bac-teriosttico, como el alcohol benclico, y todos los trazadores, siel radionclido tiene un semiperiodo lo suficientemente largo,pueden ser liofilizados. Frecuentemente se conservan los tra-zadores yodados de uso in vitro en soluciones orgnicas (etanol,propilenglicol, etc.); la adicin a estos trazadores de albminasrica bovina (BSA) puede prevenir eficazmente la desyodacinde la molcula marcada.

MARCAJE DE MOLCULAS CON TECNECIO.PROPIEDADES GENERALES DEL 99mTC

Debido a las ventajas del tecnecio [99mTc] este radionclidoes el ms empleado para la preparacin de radiofrmacos de

3.7.

3.6.


diagnstico. De hecho, ms del 90% de los radiofrmacos uti-lizados en Medicina Nuclear se basan en este radionclido, ymuchos radiofrmacos basados en otros radionclidos (131I,111In), normalmente empleados hace unos aos, han sido des-plazados por los preparados basados en tecnecio.

Las principales ventajas del tecnecio son:

3.7.1. Caractersticas fsicas

El tecnecio tiene un semiperiodo de 6 horas, emitiendo unfotn nico de 140 keV, fcil de detectar y de procesar conequipos basados en el detector de NaI(Tl), tales como gam-macmaras, y decae por transicin isomrica a tecnecio [99Tc],emisor pero con un semiperiodo tan largo (2,13 105 aos)que de hecho se considera cuasi estable. Adems, el tecnecio esun elemento qumico artificial, que no se da en la naturaleza, yno se integra en ningn mecanismo biolgico. Esto permite suuso en exploraciones diagnsticas con dosis de radiacin mni-mas para el paciente.

3.7.2. Disponibilidad

El tecnecio [99mTc] se obtiene en la unidad de Radiofarmaciapor elucin del generador de 99Mo/99mTc. Esto significa que sepuede obtener y disponer de l a diario a pesar de su corto se-miperiodo. Adems, desde el punto de vista econmico, es msasequible que otros radionclidos.

3.7.3. Flexibilidad

El tecnecio [99mTc] puede utilizarse para preparar una am-plia serie de radiofrmacos indicados para la exploracin gam-magrfica de numerosos rganos y funciones, para lo que el


radionclido debe ser combinado con un compuesto adecuadoque actuar de transportador del radionclido; puede unirsea molculas derivadas del cido fosfrico, a agentes quelantes, amolculas peptdicas, etc., que sern las responsables de labiodistribucin.

Documents

Manual de Radiofamacia