Manual Para Pacientes Con Hemocromatosis

Dr. Albert Altés HernándezDra. Susana Vives Polo

Manualpara pacientes

con hemocromatosis


con hemocromatosis

AsociaciónEspañola deHemocromatosis

Dr. Albert Altés HernándezDra. Susana Vives Polo


con hemocromatosis

AsociaciónEspañola deHemocromatosis

Con la colaboración de:

Dra. SUSANA VIVES POLO

Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Hematología

Dr. ALBERT ALTÉS HERNÁNDEZ

Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en HematologíaPresidente de la Asociación Española de Hemocromatosis

Primera edición: Septiembre 2008

© Asociación Española de Hemocromatosis

Producción e impresión: aureagràfic, s.l.

Dep. legal.: B-38065-2008

Ninguna parte de esta publicación, incluido el diseño de la cubierta, puede ser reproducida,

almacenada o transmitida de ningún modo ni por ningún medio, ya sea eléctrico, químico,

mecánico, óptico, de grabación o xerocopia, sin permiso previo de la Asociación Española de

Hemocromatosis.

Este libro no hubiera podido ser confeccionado sin la partici-pación de todos los socios de la Asociación Española de Hemo-cromatosis. Asimismo, Novartis ha aportado fondos para su financiación, y la Asociación Española de Hematología y He-moterapia nos ha avalado el interés científico del texto.

Por último, hemos tenido el apoyo de las becas del Fondo deInvestigaciones Sanitarias PI (04/1120) y de la Agència d'Ava-luació de Tecnologia i Recerca Mèdica (005/29/2004) para con-feccionarlo.

3

Agradecimientos

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1 Introducción: hemocromatosis hereditaria y secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2 Metabolismo del hierro. Absorción, transporte, reciclado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3 Hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.1 Definición de hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.2 Causas de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

3.3 Origen de la mutación C282Y del gen HFE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.4 Incidencia de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3.5 Otros tipos raros de hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.6 Escrutinio poblacional de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.7 Recomendaciones generales del escrutinio y estudio familiar . . . . . . . . . . 25

3.8 Diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3.8.1 Signos y síntomas de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . 27

3.8.1.1 Enfermedad hepática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.8.1.2 Alteraciones endocrinológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3.8.1.3 Enfermedad cardíaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

3.8.1.4 Enfermedad en las articulaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

3.8.1.5 Afectación de la piel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

3.8.2 Estudios complementarios en la hemocromatosis hereditaria . . 31

3.8.2.1 Determinación de hierro sérico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.8.2.2 Determinación de transferrina y del índice de

saturación de transferrina en suero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.8.2.3 Determinación de ferritina sérica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

3.8.2.4 Determinación del genotipo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.8.2.5 Biopsia hepática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.8.2.6 Resonancia magnética nuclear . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

3.8.2.7 Flebotomía cuantitativa (sangrías) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.8.3 Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . 38

3.8.3.1 Enfermedades hematológicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.8.3.2 Enfermedades hepáticas crónicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

3.8.3.3 Otras causas de sobrecarga de hierro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

5

Indice

MANUAL PARA PACIENTES CON HEMOCROMATOSIS

6

3.9 Tratamiento de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

3.9.1 Flebotomías terapéuticas en la hemocromatosis

hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

3.9.1.1 Fase de reducción del hierro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

3.9.1.2 Fase de mantenimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

3.9.1.3 Monitorización clínica del paciente durante las

flebotomías terapéuticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

3.9.2 Quelación del hierro como tratamiento de la

hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

3.9.3 Trasplante hepático en la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . 45

3.9.4 Modificaciones de la dieta en la hemocromatosis hereditaria . . 45

3.9.5 Pronóstico de la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

3.10 Otros aspectos a considerar en el paciente con

hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

3.10.1 Impacto del diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

3.10.2 Avances en la hemocromatosis hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

4 Hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4.1 ¿Qué es la hemocromatosis secundaria? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4.2 ¿Qué causa la hemocromatosis secundaria? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4.3 Fisiopatología de la hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

4.4 Diagnóstico de la hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

4.4.1 Signos y síntomas de la hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . 54

4.4.2 Evaluación analítica de la hemocromatosis secudaria . . . . . . . . . . . 54

4.4.3 Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis secundaria . . . . . . 55

4.5 Tratamiento de la hemocromatosis secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

5 Historia y objetivos de la Asociación Española de Hemocromatosis . . . . . . . . . 59

6 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

7 Anexo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

Este es el primer libro que se ha escrito sobre hemocromatosis diri-gido al público hispanohablante. Se ha intentado que tenga un nivelcientífico elevado pero a la vez, que sea comprensible para los pacien-tes. De hecho, el libro nace en la Asociación Española de Hemocro-matosis que tiene por principal objetivo la información a los pacientescon estas enfermedades. Así pues, se ha intentado que el libro respon-da a las necesidades de éstos.

Hace 10 años, con la colaboración activa y desinteresada de com-pañeros y pacientes, contribuí a la creación de la Asociación Españolade Hemocromatosis. Hoy me llena de orgullo y satisfacción que hayasido esa Asociación la que ha patrocinado este libro. Por otra parte, esevidente que los costes de publicación del mismo no habrían podidoser cubiertos si no fuera por la ayuda que Novartis Oncology nos haofrecido. Por último, disponer del aval para este libro de una organi-zación de prestigio contrastado como la Asociación Española de He-matología y Hemoterapia (AEHH) constituye una demostración decalidad para este libro y un aporte de seguridad para los pacientes quelo lean. Por todo ello, los autores no podemos más que dar las graciasa todos por haber contribuido en la edición de este libro que espera-mos sirva a muchos pacientes y a sus familiares.

Nada nace sin errores, y este libro no va a ser una excepción.Esperamos que los lectores nos ayuden a subsanar los mismos connotas que pueden enviar al correo electrónico de nuestra Asociación,[email protected]

Muchas gracias a todos

Dr. ALBERT ALTÉS HERNÁNDEZ

Presidente de la AEH

7

Prólogo

Introducción: hemocromatosis hereditariay secundaria

9

Las hemocromatosis son enfermedades por sobrecarga de hierroen el organismo. El hierro a pesar de ser un elemento imprescindiblepara la vida, en exceso resulta tóxico y produce enfermedad. La sobre-carga de hierro en el organismo puede ser debida al incremento ina-propiado de la absorción intestinal del hierro (el hierro procedente dela comida que adquirimos por el intestino) o al aumento de los apor-tes de hierro por vías no fisiológicas, como el uso de hierro medicinalpor vía parenteral (endovenosa) o el procedente de las transfusionesde sangre. El hierro se almacena en las células en forma de un pigmen-to que se llama hemosiderina, precisamente la sustancia que podemosobservar cuando teñimos una muestra de tejido. Resulta lógico quenos refiramos al término hemosiderosis cuando queremos describir lapresencia de hierro en abundancia en los tejidos que se puede teñir

El Atomium, edificio emblemático de Bruselas, en Bélgica, representaun cristal de hierro aumentado millones de veces.

1

10


con tinciones específicas. Además de observar el acumulo de hierromediante métodos puramente morfológicos, también podemos cuan-tificarlo con precisión mediante métodos bioquímicos para obteneruna estimación precisa del hierro corporal. Frente al término más bienhistológico de hemosiderosis, usualmente utilizamos un término másclínico, hemocromatosis, para describir la sobrecarga progresiva y po-tencialmente grave de hierro que tiene como consecuencia el daño delos órganos. Las complicaciones más frecuentes de este cuadro clínicoson la cirrosis hepática (fase terminal de las enfermedades hepáticas),diabetes mellitus (falta de insulina por el mal funcionamiento del pán-creas), artritis (inflamación de las articulaciones), miocardiopatía (en-fermedad del corazón) e hipogonadismo (disminución de las funcionessexuales).

Se distinguen dos tipos de sobrecarga de hierro:• Hemocromatosis hereditaria, genética o primaria: habitual-

mente, este trastorno está motivado por la herencia de un gen(denominado HFE) alterado (mutante), que está situado en unazona del material genético denominada brazo corto del cromo-soma 6. Como ya explicaremos en este manual, también se handescrito formas raras de hemocromatosis hereditaria no relacio-nadas con el gen HFE causadas por mutaciones en otros genesrelacionados con el metabolismo del hierro. Mediante estudiosde laboratorio (bioquímicos) la enfermedad puede reconocersey diagnosticarse en sus etapas iniciales, cuando son mínimas lasobrecarga de hierro y la lesión de órganos. En una segundafase, tecnologías genéticas pueden proporcionarnos el diagnós-tico de certeza.

• Hemocromatosis secundaria: Como veremos, la causa más fre-cuente de éste tipo de patología es la acumulación de hierro pro-cedente de transfusiones sanguíneas reiteradas en pacientes conanemia crónica grave (por ejemplo aquejados de talasemia ma-yor o síndrome mielodisplásico). Menos frecuentemente, algu-nos pacientes que no se trasfunden pueden sufrir hemocroma-tosis secundaria debida a un incremento de la absorción delhierro de la dieta. Esta hiperabsorción de hierro se produce

INTRODUCCIÓN: HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Y SECUNDARIA

11

como consecuencia del estímulo a la absorción intestinal que segenera en situaciones de eritropoyesis ineficaz (formación anóma-la y rotura de precursores de glóbulos rojos por la médula ósea)que se da en algunas anemias crónicas como la talasemia inter-media o la anemia sideroblástica.

Sea cual sea la causa y tipo de hemocromatosis, las consecuenciasdel acúmulo orgánico de hierro pueden ser parecidas, y por tanto, lasmanifestaciones clínicas también lo serán (afección del hígado, pán-creas, corazón y glándulas endocrinas).

Metabolismo del hierro.Absorción, transporte, reciclado

13

El hierro (Fe) es un elemento natural de nuestro entorno que esesencial para la formación de hematíes y muchos compuestos en elorganismo. Una dieta equilibrada contiene de 10 a 20 milígramos (mg)de hierro, de los cuales el cuerpo absorbe (introduce en el organismoa través del intestino) aproximadamente de 1 a 2 mg al día (aproxima-damente el 10%), mientras que el resto pasa a través del tubo digesti-vo y se elimina con las heces. La misma cantidad de hierro diariamenteabsorbida en el intestino se elimina cada día a través de la descamaciónde la piel muerta, pelo y uñas, por lo que normalmente existe un equi-librado balance (homeostasis) entre el hierro absorbido y el eliminado.La mayor parte del hierro corporal es exquisitamente reciclado en unproceso en el que prácticamente nada se gana ni se pierde. La regula-ción de esta homeostasis viene dada en su totalidad por la regulaciónde la absorción intestinal del hierro. El cuerpo humano no dispone demecanismos fisiológicos para excretar (eliminar) el exceso de hierro(por ejemplo el hierro adquirido a través de múltiples transfusiones). El organismo puede únicamente regular, y sólo hasta cierto punto, lacantidad de hierro que se absorbe, pero de ninguna forma puede eli-minar un exceso de este metal.

Cualquier proceso que altere la absorción normal de hierro puedeconducir a una patología. La falta de suficiente hierro en el cuerpo(déficit de hierro) puede producir anemia, que hace que las personasse sientan débiles y cansadas. Por el contrario, si el cuerpo absorbe yalmacena demasiado hierro, se producirá una enfermedad por sobrecar-ga de hierro en la cual el hierro acumulado puede producir daño enórganos vitales como el hígado, corazón y páncreas que son esencia-les para la salud y el bienestar. Puede parecer extraño que el hierro, unelemento usualmente asociado a la salud, pueda producir daño en lostejidos y órganos vitales. La razón de este hecho es que cuando existe

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14


un importante acumulación de hierro se sobrepasan los mecanismosfisiológicos de control. En esa situación no existen suficientes proteínaspara almacenar el exceso de hierro y éste inicia un proceso de reaccio-nes químicas descontroladas. Estas reacciones tienden a generar radi-cales libres, sustancias químicas de alto poder reactivo que con granfacilidad lesionan los tejidos.

Entender el metabolismo del hierro es importante para poderentender la enfermedad generada por la acumulación del metal y lassituaciones atribuidas a la sobrecarga férrica. El hierro de la dieta seabsorbe a través del tubo digestivo y entra en el sistema circulatorioque lo repartirá a los tejidos que lo necesiten. Uno de los tejidos queprecisa más hierro es la médula ósea, lugar donde se forma la sangre.Allí, el hierro se combina con una proteína de los glóbulos rojos paraformar hemoglobina (el componente de los glóbulos rojos que trans-porta el oxígeno). Aproximadamente el 75% del hierro corporal se unea la hemoglobina de los glóbulos rojos. Será este pigmento el que seuna al oxígeno en los pulmones y después de viajar por los vasos san-guíneos hará posible que las células de los diversos tejidos sean capa-ces de realizar sus funciones metabólicas. Sin el hierro nuestros glóbu-los rojos no serían capaces de unirse ni de transportar oxígeno y, porlo tanto, no seríamos capaces de sobrevivir. El otro 10-20% del hierrocorporal forma parte de otras substancias importantes para la vida(proteínas, enzimas) o se almacena y se utiliza sólo si es preciso.

Hay dos proteínas importantes, llamadas ferritina y transferrina, quejuegan un papel importante en la capacidad del cuerpo para utilizar elhierro.

La transferrina es la proteína transportadora del hierro por exce-lencia. Se sintetiza (se “fabrica”) en el hígado, se une muy fuertementeal hierro que hay en la sangre (no el que está unido a la hemoglobinaque a ése ya no hay quien le separe) y lo transporta por el torrente san-guíneo a todos los tejidos que lo precisan, y tal como se ha dicho ante-riormente muy especialmente a la médula ósea donde se producen losglóbulos rojos. La cantidad de hierro que se une a la transferrrina sepuede medir y expresar como el índice de saturación de transferrina ensuero.

METABOLISMO DEL HIERRO. ABSORCIÓN, TRANSPORTE, RECICLADO

15

La ferritina es una proteína que se une al hierro y que sirve paraalmacenar de forma segura éste metal en el interior de la célula. Gran-des cantidades de ferritina acumulada formarán la hemosiderina. La fe-rritina se encuentra sobre todo concentrada en el hígado, músculo es-quelético, bazo, médula ósea y en una pequeñísima parte en la sangre.A parte de la ferritina que se acumula en los tejidos, tenemos unapequeña cantidad de ferritina libre en el suero (un componente de lasangre), que podemos medir mediante el parámetro ferritina sérica. Elnivel de ferritina sérica es directamente proporcional a la cantidad dehierro almacenada en el hígado (como veremos, en realidad es muyproporcional cuando la cantidad de hierro es baja y mucho menos pro-

Ciclo corporal del hierro. Cada día se absorben a nivel duodenal 1-2 mg de hierro, queserán los que aproximadamente se perderán diariamente. El resto del hierro corporal sehalla en compartimentos funcionales (hemoglobina, mioglobina, médula ósea), forman-do parte de enzimas, en proceso de reciclaje en macrófagos o en depósito fundamental-mente hepático Adaptado de la Biblioteca John Hopkins, USA.

Mioglobina300 mg

Duodeno1-2 mg/día

Transferrinadel plasma

3 mg

Eritrocitos1800 mg

Descamación duodenalMenstruaciónOtras pérdidas

1-2 mg/día

Hígado1000 mg Macrófagos

600 mg

Médulaósea300 mg

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porcional cuando la cantidad de hierro es excesiva). El cuerpo incre-menta la producción de ferritina cuando hay exceso de hierro absorbi-do para facilitar su almacenamiento.

Así pues, medimos el nivel de transferrina para saber la capacidadexistente de transporte de hierro, mientras que nos fijamos en la ferri-tina para conocer el tamaño de los depósitos de hierro del organismo.Curiosamente, un tercer parámetro denominado sideremia (o hierrosérico) muy solicitado por los médicos tan sólo nos informa de la can-tidad de hierro que hay en ese momento en la sangre, pero de ningu-na forma nos informa de las reservas corporales de hierro.

Hemocromatosis hereditaria

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3.1 Definición de hemocromatosis hereditaria

La hemocromatosis hereditaria es una alteración genética quecomporta sobrecarga corporal de hierro debida a incremento en laabsorción intestinal de este metal y daño en los tejidos. El términohemocromatosis fue acuñado en el siglo XIX por el anatomopatólogoalemán von Recklinghausen. En pacientes con hemocromatosis here-

ditaria, el intestino absorbe demasiado hierro procedente de la comi-da. El exceso de hierro se distribuye a través del cuerpo y se acumula alo largo de la vida en diversos órganos produciendo, si no se trata, alte-ración en la función de los mismos. Parámetros bioquímicos clásicosde hemocromatosis son la elevación de los niveles de saturación detransferrina y de los niveles de ferritina sérica.

El diagnóstico y tratamiento precoces de la enfermedad pueden eli-minar la sobrecarga de hierro, prevenir el daño de los órganos y permi-

Fotografía de von Recklinghausen,creador del término Hemocromatosis.

3

18


tir que los pacientes tengan una vida normal y productiva. Incluso si losdaños orgánicos ya se han producido, el inicio del tratamiento sueleralentizar mucho la progresión de sus complicaciones. Sin embargo, siel paciente continúa sin tratamiento, se produce un progresivo acumu-lo de hierro en el hígado, páncreas, corazón, articulaciones y glándulapituitaria que potencialmente causan graves enfermedades.

3.2 Causas de la hemocromatosis hereditaria

Casi siempre, la hemocromatosis hereditaria es una enfermedadhereditaria autosómica recesiva. El término autosómica recesiva hace

referencia a un modo de transmisión de los caracteres heredados en elcual hay dos copias de un gen alterado (mutado), residentes en doscromosomas homólogos (cromosomas que portan los mismos genes,uno del padre y el otro de la madre). Por tanto, para sufrir una enfer-medad que es autosómica recesiva es necesario heredar un gen muta-do (enfermo) procedente del padre y otro también mutado de lamadre. Un porcentaje elevado de las personas que portan esta muta-

El cromosoma 6, el mismoque aparece en el título de

un libro de Robin Cook,alberga el gen HFE en su

brazo corto.

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

19

ción recesiva por partida doble (en homozigosis) sufrirán la enferme-dad. Durante mucho tiempo los médicos sabían que la alteracióngenética causal de la hemocromatosis hereditaria se hallaba en unazona concreta del genoma, exactamente en el brazo corto del cromo-soma humano número 6, en las cercanías de una zona llamada com-plejo mayor de histocompatibilidad.

En 1996, se avanzó en la comprensión del patrón genético de lahemocromatosis hereditaria, cuando por fin y tras un gran esfuerzointernacional se descubrió el gen HFE (efectivamente localizado en elbrazo corto del cromosoma 6) que se asocia con la enfermedad. Dosmutaciones (alteraciones genéticas o variantes) del gen HFE, conocidascomo C282Y y H63D, se asociaron al aumento de la absorción y deldepósito del hierro que es tan característico en la hemocromatosishereditaria. En el capítulo dedicado al diagnóstico de la enfermedadexplicaremos cómo deben interpretarse estas mutaciones.

En los países anglosajones, el presentar la mutación C282Y enforma homozigota (es decir, que la alteración genética se recibe porpartida doble, por parte de padre y de madre) explica la presencia de hemocromatosis hereditaria en el 80% de los casos. Dicho de otraforma, el 80% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria sonhomocigotos C282Y. En Europa este porcentaje es en general menor yoscila mucho más. Entre el 50 y el 90 % de las personas con esta enfer-

Artículo original de Feder i col.en el que se identifican las mutaciones genéticasusualmente asociadas a la hemocromatosis hereditaria.

20


medad son homozigotas C282Y dependiendo de la localización geo-gráfica exacta. Concretamente en España se ha calculado que este porcentaje es del 70%, pero también varía entre Comunidades Autó-nomas. Es comprensible que las personas que son homozigotas para elgenotipo C282Y (C282Y/C282Y) tienen un alto riesgo de desarrollarhemocromatosis hereditaria. No está claro qué porcentaje de indivi-duos homozigotos desarrollará realmente hemocromatosis hereditaria(en un principio se estimó que el 80%, pero sin embargo, investigacio-nes recientes muestran que el porcentaje es quizás mucho menor,sobre el 20%). Parece ser que la homozigosidad para la mutaciónC282Y es necesaria para el desarrollo de la hemocromatosis heredita-ria pero no suficiente en muchos casos. No se conoce, en este momen-to, qué otros factores determinan qué pacientes homocigotos C282Ydesarrollarán hemocromatosis hereditaria clínica (es decir, con afecta-ción de órganos). Es posible que algunos factores sean de caráctergenético, es decir, otras alteraciones genéticas sumadas a las alteracio-nes del gen HFE. No obstante existen algunos factores clínicos que síinfluyen en la presentación de la enfermedad que son: • Edad: la hemocromatosis hereditaria con afectación clínica suele

darse a partir de los 50-60 años de edad.• Género: los varones son diagnosticados típicamente de hemocro-

matosis hereditaria a una edad más temprana que las mujeres, pues-to que la menstruación provoca una pérdida natural de sangre quereduce los depósitos de hierro. De hecho un estudio reciente esta-blece que casi la totalidad de los afectados con complicaciones clí-nicas son hombres.

• Hábitos alimentarios: como el consumo de alcohol, el uso de vita-mina C o los suplementos de hierro.

• Ciertas mutaciones genéticas añadidas a las alteraciones del gen HFE(causa muy infrecuente, ver más adelante).

• Presencia de otras enfermedades (situaciones de comorbididad).• Hábitos de vida, por ejemplo ser donante de sangre (previene la apa-

rición de la enfermedad).Aproximadamente el 2% de los pacientes afectos de hemocro-

matosis hereditaria son homozigotos para la mutación H63D


21

(H63D/H63D) y un 5% son heterozigotos dobles o compuestos (pre-sencia de dos mutaciones diferentes o variantes de un gen en el mismocromosoma) y expresan el genotipo C282Y/H63D. Actualmente seconsidera que el genotipo homozigoto C282Y es el que más predispo-ne a sufrir hemocromatosis. Los heterozigotos dobles sólo tienen unligero incremento de riesgo de sufrir la enfermedad frente a la pobla-ción general. Por otra parte se ha descartado que el resto de genotipos(incluido los homozigotos H63D) presenten ningún tipo de predispo-sición a sufrir hemocromatosis, algo que se ha puesto en duda duran-te años.

3.3 Origen de la mutación C282Y del gen HFE

La mutación C282Y del gen HFE, mutación clave en la hemocroma-tosis hereditaria, parece que se originó en épocas no demasiado lejanas(aproximadamente hace unos 2.000-3.000 años). Posiblemente la

mutación apareció espontáneamente en un individuo de origen célticodel norte de Europa, y se extendió con relativa celeridad de norte a sur.Algunos investigadores han sugerido que quizá la mutación aparecióen poblaciones vikingas del norte de Europa y que la rápida expansión

La mutación C282Y delgen HFE muestra una distribución desigual endistintos países, con ungradiente de Norte a Sur y mayor frecuencia enpoblaciones originalmentecélticas. El mapa reproducelas frecuencias de la mutación C282Y en diversos países europeos.

ESPAÑA

mas del 10%

5-10%

1-5%

0-1%

PORT

UGAL

FRANCIA

REPÚBLICADE IRLANDAREPÚBLICA

DE IRLANDA

GROENLANDIA

INSLANDIAISLASFEROE

ITALIA

REINOUNIDOREINOUNIDO PAISES

BAJOS

DINAMARCADINAMARCA

NORU

EGA

NORU

EGA

SUEC

IASU

ECIA

FINLANDIA

ESTÓNIA

EUROPA

SUDOESTE

RUSSIA

POLONIA

REPÚBLICACHECA

REPÚBLICACHECA

AUSTRIAHUNGRIA

BULGARIA

GRECIA

TURQUIA

CHIPRE

ALEM

ANIA

22


de esta mutación puede explicarse por las invasiones que este pueblorealizó en zonas muy alejadas de su país. Otros autores niegan estepunto y basan la expansión de la enfermedad en los movimientosmigratorios realizados por las poblaciones célticas del norte y centro deEuropa. El hecho que la mutación se haya extendido por una zona geo-gráfica tan grande y en un tiempo relativamente corto sugiere quepuede conferir algún tipo de ventaja evolutiva a sus portadores.Estamos todavía lejos de esclarecer cual pudo ser esa ventaja.

3.4 Incidencia de la hemocromatosis hereditaria

A pesar de que la mayoría de las personas no ha oído hablar nuncade la hemocromatosis hereditaria, sin duda muchas de ellas están a ries-go de sufrir esta enfermedad dado que se trata de una de la condicio-nes genéticas patológicas más frecuentes. Por otra parte se ha demos-trado que se trata de una patología de diagnóstico difícil. Los Centrosde Control de Enfermedades (CDC) de EE.UU. han estimado que el tér-mino medio para el diagnóstico de la enfermedad es de 7 años y lospacientes han requerido en general consultar con tres doctores antes deser diagnosticados correctamente de hemocromatosis hereditaria.

A pesar de que tanto los varones como las mujeres pueden adqui-rir la mutación genética que causa la hemocromatosis hereditaria, lossíntomas de la enfermedad suelen ser mucho más frecuentes en varo-nes que en mujeres. La edad de diagnóstico en los varones suele serentre los 50 y los 60 años. Las mujeres son diagnosticadas con más fre-cuencia en la postmenopausia, ya que con la menstruación los nivelescorporales de hierro disminuyen. Se estima que aproximadamente el0,5 % de la población caucasiana de EE.UU. (1 cada 200 habitantes),especialmente aquellos descendientes del norte y oeste de Europa,presenta dos copias mutadas del gen HFE y tiene riesgo de desarrollarla enfermedad. En España la proporción de personas homozigotas parala mutación C282Y del gen HFE es de una por cada 1.000 habitantes,y la proporción de heterocigotos dobles C282Y/H63D es de 1%. Setrata de una patología muy poco frecuente en otras razas a parte de la


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caucásica, y raramente se encuentra en poblaciones indígenas de Áfri-ca, Asia o Islas del Pacífico.

3.5 Otros tipos raros de hemocromatosis hereditaria

Se han identificado cuatro tipos bien establecidos de hemocroma-tosis hereditaria:• Tipo I: Éste es el tipo “clásico” de hemocromatosis hereditaria y es el

tema fundamental de esta guía.• Tipo II: También llamada hemocromatosis juvenil. La hemocromato-

sis juvenil es una enfermedad tan grave como rara. No se disponede estadísticas fiables de la prevalencia de esta enfermedad, dada laextrema rareza de la misma. Afecta a personas a partir de la adoles-cencia y siempre jóvenes (menos de 30 años de edad). Es una formade hemocromatosis caracterizada por un depósito de hierro muchomás importante y sobre todo por una acumulación de hierro muchomas rápida que en la hemocromatosis “tradicional”. A diferencia dela hemocromatosis “tradicional” hombres y mujeres resultan igual-mente afectados en esta enfermedad. La incidencia de afectacióncardíaca y hipogonadismo hipogonadotrófico es mayor en estospacientes, mientras que presentan menor frecuencia de afectaciónhepática y diabetes. Usualmente, la atrofia testicular y la desapari-ción de la menstruación son los síntomas iniciales y la principalcausa de muerte es el fallo cardíaco secundario a cardiomiopatia.Desgraciadamente, cuando la miocardiopatia se manifiesta el dete-rioro del paciente suele ser muy rápido y suelen existir alteracionesirreversibles. Es frecuente la aparición de arritmias graves. Hacepocos años se descubrió la causa de esta enfermedad. Alteracionesgenéticas de dos genes (HAMP y hemojuvelina) explican la patoge-nia de esta enfermedad. El déficit en la síntesis de estos genes impli-ca una casi nula o nula síntesis del péptido hepcidina, y ello conlle-va un incremento muy notable en la absorción del hierro. Eltratamiento de estos pacientes es similar al de los pacientes conhemocromatosis hereditaria, pero más difícil dado que la presencia

de miocardiopatia y arritmias complica mucho los procedimientosde flebotomía. En ocasiones debe recurrirse a las eritroaféresis. Enocasiones debe realizarse un trasplante de corazón para mantener alpaciente con vida.

• Tipo III: Ésta es una alteración autosómica recesiva causada por lamutación en el gen del receptor 2 de la transferrina que se localizaen el cromosoma 7. Se han descrito muy pocos casos, fundamental-mente en Italia y sur de Francia.

• Tipo IV: Se trata del único tipo de hemocromatosis con transmisióngenética autosómica dominante que se evidencia fácilmente con elestudio del árbol familiar. Se debe a la presencia de mutaciones enun gen situado en el cromosoma 2 que codifica para una proteínadenominada ferroportina (una proteína que transporta el hierrodesde la luz del intestino al torrente circulatorio y desde el interiorde unas células de depósito denominadas macrófagos a la médulaósea). Parece tratarse de una enfermedad más benigna que el tipoclásico, con un acúmulo de hierro muy importante pero que suelelocalizarse más en los macrófagos que en las células nobles del teji-do hepático. Muchos de estos pacientes presentan un nivel de ferri-tina sérica muy elevado, pero sin sufrir no obstante elevacionesimportantes del nivel de saturación de la transferrina.

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Árbol familiar de una familia española afecta de hemocromatosis tipo IV debida a unamutación situada en el gen de la ferroportina. Los individuos en rojo subren sobrecargaintensa de hierro, mientras que los familiares en blanco no la sufren. La presencia en enfer-medad en generaciones contiguas demuestra que la enfermedad se transmite de formaautonómica dominante


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3.6 Escrutinio poblacional de la hemocromatosis hereditaria

Las guías para la detección en la población de hemocromatosishereditaria han sido publicadas por varias organizaciones médicasincluyendo:• American College of Physicians.• American College of Gastroenterology.• American Association for the Study of Liver Diseases.• U.S. Preventive Services Task Force.• U.S. Centers for Disease Control an Prevention.

A pesar de la disponibilidad de numerosas guías, hay todavía unaausencia general de consenso sobre la conveniencia de realizar un cri-bado de la enfermedad en la población general. Esto es así por lassiguientes razones:• No es posible conocer con precisión cuáles de las personas con

mutaciones asociadas a hemocromatosis desarrollarán realmente laenfermedad

• Los estudios sugieren que el número de personas que efectivamentedesarrollarán hemocromatosis hereditaria con alteración orgánicapodría ser menor de lo que se piensa, lo cual reduciría el valor del cri-bado a gran escala.

• Los individuos que han sido identificados con la mutación en el genHFE mediante una prueba de detección y que están asintomáticospodrían ser estigmatizados en sus puestos de trabajo, o en aspectosrelativos a sus seguros de salud con primas altas o bien podrían sufrirestrés psicológico por percibir sobre su persona el hecho de estarenfermos o de tener un elevado riesgo de enfermedad.

3.7 Recomendaciones generales del escrutinio y estudio familiar

Los médicos que proponen realizar las pruebas de detección de lahemocromatosis hereditaria en la población general lo hacen porqueel diagnóstico precoz de la enfermedad implica un gran beneficio enla salud de las personas diagnosticadas, con una prevención efectiva

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de las complicaciones de la enfermedad. No obstante, la mayoría deexpertos opinan que dichas pruebas deben realizarse en pacientesseleccionados, incluyendo:• Familiares de primer grado de los pacientes que se han diagnosti-

cado de hemocromatosis hereditaria incluyendo hijos mayores de 18 años, hermanos y padres. Varios expertos sugieren retrasar laspruebas diagnósticas en los hijos de los individuos que son homozi-gotos para C282Y hasta la adolescencia porque las manifestacionesde la sobrecarga de hierro en los niños son extremadamente rarasexcepto en el caso de la hemocromatosis juvenil. En general, el estu-dio a realizar en los parientes de primer grado es directamente elestudio genético. No obstante si el estudio genético es negativopuede ser necesario analizar en los familiares los parámetros bioquí-micos de sobrecarga de hierro (saturación de transferrina y ferritinasérica). Una forma de evitar el análisis genético en los hijos cuandoéstos son pequeños es realizar el análisis en el cónyuge de la perso-na afecta y valorar con esta información si es realmente imprescin-dible realizar el estudio genético en los hijos. Si el cónyuge no pre-senta ninguna de las mutaciones del gen HFE posiblemente no seránecesario estudiar a los hijos porque éstos sólo podrán ser portado-res pero no enfermos de esta patología.

• Pacientes con presencia de síntomas asociados con hemocromatosishereditaria, como hepatomegalia (aumento de tamaño de hígado),elevación de las enzimas hepáticas, miocardiopatía (cambios estruc-turales o funcionales del corazón) y artritis.

• Presencia de síntomas no específicos como astenia (cansancio), dolorabdominal, pérdida de peso o pigmentación cutánea que no se atri-buyen a ninguna otra patología médica.

• Individuos con marcadores séricos con valores anormales (como ele-vación significativa y mantenida del índice de saturación de la trans-ferrina o de la ferritina sérica) descubiertos en análisis de rutina o porpruebas diagnósticas referentes a otras situaciones médicas.El índice de saturación de transferrina sérica se considera la prueba clí-

nica más útil en el diagnóstico de la sobrecarga del hierro. No obstante,para que este test tenga valor debe demostrarse francamente elevado en


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dos determinaciones individuales separadas por tres meses. Si los nivelesde saturación de transferrina y los niveles de ferritina sérica están altera-dos, debe considerarse la realización de test genético y, si fuera necesario,debe realizarse una biopsia hepática como diagnóstico confirmatorio dehemocromatosis hereditaria.

Los pacientes que poseen mutaciones del gen HFE pero que tienenniveles normales de ferritina y de saturación de transferrina, deberíanseguir un control evolutivo para determinar la posible progresión de laenfermedad. No hay guías estrictas que nos digan cuan frecuentesdeben ser las determinaciones séricas en la sobrecarga del hierro.

3.8 Diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria

En la actualidad, la mayoría de los pacientes con hemocromatosishereditaria permanecen asintomáticos en el momento del diagnóstico.Normalmente son los niveles altos de saturación de transferrina o ferri-tina sérica los que disparan la alarma y llevan al diagnóstico. En muchasocasiones dicho hallazgo proviene de análisis solicitados por otra razón.Sin embargo, en pocos pero significativos casos, el diagnóstico se pro-duce en fases avanzadas, en las que el tratamiento sólo obtiene res-puestas parciales.

3.8.1 Signos y síntomas de la hemocromatosis hereditaria

La primera manifestación de la hemocromatosis hereditaria sueleaparecer como una elevación de la saturación de transferrina en suero oincremento notable de ferritina, mucho antes de la aparición de signos ysíntomas. Los varones presentan típicamente síntomas iniciales de hemo-cromatosis hereditaria (p.e. fatiga o pigmentación cutánea) en las eda-des comprendidas entre los 50 y los 60 años. Sin embargo, un análisispertinente de parámetros del hierro habría detectado la enfermedad a los30 años. Las mujeres no suelen presentar síntomas de hemocromatosishereditaria hasta pasada la menopausia, si es que los presentan (es infre-cuente la aparición de enfermedad clínica en mujeres). Las diferencias en

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la presentación de signos y síntomas de la enfermedad entre hombres ymujeres están relacionadas con la pérdida de sangre menstrual, que pro-duce una disminución natural de los depósitos de hierro. Otros factoresque pueden influir en el período de tiempo de aparición de la clínicapodrían ser el consumo de alcohol en los pacientes con hemocromatosisy la presencia de otras situaciones médicas como las infecciones.

Los síntomas iniciales de aparición de enfermedad son muy sutilesy poco específicos. Estos signos y síntomas incluyen:

• Fatiga generalizada.• Dolor articular.• Dolor abdominal.• Pérdida de peso.• Disminución del apetito sexual.Mientras la hemocromatosis hereditaria progresa, otros síntomas

adicionales pueden incluir fatiga grave, dolor abdominal crónico ydepresión. Si no se diagnostica ni se trata de forma precoz, la hemo-cromatosis hereditaria puede provocar complicaciones con relación a laafección de órganos vitales (enfermedad avanzada):

• Enfermedad hepática.• Enfermedad cardíaca.• Alteraciones endocrinológicas.• Enfermedades articulares.• Alteraciones cutáneas.

3.8.1.1 Enfermedad hepática

El hígado suele ser el primer órgano vital afectado en la hemocroma-tosis hereditaria. En algunas series recientes parece que se trata quizá dela única alteración primariamente ligada a la sobrecarga férrica, y posi-blemente la primera en aparecer. Pueden darse diferentes alteraciones:

• Hepatomegalia (aumento del tamaño del hígado).• Alteración bioquímica de las pruebas hepáticas.• Cirrosis hepática: Ésta es la complicación más temida de las

comúnmente observada en los pacientes con hemocromatosishereditaria. Se trata de una desestructuración progresiva de la


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arquitectura del tejido hepático que conduce progresivamente auna disfunción del órgano, con múltiples consecuencias clínicas(déficit de coagulación, alteraciones cerebrales, acumulo de aguaen el abdomen, coloración amarilla de la piel e incluso evoluciónpotencialmente mortal).

• Hepatocarcinoma (cáncer primario de hígado): Se ha calcula-do que los pacientes con hemocromatosis hereditaria que des-arrollan cirrosis hepática tienen un riesgo anual del 5% de des-arrollar un hepatocarcinoma.

3.8.1.2 Alteraciones endocrinológicas

• Diabetes mellitus: Esta es una de las alteraciónes más comúnes enlos pacientes con hemocromatosis hereditaria. La diabetes puede sercausada tanto por la disminución en la producción de insulina debi-da a la acumulación de hierro en las células pancreáticas que regu-lan la producción de insulina (células beta) como por la alteración enla sensibilidad de la insulina por exceso de hierro. Esta complicaciónaparece aproximadamente en el 25% de los pacientes con la enfer-medad y se desarrolla más si el paciente presenta historia familiar dediabetes. Algunos estudios recientes indican que quizá la diabetes enlos pacientes con hemocromatosis esté más ligada a la presentaciónde hepatopatía que a la propia sobrecarga de hierro.

• Hipogonadismo: El hipogonadismo es una situación en la que se vereducida o ausente la secreción de hormonas sexuales por las góna-das (glándulas sexuales) y es la segunda alteración endocrinológicamás frecuente en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. Envarones, el hipogonadismo afecta a los testículos produciendo sínto-mas como caída del pelo corporal, disminución de la masa muscu-lar, disfunción sexual, y aumento del tamaño de las mamas. En lasmujeres, el hipogonadismo afecta a los ovarios causando disminu-ción anormal de los niveles de la hormona sexual llamada estrógenoque produce síntomas como alteraciones en la menstruación, meno-pausia precoz, disminución del apetito sexual, sofocos y osteoporo-sis. Diversas alteraciones pueden causar hipogonadismo en los pa-

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cientes con hemocromatosis hereditaria, pero lo más frecuente esque ésta esté causada por el acumulo de hierro en la glándula pitui-taria. El tratamiento del hipogonadismo consiste en terapia hormo-nal sustitutiva con testoterona (en los varones) o estrógeno con o sinprogesterona (en las mujeres).

3.8.1.3 Enfermedad cardíaca

El corazón puede afectarse en los pacientes con hemocromatosishereditaria, aunque este tipo de alteración es más frecuente y tienemayor gravedad en los pacientes con hemocromatosis secundaria. Lascomplicaciones de la hemocromatosis hereditaria pueden incluir:

• Arritmias: latidos irregulares del corazón• Hipertrofia cardíaca: aumento del tamaño del músculo del co-

razón• Insuficiencia cardíaca congestiva: Fallo del corazón para bom-

bear suficiente sangre al resto del cuerpo.Las alteraciones cardíacas ocurren aproximadamente en el 15% de

los pacientes con hemocromatosis hereditaria siendo las arritmias lamanifestación más común. Las miocardiopatías (condiciones que afec-tan a la estructura y a la función del corazón) y las arritmias, puede cau-sar muerte súbita en individuos con hemocromatosis hereditaria. Lasalteraciones cardíacas no necesariamente son permanentes y se suelentratar de forma independiente del resto de síntomas de la hemocroma-tosis hereditaria.

3.8.1.4 Enfermedad en las articulaciones

La artropatía (enfermedad de las artriculaciones) ocurre en másdel 50% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria y aparecefrecuentemente en los hombros, muñecas, caderas y rodillas, perosobre todo es típica la afectación de las articulaciones de los dedos delas manos. Con frecuencia no se conoce el mecanismo por el cual sedesarrolla una artropatía en los pacientes con hemocromatosis, pues-to que algunos pacientes desarrollan esta complicación sin tener una


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sobrecarga férrica importante. Menos del 10% de los pacientes conhemocromatosis y artropatía mejoran sus síntomas de artritis al reali-zarse tratamiento de disminución férrica. La afectación más frecuentese da en las articulaciones metacarpofalángicas de los dedos índice ycorazón. Radiológicamente es frecuente observar la presencia de con-drocalcinosis o calcificación de los tejidos blandos próximos a la arti-culación afectada.

3.8.1.5 Afectación de la piel

Principalmente puede observarse un oscurecimiento anormal de lapiel (melanoderma), causado por el depósito de un pigmento llamadomelanina, que suele aparecer en forma de “bronceado” de la piel ypuede estar presente al diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria.Con más frecuencia la pigmentación cutánea es generalizada, sinembargo, en algunos pacientes puede localizarse en áreas específicas,fundamentalmente áreas que reciben irradiación solar como la cara, elcuello o a lo largo de las piernas. En países anglosajones se da muchoénfasis en esta alteración, pero en países como España donde la pielbronceada es habitual no resulta un rasgo tan distintivo. En su formamás severa, los cambios de color de la piel incluyen áreas grises omarrones en la boca. En pacientes con hemocromatosis hereditaria loscambios en la pigmentación de la piel están en relación con el incre-mento de los depósitos de hierro en las glándulas sudoríparas. Además,los pacientes pueden presentar signos de debilidad en las uñas, reduc-ción o pérdida del pelo corporal y descamación de la piel.

3.8.2 Estudios complementarios en la hemocromatosis hereditaria

El diagnóstico de la hemocromatosis es fundamentalmente analíti-co y no clínico, y se basa en una batería de pruebas relativas al meta-bolismo férrico:

• Hierro sérico (sideremia)• Índice de saturación de transferrina en suero• Ferritina sérica

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• Genotipo HFE• Biopsia hepática• Flebotomía cuantitativa

3.8.2.1 Determinación de hierro sérico

El hierro sérico mide la cantidad de hierro circulante en el torrentecirculatorio que está ligado a la transferrina (proteína de transporte delhierro). La cantidad de hierro circulante es muy variable según muchascircunstancias como la dieta, el momento del día en que se realiza elanálisis, los suplementos de hierro y, por lo tanto, no es una medidaprecisa del estado del hierro corporal. La determinación de hierro séri-co se utiliza en combinación con otras determinaciones para medirdetalladamente la presencia de sobrecarga de hierro.

3.8.2.2 Determinación de transferrina y del índice de saturación de transferrina en suero

Como ya se ha comentado en otra sección, la transferrina es la pro-teína que transporta al hierro en la sangre. Por tanto, la medición de latransferrina equivale a medir la capacidad de la sangre de transportarhierro. De hecho, la transferrina se puede medir directamente porpruebas inmunológicas (determinación directa de la concentración dela proteína) o bien se puede medir de forma indirecta saturando elsuero de hierro para determinar “cuanto hierro puede transportar”, esdecir, su capacidad de transporte de hierro. En cuanto al diagnósticode hemocromatosis hereditaria, más interesante que medir la transfe-rrina es medir el denominado índice de saturación de transferrina, queno es otra cosa que determinar qué porcentaje de la transferrina séricaestá cargada de hierro para transportar. Sería algo así como investigarqué porcentaje de taxis en una ciudad transportan un viajero (en estecaso el taxi es la transferrina y el viajero el hierro). Analíticamente seobtiene dividiendo la sideremia por la capacidad de transporte del hie-rro y multiplicando por 100.

En el año 2002, los centros de control de enfermedades de losEE.UU. propusieron unas recomendaciones en la interpretación del


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seguimiento de los resultados de la saturación de transferrina ensuero:• Menos del 16% de saturación indica déficit de hierro.• Entre el 16 y el 45% se considera como normal sin sospecha de

sobrecarga de hierro.• Más del 45% indica valores elevados y puede ser indicativo de sobre-

carga de hierro. Sin embargo, este dato debe confirmarse en dosocasiones separadas tres meses.Un valor de saturación de transferrina del 50% puede considerarse

suficientemente sensible para detectar la mayor parte de casos de hemo-cromatosis hereditaria (además es una cifra fácil de recordar). Si la deter-minación de la saturación de la transferrina se realiza con el pacientecompletamente en ayunas deben considerarse valores algo superioresde saturación de la transferrina para sospechar una sobrecarga de hie-rro. La determinación del índice de saturación de la transferrina en sueroes considerada por la mayoría de especialistas como la prueba principalde escrutinio en el diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria.

3.8.2.3 Determinación de ferritina sérica

Esta prueba mide la cantidad de hierro depositado en el hígado. Unvalor de ferritina sérica igual o superior a 200 µg/l se considera como ele-vado en mujeres premenopausicas, y un valor superior a 300 µg/l o másse considera elevado en varones y en mujeres postmenopáusicas. Unvalor elevado de ferritina sérica alerta al médico de la posibilidad de pre-sentar una hemocromatosis y requiere seguimiento posterior con prue-bas genéticas que descarten una hemocromatosis hereditaria. Niveles deferritina sérica de 1.000 µg/l o superiores sugieren de forma contunden-te la presencia de riesgo de presentar daño hepático, por lo que en estasituación debe recomendarse al paciente la realización de biopsia hepá-tica para descartar una cirrosis – fibrosis hepática. La elevación de la ferri-tina sérica no es específica de la hemocromatosis hereditaria y puedeestar alterada en otras situaciones y, por lo tanto, esta prueba se utilizaconjuntamente con la determinación del índice de saturación de trans-ferrina en suero para diagnosticar hemocromatosis hereditaria.

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3.8.2.4 Determinación del genotipo

El genotipo (prueba genética) hace referencia a una prueba especialde carácter genético para determinar si una persona es portadora de cier-tas mutaciones genéticas que incrementen el riesgo de presentar unaenfermedad específica, alteración o síndrome. En el caso de los pacien-tes con sospecha de hemocromatosis hereditaria el médico debe solicitaruna prueba especial en sangre para determinar si el paciente es portadorde mutaciones significativas de un gen denominado HFE. La determina-ción genotípica de la mutación en HFE se considera como la prueba dediagnóstico definitiva de hemocromatosis hereditaria en un paciente consobrecarga férrica. La prueba genética para la determinación de la muta-ción de HFE es fácil de realizar en España y se costea por el sistema públi-co de salud. Dicha prueba se realiza en una muestra de sangre usandouna técnica llamada reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

El objetivo del estudio genético es detectar la presencia de las muta-ciones en HFE (C282Y y H63D) que se asocian con hemocromatosishereditaria. Las investigaciones han demostrado que el genotipo máscomúnmente asociado con la hemocromatosis hereditaria es el genoti-po homozigoto para el gen C282Y (C282Y/C282Y). La presencia de ungenotipo homozigoto para C282Y indica que el individuo está genéti-camente predispuesto o bien que es susceptible de desarrollar unahemocromatosis hereditaria, pero no es indicativo de que vaya a pre-

El estudio genético ha mejorado el

diagnóstico de la hemocromatosis

hereditaria.


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sentar la enfermedad clínica. Los individuos que son homozigotos parael gen H63D (H63D/H63D) no están predispuestos a desarrollar unahemocromatosis hereditaria. Los heterozigotos dobles (C282Y/H63D)presentan una ligera predisposición a sufrir la enfermedad.

Puede calcularse con facilidad que el riesgo hereditario que tieneuna persona de tener dos copias mutadas C282Y del gen HFE depen-diendo del status genético de sus familiares respecto a dicha mutaciónes el siguiente:• Riesgo del 100%: si ambos progenitores han sido diagnosticados de

hemocromatosis hereditaria y son homozigotos C282Y.• Riesgo del 50%: si uno de los progenitores y algún hermano ha sido

diagnosticado de hemocromatosis hereditaria homozigota C282Y.• Riesgo del 25%: si alguno de sus hermanos (pero ninguno de sus

progenitores) ha sido diagnosticado de hemocromatosis hereditariahomozigota C282Y.

3.8.2.5 Biopsia hepática

En la actualidad, la biopsia hepática no se considera esencial para eldiagnóstico de hemocromatosis hereditaria. Habitualmente es suficien-te un estudio bioquímico y genético para diagnosticar la enfermedad.

Biopsiahepática de unpaciente conhemocromatosis ygran sobrecarga de hierro.

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La biopsia hepática se suele restringir a aquellos pacientes en los que sesospecha una enfermedad hepática grave (cirrosis) o en aquellos enque la genética del gen HFE no es diagnóstica de hemocromatosis apesar de presentar claros signos y síntomas de la enfermedad. El médi-co debe aconsejar la realización de una biopsia hepática si el pacientepresenta una de las siguientes circunstancias:• Un valor de ferritina sérica igual o superior a 1.000 µg/l.• Unos niveles elevados de una enzima llamada alanino aminotransfe-

rasa (AST o GOT).• Un aumento del tamaño de hígado (hepatomegalia).• Otras razones que hagan sospechar que pudiera existir una cirrosis

hepática.Además de realizar un estudio anatomopatológico del hígado, la

práctica de la biopsia hepática permite la cuantificación precisa de la concentración del hierro en hígado por método bioquímico. Este erael procedimiento habitual para diagnosticar la hemocromatosis antesdel desarrollo de técnicas genéticas de diagnóstico. El resultado de lacuantificación suele dividirse por la edad en años del paciente, paraobtener el índice de hierro hepático. Se considera un índice de hierrohepático superior a 1.9 como diagnóstico de hemocromatosis.

3.8.2.6 Resonancia magnética nuclear

En los últimos diez años se ha perfeccionado mucho la cuantifica-ción del hierro almacenado en el hígado mediante la técnica denomi-nada resonancia magnética nuclear. Esta técnica se basa en la aplica-ción de un campo magnético muy potente a la zona del cuerpo quese quiere investigar (en este caso, el hígado). Dicho campo magnéti-co orienta en una dirección precisa los pequeños dipolos magnéticosque constituyen los propios átomos de hidrógeno del organismo. Alvariar bruscamente el campo magnético generado por la máquina seproduce una alteración en el magnetismo de los átomos de hidróge-no que desprenden energía. Dicha energía es captada por detectoresdel instrumento que generan una imagen del organismo a partir delos átomos de hidrógeno presentes. En tejidos con mucho hierro (que


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tiene capacidad paramagnética, es decir, capaz de conservar uncampo magnético) puede demostrarse una demora en la ejecución deestos cambios y la liberación de energía. Este fenómeno es mayorcuanto mayor es la cantidad de hierro en el órgano. Ello se traduce enuna falta de información sobre los átomos de hidrógeno en esa zona,que se aprecia en la imagen como una zona poco informativa (detono negro). En definitiva, es típico en la hemocromatosis que el híga-do aparezca más oscuro de lo habitual. El cálculo de estos datosmediante complejos algoritmos da como resultado una evaluación delhierro hepático que puede ser tan precisa como la cuantificación bio-química de la propia biopsia. No hay duda de que en unos años, laresonancia magnética nuclear constituirá una prueba de referencia enla cuantificación férrica de los pacientes con hemocromatosis here-ditaria.

Imagen de resonancia magnética nuclear de un paciente con hemocromatosis heredita-ria e intensa sobrecarga de hierro. Obsérvese como el hígado (H) aparece mucho másoscuro que el bazo (B).

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3.8.2.7 Flebotomía cuantitativa (sangrías)

Las flebotomías cuantitativas, extraen un volumen fijo de sangre(aproximadamente 450 ml), que suponen una pérdida de 0,2 gr dehierro por extracción. De este modo, cuantificando el número de san-grías realizadas en el paciente hasta presentar anemia ferropénica oferritina inferior a 50 µg/l es posible cuantificar la cantidad de hierrocorporal presente. Un paciente con hemocromatosis hereditaria nece-sitará 20 o más sesiones, que se realizarán de forma semanal, antes deque aparezca evidencia de déficit de hierro (anemia). La población sinhemocromatosis hereditaria desarrollará anemia (déficit de hierro) úni-camente con la realización de 3 o 4 flebotomías. Así pues, la fleboto-mía cuantitativa es a veces un método indirecto para diagnosticar lasobrecarga grave de hierro y la hemocromatosis.

El siguiente esquema resume el proceso diagnóstico en esta enfer-medad (Ver página 39).

3.8.3 Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis hereditaria

Varias situaciones pueden causar sobrecarga férrica y deberían serconsideradas en el diagnóstico diferencial de la hemocromatosis here-ditaria. Estas situaciones incluyen:• Enfermedades hematológicas.• Enfermedades hepáticas crónicas.• Otras causas de sobrecarga férrica.

3.8.3.1 Enfermedades hematológicas

• Talasemia mayor: enfermedad hereditaria de la sangre que afecta lacapacidad de las personas para producir hemoglobina.

• Anemia sideroblástica: alteración en una enzima que previene alorganismo de incorporar hierro en la hemoglobina llevando a unasobrecarga de hierro.

• Anemia hemolítica crónica: alteración hemolítica crónica en la quelos glóbulos rojos se destruyen a más velocidad de la que la médulaósea es capaz de producirlos.


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Figura 1: Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis.

1: La biopsia hepática, en esta situación, tiene como objetivo conocer el grado de afectaciónhistológica hepática y, con ello, el pronóstico del paciente.

2: Cuando no se dispone del utillaje necesario para valorar el grado de sobrecarga median-te técnicas no invasivas o bien el paciente no consiente realizar la biopsia hepática, puedeprocederse a las flebotomías y valorar el grado de sobrecarga mediante el recuento de lasmismas hasta la depleción férrica (ver texto).

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• Anemia aplásica: situación en la que la médula ósea produce canti-dades insuficientes de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.Estas alteraciones pueden conllevar hemocromatosis, pero de tipo

secundario, incluso en el caso de no recibir transfusiones.

3.8.3.2 Enfermedades hepáticas crónicas

• Hepatitis.• Enfermedades hepáticas de causa alcohólica.• Porfiria cutánea tarda: enfermedad resultante de la alteración de

una enzima que lleva a la acumulación de porfirinas (pigmentos) enel hígado y causa epidermolisis (aparición de ampollas) de la pielcuando se expone a la luz del sol.

3.8.3.3 Otras causas de sobrecarga de hierro

• Transfusiones de glóbulos rojos (ver hemocromatosis secundaria).• Hemodiálisis prolongada.• Aceruloplasminemia: enfermedad muy rara del metabolismo del

hierro, con genética autosómica recesiva, caracterizada por diabetes,degeneración de la retina y síntomas neurológicos.

• Exceso de ingestión oral de suplementos de hierro.• Trasplante de progenitores hematopoyéticos.

3.9 Tratamiento de la hemocromatosis hereditaria

La primera medida en el tratamiento de la hemocromatosis heredi-taria es prevenir el daño secundario a la sobrecarga férrica de órganosvitales. Los pacientes que ya presenten signos de daño orgánico secun-dario a la exposición prolongada a los niveles elevados de hierro sontratados con la intención de prevenir más daño o ralentizar la presen-tación de nuevas complicaciones. En algunos casos, puede convenircomplementar el tratamiento con modificaciones dietéticas para redu-


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cir la cantidad de hierro ingerido en la dieta diaria. La hemocromatosishereditaria suele ser tratada por hematólogos experimentados en elprocedimiento de las flebotomías. A pesar que las flebotomías consti-tuyen la base del tratamiento en la hemocromatosis primaria, existenotras opciones de tratamiento como:

• Terapia con quelantes del hierro.• Trasplante hepático.• Modificación de la dieta.

3.9.1 Flebotomías terapéuticas en la hemocromatosis hereditaria

Una vez el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria se ha esta-blecido, el tratamiento de elección aceptado son las flebotomíasterapéuticas (extraer sangre del cuerpo) con el objetivo de reducir losniveles de exceso de hierro. Ésta es la manera más fácil, efectiva yexenta de toxicidad de extraer el exceso de hierro. Si las flebotomíasterapéuticas se inician de forma precoz en el curso de la hemocroma-tosis hereditaria, el paciente puede tener una esperanza de vida nor-mal y evitar gran parte de las alteraciones asociadas a la enfermedad.Aún en el caso de que exista evidencia de daño en algún tejido uórgano, la flebotomía puede detener la progresión de daños orgáni-cos subsiguientes y sus complicaciones asociadas. El inicio de flebo-tomías terapéuticas para el tratamiento de la hemocromatosis he-reditaria puede evitar la alteración hepática, cardíaca, hormonal ycutánea si éstas todavía no están instauradas. Sin embargo, es incier-to el impacto en la afectación articular y en los síntomas de cansan-cio y fatiga. En general, toda afectación grave instaurada sólo puederalentizar su progresión con la práctica de flebotomias, pero difícil-mente regresará. El paciente hemocromatósico con cirrosis hepática,diabetes o miocardiopatia seguirá con estas complicaciones a pesardel tratamiento.

El tratamiento de los pacientes con hemocromatosis hereditaria conflebotomías terapéuticas se divide en dos fases:

• Fase de reducción del hierro.• Fase de mantenimiento.

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3.9.1.1 Fase de reducción del hierro

El objetivo de esta fase inicial del tratamiento es extraer el exceso dehierro del organismo y volver los niveles de hierro a valores normales. Laintención de esta fase intensiva de tratamiento es inducir un déficit dehierro temporal que elimine depósitos de hierro. Típicamente, las flebo-tomías terapéuticas, también llamadas sangrías, consisten en extraccio-nes de sangre idénticas a las realizadas en los bancos de sangre (aproxi-madamente de 450 a 500 mL por unidad, que corresponde sobre unos200 mg de hierro) una o dos veces por semana, hasta que los niveles deferritina sérica sean bajos (menos de 50 µg/l). En caso de pacientes jóve-nes con grandes depósitos de hierro, la cadencia de flebotomías seintenta que sea de 2 por semana. La duración del tratamiento suele serde 3 meses a un año, o incluso más, hasta alcanzar una suficiente dismi-nución del hierro. La cantidad de sangre que se extrae y la frecuenciacon la que se realizan las flebotomías varía de acuerdo con la constitu-ción corporal, la edad o la presencia de enfermedades concomitantes.

Los niveles de ferritina sérica son la forma más segura y barata demonitorizar la evolución de las flebotomías terapéuticas. Es recomen-dable monitorizar los niveles de ferritina sérica durante las flebotomíascada 8 semanas durante las fases iniciales del tratamiento y pasar alfinal, cuando los niveles de hierro ya son bajos, a monitorizar cada 4 semanas. Es imprescindible también medir el nivel de hemoglobina

Imagen flebotomia: Las flebotomíaspueden proporcionar sangre aptapara transfusión.


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para descartar que se esté causando anemia al paciente. No existe unacuerdo generalizado entre los investigadores sobre si debe medirse ono la saturación de la transferrina durante la monitorización.

3.9.1.2 Fase de mantenimiento

Una vez los niveles de hierro restablecidos son aceptables, lospacientes requieren flebotomías de mantenimiento, unas 3 a 4 veces al año según la tolerancia del paciente. El objetivo es mantener unosniveles de ferritina de menos de 50 µg/l. La monitorización debe conti-nuar durante toda la vida del paciente. Dado que la Sociedad Españolade Transfusión sanguínea ha reconocido que la sangre extraída enestas flebotomías de mantenimiento es apta para transfusión heterólo-ga (para donar a otras personas que la necesitan), debería recomen-darse que estas flebotomías de mantenimiento se realicen en un bancode sangre siempre que no existan las contraindicaciones habituales ala donación. Los hombres suelen requerir flebotomías de forma másfrecuente que las mujeres para mantener sus niveles de ferritina sérica.Ellos suelen necesitar por lo menos unas tres flebotomías al año y se lesextrae, aproximadamente, de 1,5 a 2,5 litros de sangre al año. Las per-sonas muy mayores pueden prescindir de realizar más sangrías, aun-que es lógico seguir una monitorización más suave. Quien suele reali-zar la flebotomía terapéutica es un/a enfermero/a con experiencia o unprofesional sanitario bajo supervisión de un médico. El procedimientosuele realizarse en 45 minutos o una hora.

3.9.1.3 Monitorización clínica del paciente durante las flebotomías terapéuticas

Los pacientes deben ser vigilados para que no presenten signos dehipovolemia (síntomas asociados con la disminución del volumen desangre en el organismo, como hipotensión, taquicardia, aumento dela frecuencia respiratoria, mareo o alteración de la consciencia) duran-te y después de la flebotomía. Después del procedimiento, es conve-niente que el paciente beba agua y permanezca unos 15 minutos másen observación.

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Muchos pacientes no presentan problemas mayores con las flebo-tomías, sin embargo, pueden presentarse algunas reacciones adversas:

• Cansancio (éste es el efecto más comúnmente descrito), con pre-sencia de debilidad o mareo debido a la pérdida de volumen desangre.

• Hematomas (marcas negras y azules) en la zona de punción dela aguja.

• Molestias gástricas.• Lesión nerviosa (muy raro).• Espasmos musculares.• Infección en la zona de punción de la aguja.• Anemia (si se extrae mucha sangre, el organismo no puede pro-

ducir suficientes glóbulos rojos para mantener unos niveles ade-cuados de hemoglobina y aparece la anemia).

Es muy conveniente instruir a los pacientes para que beban mucholiquido antes de la flebotomía, aproximadamente 1 o 2 litros. Esto dis-minuirá el riesgo de hipovolemia y debilidad. Es importante tambiénque los pacientes después de las flebotomías no beban alcohol, nofumen y es mejor que no conduzcan.

3.9.2 Quelación del hierro como tratamiento de la hemocromatosis hereditaria

La quelación de hierro es otro método utilizado en la disminucióndel exceso de hierro en el cuerpo y es una opción en aquellos pacien-tes que no toleran o bien no son candidatos a la realización de flebo-tomías terapéuticas repetidas. Este tratamiento consiste en la adminis-tración intravenosa, subcutánea u oral de un medicamento llamadoquelante del hierro, que se une preferentemente al hierro formando uncomplejo soluble que se excreta en orina o en heces. Hasta hace pocosaños, el único quelante utilizable en seres humanos era la desferoxami-na o desferrioxamina. La desferoxamina se administra con una inyec-ción, intravenosa o bien mediante una infusión continua con unabomba subcutánea. Este tipo de tratamiento es terriblemente engorro-so y duro para el paciente. Además el tratamiento quelante es menoseficaz que las flebotomías. Además es mucho más caro que las fleboto-


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mías. Los efectos adversos potenciales del tratamiento quelante con des-feroxamina son:

• Dolor, inflamación y picor en el lugar de la punción.• Reacciones alérgicas.• Alteración en la coloración de la orina (color rojizo).• Alteraciones oculares o auditivas.

3.9.3 Trasplante hepático en la hemocromatosis hereditaria

La asociación americana para el estudio del hígado recomienda eltrasplante hepático en pacientes cuidadosamente seleccionados conhemocromatosis hereditaria. Esta recomendación se basa en la obser-vación de que los pacientes con hemocromatosis hereditaria que de-sarrollan cirrosis hepática tienen un alto riesgo de desarrollar un carci-noma hepatocelular (cáncer primario de hígado). El trasplante hepáticoes el único tratamiento efectivo para los pacientes con estado avanza-do de hepatopatía debido a cirrosis hepática o con carcinoma hepato-celular resecable quirúrgicamente. Algunos estudios han demostradoque pacientes trasplantados por afección hepática por hemocromato-sis hereditaria tienen una supervivencia menor que aquellos pacientestrasplantados por otras razones, especialmente si la sobrecarga de hie-rro no se había controlado antes del trasplante. Las causas más fre-cuentes de mortalidad en pacientes con hemocromatosis hereditariaque han recibido un trasplante hepático son las infecciones fúngicas ylas complicaciones cardíacas.

3.9.4 Modificaciones de la dieta en la hemocromatosis hereditaria

Como ya se ha remarcado, el tratamiento básico de la hemocroma-tosis hereditaria son las flebotomías. Cualquier modificación en la dietaúnicamente optimizará el tratamiento, pero de ninguna forma dismi-nuirá los depósitos de hierro y no puede de ninguna forma substituir alas flebotomías.

Es importante para los pacientes que sean bien educados sobre losfactores dietéticos que pueden ayudarles a tener un mejor control de

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su situación. En general los pacientes con hemocromatosis hereditariapueden seguir dietas regulares, pero también deben aprender a evitarciertos tipos de comidas que pueden influir en sus niveles de hierro.Algunas recomendaciones dietéticas generales incluyen:• Limitar o reducir la ingesta de alimentos que son ricos en hierro, por

ejemplo:– Carnes rojas: la carne roja contiene un tipo de hierro conocido

como hierro hemo que se absorbe de forma muy fácil en elcuerpo.

– Órganos y vísceras: algunos órganos como el hígado, contie-nen abundantes cantidades de hierro y deberían ser evitados.

– Comidas enriquecidas con hierro: algunas comidas que estánenriquecidas con hierro, como ciertos cereales y panes, deberíanser evitadas.

• Evitar tomar suplementos de hierro o complejos multivitamínicosque contengan hierro.

• Dado que el alcohol aumenta la cantidad de hierro absorbido por elcuerpo, su consumo debe ser limitado. Los pacientes con enferme-dad hepática deberían evitar completamente su consumo.

• Como los suplementos de vitamina C aumentan la absorción de hie-rro, algunos profesionales de la salud recomiendan evitar completa-mente la vitamina C mientras que otros recomiendan limitar su con-sumo a menos de 500 mg por día. La vitamina C natural que seencuentra en muchas frutas y verduras, no aumenta la absorción dehierro y deberían consumirse.

• Algunos investigadores han apoyado que el consumo de té podríaser una manera de reducir hierro. El té es rico en sustancias llamadastanatos que han sido descritas, en un número limitado de estudios,como inhibidoras de la absorción de hierro en el intestino. Otrascomidas que podrían inhibir la absorción de hierro incluyen huevos,fibra y suplementos de calcio.

• Debe incrementarse el consumo de frutas y verduras que conten-gan vitaminas y minerales. Se puede aumentar la ingesta de frutossecos, cereales, arroz y legumbres. Estos alimentos contienen hierrono hemo por lo que es más difícil de absorber que el hierro hemo.


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• Evitar comer o manipular marisco crudo (cocinado sí que se puedecomer) ya que pueden contener un microorganismo que puede serfulminante en individuos que tienen niveles altos de hierro.

• Evitar tomar paracetamol si las enzimas hepáticas están elevadas.• Algunos médicos recomiendan tomar ácido fólico a pacientes a los

que se les realizan flebotomías para ayudar en la producción de lanueva hemoglobina.

• Los pacientes con hemocromatosis hereditaria deberían discutir consu médico o con su dietista las modificaciones y restricciones especí-ficas que deben seguir.

3.9.5 Pronóstico de la hemocromatosis hereditaria

Como se ha explicado previamente, el diagnóstico y el tratamientoprecoz con flebotomías terapéuticas son cruciales para prevenir el dañode órganos vitales como el hígado, el páncreas, el corazón y la glándu-la pituitaria en pacientes con hemocromatosis hereditaria. Con laextracción del exceso de hierro con flebotomías repetidas, los pacien-tes presentan una mejoría sintomática de su fatiga, cansancio y aletar-gamiento, la hepatomegalia puede disminuir y las pruebas que deter-minan la función hepática pueden normalizarse.

Las investigaciones han demostrado que la presencia o ausencia decirrosis hepática es el factor pronóstico (predice el curso o la evoluciónde la enfermedad) más importante en los pacientes con hemocroma-tosis hereditaria. En general, los estudios han demostrado que si las fle-botomías terapéuticas se han iniciado antes de que se desarrolle unacirrosis hepática la supervivencia de los enfermos con hemocromatosishereditaria es similar a la de la población de su mismo sexo y edad. Enpresencia de cirrosis hepática, el pronóstico para los pacientes conhemocromatosis hereditaria es menos bueno.

Por el contrario, las investigaciones han demostrado que la tasa desupervivencia a los 10 años en los pacientes con hemocromatosis here-ditaria que desarrollan cirrosis hepática es alrededor del 60% inclusocon flebotomías terapéuticas de mantenimiento. La menor superviven-cia en los pacientes cirróticos se atribuye al riesgo de desarrollar un car-

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cinoma hepatocelular, hecho que sucede en aproximadamente un 25-30% de los pacientes con cirrosis hepática. En los pacientes conhemocromatosis y cirrosis hepática es importantísimo iniciar cuantoantes las flebotomías y disminuir los depósitos de hierro, porque eltiempo en que éstos se mantienen es un riesgo importante para la apa-rición de hepatocarcinoma.

3.10 Otros aspectos a considerar en el paciente con hemocromatosishereditaria

3.10.1 Impacto del diagnóstico

Después de ser diagnosticados de hemocromatosis hereditaria, esimportante para los pacientes que sean educados por especialistas en laenfermedad para realizar un consejo genético y pruebas de cribado a losfamiliares de primer grado, como hermanos e hijos. Hay ventajas einconvenientes de la determinación de la presencia de la mutación en elgen HFE. Si la prueba es positiva, pero el paciente está asintomático,como ya se ha dicho, puede repercutir en su vida en forma de discrimi-nación laboral, aumento de primas en su seguro de vida o bien cance-lación de pólizas. Además el individuo puede precisar consejo psicológi-co para enfrentarse a los efectos emocionales y psicológicos por el hechode tener unas pruebas genéticas positivas a pesar de estar asintomático.

En estos aspectos es muy relevante el papel que pueden jugar lasasociaciones de pacientes. En ellas, las personas afectadas por la enfer-medad pueden contrastar sus experiencias con otras personas en situa-ción similar. Es también frecuente que los pacientes sufran problemasen el ámbito del trabajo y las experiencias de otros enfermos en esteaspecto les pueden ayudar. Suele ser un alivio para los pacientes dispo-ner de información adicional sobre la enfermedad relativa a ellos mis-mos o a sus familiares y esta información puede ser aportada por ins-tituciones de ayuda como las asociaciones. Por último, el paciente conhemocromatosis suele sentirse mejor cuando puede contribuir a la realización de proyectos que facilitarán el diagnóstico, el tratamiento,


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la información, la integración social, etc de otras personas afectadaspor la enfermedad.

3.10.2 Avances en la hemocromatosis hereditaria

En los últimos años se han realizado grandes estudios que investi-gan, mediante un cribado extenso, la prevalencia exacta de la hemo-cromatosis hereditaria, el impacto del estudio genético, la importanciade los determinantes medioambientales para desarrollar la hemocro-matosis, así como la clínica y el impacto personal en pacientes conhemocromatosis hereditaria. En estos estudios se ha observado:• Es frecuente la sobrecarga férrica en las personas homozigotas para

la mutación C282Y del gen HFE. Sin embargo, la mayoría de estaspersonas no sufren síntomas de la enfermedad.

• El 93% de los participantes que accedieron a ser cribados consintie-ron que la información del riesgo genético pudiera ser compartidacon los miembros de la familia.

• La hepatitis vírica y otras enfermedades hepáticas pudieron ser reve-ladas en el transcurso del cribado de la sobrecarga férrica con lasdeterminaciones de la ferritina sérica y el índice de saturación detransferrina.Otra área de interés es la de desarrollar mejores pruebas para el

escrutinio de la enfermedad. Se ha comparado el clásico test de satu-ración de transferrina con la “capacidad de hierro-ligado insaturado”(UIBC) como prueba de escrutinio para detectar la hemocromatosis enlos homozigotos C282Y. La determinación de UIBC es un proceso deun solo paso y es más barato que la determinación tradicional de lasaturación de transferrina. La conclusión es que la medida de la UIBCparece superar a la saturación de la transferrina como prueba de escru-tinio.

Se está avanzando mucho en la comprensión del complejo sistemade absorción del hierro y de la interacción de los péptidos hepcidina yferroportina. En este sentido, los investigadores están aprendiendo mássobre el papel de la hepcidina, un péptido sintetizado en el hígado que

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controla la absorción intestinal del hierro y la salida del hierro de susdepósitos en unas células especializadas llamadas macrófagos. La hep-cidina puede jugar un papel clave en el desarrollo de la sobrecargaférrica y entender su funcionamiento podría llevar a comprender mejorla hemocromatosis hereditaria. Además, su medida puede contribuir aldiagnóstico de este tipo de enfermedades.

Hemocromatosis secundaria

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4.1 ¿Qué es la hemocromatosis secundaria?

La hemocromatosis secundaria es una alteración que se manifiestacon sobrecarga de hierro y que se asocia a un grupo de enfermedadescrónicas (hereditarias o adquiridas) y no motivada por un defecto delos sistemas de regulación del hierro (a diferencia de lo que sucede enla hemocromatosis hereditaria o primaria). Suele darse en pacientesque sufren anemias que precisan transfusión repetida. La sangre apor-tada en dichas transfusiones conlleva una sobrecarga férrica que causala enfermedad como veremos a continuación.

4.2 ¿Qué causa la hemocromatosis secundaria?

A continuación se mencionan algunas enfermedades que con másfrecuencia se asocian a la hemocromatosis secundaria:• Enfermedades hereditarias:

– Talasemia mayor (alteración en una de las proteínas de la hemo-globina que como consecuencia produce anemia).

– Anemias diseritropoyéticas congénitas (grupo heterogéneo deanemias donde los glóbulos rojos no funcionan correctamente).

– Anemias hemolíticas severas (alteración que se puede dar pordiferentes causas y que produce destrucción de los glóbulos rojosy como consecuencia anemia).

– Anemia sideroblástica hereditaria (grupo heterogéneo de ane-mias donde hay un aumento de producción de glóbulos rojos yde sus precursores pero que son ineficaces).

– Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y déficit de piruvatokinasa (déficit de unas proteínas necesarias para que la membra-na que recubre los glóbulos rojos sea estable y no se destruya).

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– Porfirias (grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias produ-cidas por un déficit en alguna de las proteínas que intervienen enla correcta síntesis del grupo hemo que es indispensable para laformación de hemoglobina–proteína transportadora del oxígeno).

• Enfermedades adquiridas:– Aplasia medular (enfermedad normalmente secundaria a algún

medicamento o bien de causa desconocida que consiste en laalteración en la producción de glóbulos rojos, glóbulos blancos yplaquetas).

– Síndromes mielodisplásicos (enfermedad de causa desconocidaque consiste en la alteración en la calidad y la cantidad de glóbu-los rojos, glóbulos blancos y plaquetas).

– Hepatopatía (enfermedad del hígado).– Yatrogénico (secundaria a actuaciones médicas).– Tras tratamiento intensivo con transfusiones (por ejemplo en las

leucemias agudas o durante la realización de un trasplante deprogenitores hematopoyéticos (trasplante de células madre quese realiza en enfermedades malignas de la sangre).

El origen de la sobrecarga férrica en estas enfermedades suele serpor acumulo de hierro secundario a la administración intravenosa (yasea como tratamiento con hierro medicinal o mediante transfusión),aunque con menos frecuencia puede deberse a un aumento en laabsorción a nivel del tubo digestivo secundario a una formación inefi-caz de glóbulos rojos en la médula ósea, o bien una combinación deambos mecanismos.

Se aprecia hemocromatosis severa en aquellos pacientes con ane-mia crónica que precisan transfusión. Esta situación se observa con másfrecuencia en aquellos pacientes que presentan anemias hereditariasgraves. El incremento en la supervivencia que actualmente tienen estospacientes gracias a las transfusiones terapéuticas ha motivado que lahemocromatosis secundaria sea hoy su principal causa de morbi-mor-talidad y el principal enemigo a batir. Los pacientes con síndromes mie-lodisplásicos (alteración en la cantidad y en la calidad de las células dela médula ósea) y alteraciones adquiridas de la eritropoyesis (alteracio-nes en la formación de precursores de los glóbulos rojos), cuando pre-

HEMOCROMATOSIS SECUNDARIA

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cisan tratamiento transfusional crónico, presentan problemas graves enfunción de las transfusiones que precisen y de la duración de su enfer-medad.

Otro tipo de pacientes con hemocromatosis secundaria que actual-mente está apareciendo, son aquellos pacientes que han sido diagnos-ticados de enfermedades malignas de la sangre y que con tratamientoquimioterápico intensivo o bien con un trasplante de progenitores he-matopoyéticos han logrado curarse, estos tratamientos precisan mu-chas transfusiones que comportan por su parte un aumento del apor-te de hierro.

4.3 Fisiopatología de la hemocromatosis secundaria

El hierro es un elemento esencial que interviene en procesos nece-sarios para la formación de las células de nuestro cuerpo. El hierro tam-bién interviene en el transporte del oxígeno desde los pulmones alresto de los tejidos. Por ello, el hierro del organismo está sujeto a unproceso de reutilización donde casi nada se pierde. Aproximadamente20 mg de hierro son reciclados diariamente procedentes de la destruc-ción de los glóbulos rojos viejos, y la misma cantidad se utiliza para laformación de nueva hemoglobina (proteína transportadora del oxíge-no que precisa hierro para su formación). Durante el proceso de evolu-ción de las especies no se han desarrollado mecanismos para la excre-ción de hierro sobrante, y solamente se regula el mecanismo de laabsorción de hierro de los alimentos. Este hecho conlleva un enormeproblema en el tratamiento con trasfusiones de sangre, dado que cadabolsa de sangre supone un aporte neto de hierro de 0,2-0,25 gr. Elmetal se acumulará progresivamente en el organismo, alcanzandoniveles tóxicos a partir de haber transfundido unas 20-30 bolsas de san-gre (aproximadamente 5 g de hierro). El hierro acumulado interfierecon el resto de las células y se acumula en los tejidos y en los órganosprovocando daños vitales.

No está claro el mecanismo por el que se produce la hemocroma-tosis asociada a hepatopatía (enfermedad del hígado) y a síndrome

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metabólico, aunque parece claro que ambas se relacionan con unincremento de la absorción de hierro a nivel intestinal.

4.4 Diagnóstico de la hemocromatosis secundaria

4.4.1 Signos y síntomas de la hemocromatosis secundaria

Los pacientes con hemocromatosis secundaria, además de presen-tar los signos y síntomas correspondientes a sus enfermedades de base,tienen, además, signos y síntomas específicos por presentar ademásuna sobrecarga férrica. En general, la sintomatología clínica es seme-jante a la presente en la hemocromatosis hereditaria, pero suele existiruna afectación cardíaca más severa en forma de insuficiencia cardíacay/o arritmias (alteración en el ritmo de los latidos del corazón) quepuede llegar a causar la muerte. Asimismo pueden presentarse sínto-mas asociados a insuficiencia hepática por mal funcionamiento delhígado y es frecuente la aparición de diabetes debida a daño pancreá-tico (por acumulo de hierro en el páncreas). Puede darse amenorrea enmujeres (retirada de la menstruación) e impotencia en varones debidasa daño hipotalámico (órgano endocrino situado en el cerebro queregula algunas funciones sexuales). En los niños son frecuentes las alte-raciones del crecimiento (en parte debidas al uso de quelantes).

4.4.2 Evaluación analítica de la hemocromatosis secudaria

La biopsia hepática revela la presencia de precipitados de hemoside-rina (depósitos de hierro) mediante tinción de Perls, que se distribuyenen las células del hígado. También se podría determinar la presencia deacumulo de hierro anormal, con o sin destrucción del tejido, en el cora-zón y en órganos endocrinos. En estas biopsias también se podránobservar las alteraciones propias de cada enfermedad que cause lasobrecarga de hierro.

Cuando el origen de la hemocromatosis secundaria es transfusional,el diagnóstico debe sospecharse al sobrepasar la cifra de 20-30 bolsas de


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sangre transfundidas. Un valor de ferritina sérica de 1.000-2.000 µg/lsuele considerarse indicativo de inicio de tratamiento quelante (fárma-cos que se unen al hierro y favorecen su excreción por la orina o por lasheces). También pueden usarse métodos más sofisticados como la cuan-tificación de la concentración del hierro hepático mediante resonanciamagnética nuclear (prueba de imagen) o mediante métodos bioquími-cos en biopsia hepática:• Ferritina sérica: Constituye un buen índice de los depósitos orgáni-

cos de hierro. Pero hay que recordar que estos niveles aumentan des-proporcionadamente con relación al depósito orgánico de hierro enindividuos con inflamación.

• Índice de saturación de la transferrina: Consiste en medir la satura-ción en hierro que presenta su proteína transportadora en suero.Valores superiores a un 50% en dos ocasiones son sugestivos de laenfermedad. Se trata de un test barato aunque no específico, aptopara el cribado de la población.

• La biopsia hepática es la prueba de referencia para la determinacióndel hierro corporal y consiste en la cuantificación bioquímica del hie-rro en la muestra del hígado. Aunque preciso y útil, este método esinvasivo y no exento de morbilidad. Permite la revisión del tejido dela arquitectura hepática, lo cual mejora la información sobre la situa-ción clínica del paciente. No obstante, los riesgos que conlleva hacenque esta prueba se use cada vez menos.

• La resonancia magnética nuclear es un método sensible, certero y noinvasivo para la determinación de hierro (cuando está tres veces porencima de los valores normales) especialmente indicada en hígadosque no se pueden biopsiar y también indicada en el seguimiento deltratamiento con flebotomías o quelantes.

4.4.3 Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis secundaria

En aquellos casos en los que la hemocromatosis secundaria no sedeba a las transfusiones terapéuticas, el diagnóstico diferencial deberáestablecerse con la hemocromatosis hereditaria o primaria. En general,los análisis genéticos específicos (determinación de la presencia de

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mutaciones en el gen HFE) y la presentación de otros familiares con laenfermedad diferenciará ambos procesos.

4.5 Tratamiento de la hemocromatosis secundaria

• Flebotomías terapéuticas: En los pocos pacientes sin anemia, el tra-tamiento más eficaz, barato y con menos efectos secundarios son lasflebotomías terapéuticas. El procedimiento consiste en la extracciónuna o dos veces por semana de 4-7 ml/kg de sangre del paciente(habitualmente 450 ml en un adulto), realizando controles periódi-cos de hemoglobina y ferritina. Es recomendable continuar con elprocedimiento hasta obtener valores de ferritina sérica inferiores a50 µg/l.

• Tratamiento quelante: El tratamiento de quelación del hierro consisteen la utilización de un fármaco capaz de unirse al hierro en el orga-nismo para formar una molécula con hierro que pueda ser elimina-do del cuerpo fácilmente. Existe un fármaco de referencia que hademostrado de forma inequívoca, tras más de 40 años de aplicaciónclínica, beneficios en morbilidad y mortalidad. Se ha demostradoque mientras que la práctica totalidad de los pacientes afectos de �-talasemia mayor bien quelados con desferoxamina cumplen los 25años de edad, sólo un tercio de los mal quelados lo consiguen. Hastamuy recientemente, la desferoxamina ha sido el único agente que-lante del hierro aprobado en todo el mundo para el tratamiento dela hemocromatosis transfusional. Sin embargo, la desferoxamina esuna molécula grande que tiene una mala absorción oral. Este fárma-co debe administrarse mediante infusión intravenosa lenta a lo largode un periodo de 8-12 horas al día, de cinco a siete días por sema-na. Aunque el fármaco es eficaz, muchos pacientes no soportan estaforma de administración y abandonan el tratamiento. Posteriormente, se introdujo un segundo fármaco quelante (deferi-

prona) con una mejor absorción por vía oral. Desgraciadamente, el pro-grama de desarrollo clínico de este fármaco resultó insuficiente, por loque su uso no fue aprobado ni en EE.UU. ni en Canadá. En Europa la


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deferiprona obtuvo aprobación para tratamiento de pacientes con tala-semia mayor en los que el tratamiento con desferoxamina esté con-traindicado o resulte inadecuado. La aparición de efectos secundarioscomo artropatías (enfermedades de las articulaciones) y agranulocitosis(interacción en la formación de glóbulos blancos en la médula ósea queconlleva a una disminución en la cantidad de glóbulos blancos fabrica-dos), así como la escasa información disponible para el uso de este fár-maco en pacientes menores de 6 años, ha limitado mucho su uso entodo el mundo.

Recientemente, ha sido aprobado en la mayoría de países el uso deun nuevo quelante oral de una sola toma diaria (deferasirox). Deferasi-rox es una molécula pequeña con buena absorción vía oral. Ademáspresenta una vida media en el organismo larga, por lo que su adminis-tración oral en una sola toma al día permite mantener niveles terapéu-ticos del fármaco en sangre. A dosis de 20-30 mg/Kg/día, deferasiroxparece ser tan eficaz y seguro como desferoxamina, pero su facilidaden la administración asegura un mejor cumplimiento del tratamiento.En este fármaco, la excreción de hierro es fundamentalmente fecal. Elnuevo quelante puede afectar la función renal, por lo que no debeadministrarse en pacientes con insuficiencia renal avanzada y debe rea-lizarse seguimiento estrecho de la función renal. En los pacientes tra-tados debe realizarse una evaluación otorrinolaringológica y oftalmo-lógica anual, dado que se han comunicado (al igual que con eltratamiento con desferoxamina) casos de cataratas y disminución de laaudición inducidos por el fármaco. En general, deferasirox debe utili-zarse en pacientes que han recibido entre 20 y 40 unidades de sangrey con niveles de ferritina superiores a 1000-2000 µg/l.

En nuestro entorno, la causa más frecuente de hemocromatosissecundaria es la asociada a pacientes que sufren síndromes mielodispla-sicos (un tipo de enfermedad degenerativa de la médula ósea) quedeben ser politrasfundidos. Atendiendo a ello, la Asociación Españolade Hematologia y Hemoterapia elaboró en el año 2008 unas guías detratamiento de este tipo de pacientes con fármacos quelantes. Con elfin de mejorar la información disponible sobre este tema en estemanual hemos añadido dicha guía como anexo 1 al presente libro.

Historia y objetivos de la Asociación Española de Hemocromatosis

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La Asociación Española de Hemocromatosis, con anagrama AEH,es una asociación sin ánimo de lucro que se funda en el Hospital de l'Esperit Sant, en Santa Coloma de Gramanet (Barcelona), el 11 demayo de 1999, con el objetivo primordial de luchar contra la Hemo-cromatosis. Bajo el patrocinio de la Fundación del Hospital de l'EsperitSant se propone utilizar todos los medios legales a su alcance paraconseguir sus fines fundacionales. La Asociación obtuvo el reconoci-miento del Ministerio del Interior del Estado Español el 23 de octubrede 2000.

El ámbito de actuación de la AEH es todo el territorio español.Además, desde el año 2005 La AEH es socio fundador de la FederaciónEuropea de Asociaciones contra la Hemocromatosis, y en este sentidoel ámbito de actuación de la Federación es Europa. Por último y dadaslas características de la AEH, también mantenemos comunicación eintentamos ayudar a todas aquellas personas o entidades de habla his-pana afectadas por este grupo de enfermedades.

Hospital de l'Esperit Sant, sede de la Asociación Española deHemocromatosis.

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Los fines fundacionales de la AEH son:• Sensibilizar a la opinión pública y a las instituciones públicas y priva-

das respecto a las Hemocromatosis.• Promover la investigación clínica y farmacéutica de la enfermedad• Promover el diagnóstico precoz• Facilitar la interrelación entre las personas afectadas, sus familiares y

los profesionales de esta enfermedad• Facilitar a sus socios toda la información disponible sobre la enferme-

dad, velar por un tratamiento adecuado y por la no discriminaciónsocial, laboral o de cualquier otro tipo de los afectados.

• Relacionarse con otras Asociaciones afines.• Promover que la sangre obtenida mediante flebotomía de los pa-

cientes con hemocromatosis hereditaria se utilice en transfusión he-teróloga (es decir, se utilice como sangre válida para transfundir apacientes).Los inicios de la Asociación se remontan al año 1997, cuando un

grupo de facultativos del Hospital de l'Esperit Sant reflexionaronsobre la escasa información existente sobre este tipo de patología.Comprobaron además que este problema se daba en muchos países,y que ello había propiciado la aparición de Asociaciones de Hemo-cromatosis en Gran Bretaña, Francia, Canadá, EE.UU. y otros países.Tras ponerse en contacto con algunas de estas asociaciones se tomóconciencia del interés de crear una Asociación similar en España.

La naciente Asociación obtuvo la ayuda técnica del Dr. EnricGimferrer, hematólogo del Hospital de Sant Pau de Barcelona, docen-te de la Universidad Autónoma de Barcelona y fundador de la prime-ra Unidad de Ferropatología y Radicalosis del mundo y de la Dra.Montserrat Baiget, directora del Servicio de Genética del Hospital de Sant Pau para presentar fundamentos y convencer a la Fundacióndel Hospital de l'Esperit Sant sobre la conveniencia de crear una Aso-ciación Española de Hemocromatosis. Los argumentos fueron escu-chados y se iniciaron los trámites que culminaron en la creación de laAEH.

Inicialmente y de forma artesanal se creó una página web “sincoste. A pesar que los medios con los que se creó esa página eran cier-

HISTORIA Y OBJETIVOS DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE HEMACROMATOSIS

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tamente rudimentarios, la web sirvió como mecanismo inicial decomunicación con los primeros socios y con la sociedad en general.

A partir de este momento relacionamos a continuación las princi-pales acciones realizadas por la AEH:

1997: Se inició un servicio de consultorio médico mediante e-mail ydesde entonces se han atendido miles peticiones.

1998: Se consigue el apoyo para la realización del proyecto deorganizaciones extranjeras, como las Asociaciones Americana, Cana-diense, Francesa e Inglesa para las enfermedades por sobrecarga dehierro y del Dr. Arturo Rolla, Profesor clínico asociado de la escuelamédica de Harvard. Se consigue difundir noticias sobre la enfermedadmediante algunos medios de comunicación. El patronato del Hospitaldel Esperit Sant aprueba la creación de una Asociación de lucha contrala hemocromatosis.

1999: Se inicia un trabajo en el Servicio de Hematología del Hospi-tal de Sant Pau para valorar las causas de sobrecarga férrica en una se-rie de pacientes con esta patología. Una vez finalizado, el estudio sepublica internacionalmente. Se crean los estatutos de la AsociaciónEspañola de Hemocromatosis y se constituye la junta directiva. Se ela-bora un primer material informativo para los asociados, entre ellos unmanual (el anterior al presente) sobre la enfermedad.

El Dr. Gimferrer fue un incansable luchador porel estudio de las enfermedades por sobrecargade hierro. Fundó la primera Unidad de Ferropa-tología y Radicalosis que existió en el mundo.

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2000: El 11/1/2000 se presenta la Asociación en la Sociedad Ca-talana de Hematologia y Hemoterapia. En Octubre de 2000 se regis-tra oficialmente la AEH. El mismo año se obtiene la primera aporta-ción de una empresa privada al proyecto. También el mismo año seinicia en el Servicio de Hematología del Hospital de Sant Pau unalínea de trabajo que intenta investigar la posible relación entre lasobrecarga de hierro y la muerte tóxica (fundamentalmente infeccio-sa) en el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Este trabajo sepublicó al final en una revista internacional y ha resultado pionero eneste campo.

2001: Se encarga a un diseñador la creación del logo de la Asocia-ción y del diseño del material informativo. Se crea un boletin de infor-mación para los socios de aparición periódica. Se inicia el soporte admi-nistrativo de la Asociación. El 23/5/2001 se realiza rueda de prensa paraanunciar la creación de la Asociación. Esta información se difunde enprensa especializada (Diario Médico) y diversos medios de comunica-ción escritos y televisión local (TV5, TV3, Catalunya avui, Canal Sur,TVE2, TV Badalona, El Punt, MEDifusión; y algunos medios de la red).Se envía por correo un tríptico informativo sobre la enfermedad y laAsociación a todos los médicos especialistas en Digestivo y Hemato-logía de Cataluña (en total más de 450 especialistas). Se reparten másde 500 trípticos informativos a pacientes y familiares

2002: Se vincula la Asociación con el Departamento de IngenieriaElectrónica de la Universidad Politécnica de Catalunya para la creaciónde un sistema no invasivo de medida del hierro hepático. El proyectoculmina en una publicación científica internacional y la tesis doctoraldel Dr. Casañas. El presidente de la AEH participó como moderador deuna mesa en el Simposio Internacional sobre hemocromatosis heredi-taria celebrado en el Hospital Gregorio Marañon y soportado por laUniversidad Complutense y la Comunidad de Madrid. Se realiza unprograma de televisión (TV2) de la serie Línea 900, de 30 minutos deduración, divulgativo sobre la enfermedad. El programa se llamó “Loshombres de hierro”, y fue emitido dos veces para covertura nacional yuna vez en América Latina mediante conexión por el satélite Hispasat.Este año la Asociación interviene por primera vez como perito en un


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caso de invalidez total por hemocromatosis (el primero en España),caso que el paciente gana. En el año 2002 el presidente de la AEH par-ticipó en el programa educacional de la XLIV Reunión Nacional de laAsociación Española de Hematologia y Hemoterapia con la ponencia“Diagnóstico y tratamiento de la hemocromatosis”.

2003: Se inician contactos con el Servei d'Educació Sanitaria i Pro-grames de Salut del Departament de Sanitat i Seguretat Social. Dichoscontactos culminan en la realización de un estudio epidemiológicopara la determinar la situación del metabolismo férrico en Cataluña. Di-cho estudio se publica en la revista “Medicina Clínica”. Asimismo, seinician contactos con la Agencia de Evaluación de Tecnología Médicadel Instituto de Salud Carlos III para la realización de un estudio decoste-efectividad del cribado genético de la enfermedad. Estos contac-tos culminan en una beca FIS concedida para este proyecto, mediantela que puede estudiarse el genotipo de más de 1.000 neonatos catala-nes. Los resultados de coste-efectividad serán finalizados en breve porel Instituto de Salud Carlos III. Este proyecto ha sido aceptado parapublicación en la revista norteamericana Genetic Testing.

2004: Se interviene como péritos en el segundo caso en España deincapacidad laboral por hemocromatosis. El paciente gana el caso. Se

Asistentes a la reunión del European Iron Club en Rennes, en el año 2004. Allí se gestó lacreación de la Federación Europea de Asociaciones de Hemocromatosis.

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publica un estudio en el que se analizó si la dieta rica en magnesio con-tribuye a disminuir la absorción de hierro en los pacientes con hemocro-matosis. Además se participa en Septiembre de 2004 en la reunión delEuropean Iron Club (Rennes, Francia). La reunión sirvió además paraestablecer las bases de la futura Federación Europea de Asociaciones deHemocromatosis. En 2004 se inicia un servicio de atención personaliza-da a pacientes, sin ánimo de lucro, en el propio Hospital de l'EsperitSant. Desde ese momento se han atendido pacientes procedentes detoda la geografía nacional, Francia y Chile.

2005: Rueda de prensa celebrada en el Hospital de l'Esperit Sant el12 de mayo de 2005. “Un nou impuls per combatre l'Hemocromatosi:beques de recerca i congrés de l'European Iron Club (Club Europeo delHierro) a casa nostra”. Explicando las becas recibidas para investigaciónen Hemocromatosis y la futura celebración en Barcelona del Congresodel Europea Iron Club. Se inicia además una colaboración con el De-partamento de Economía y Empresa de la Universidad de la Rioja en laasesoría científica para la elaboración de: “Evaluación económica de ladetección precoz de la hemocromatosis hereditaria en España”. La aso-ciación asiste el mismo año al Bioiron 2005, los días 22-27 de mayo2005 y se interviene en diversos congresos nacionales. Se constituye lafederación Europea de Asociaciones de Hemocromatosis, con Españacomo uno de los tres socios fundadores.

2006: Organización del simposio sobre patología del metabolisimodel hierro en el XLVIII Congreso de la Asociación Española de Hemato-logía y Hemoterapia. Granada. Se organiza el congreso del “EuropeanIron Club” en Barcelona con gran éxito de participación. Además seorganiza la II Reunión de la Federación Europea de Asociaciones deHemocromatosis. El mismo año se obtiene la aprobación por parte de la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea para que la sangreprocedentes de las personas con hemocromatosis hereditaria puedausarse en transfusión heteróloga.

2007: Es el año de la inauguración del nuevo hospital de l'EsperitSant. Se inicia la confección de este manual, y se crea una nueva ymoderna web www.hemocromatosis.es con nuevos contenidos y ges-tor de noticias.


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No sabemos lo que nos deparará el futuro, pero intuimos que seráaún mejor que el pasado. Para seguir las noticias que se dan día a díalo mejor es consultar nuestra página web.

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Guía clínica de quelación del paciente con síndrome mielodisplásico*B. Arrizabalaga1, C. del Cañizo2, A. Remacha3, G. Sanz4, A. Villegas5

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Introducción

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son una serie de enfermeda-des clonales de la célula progenitora hematopoyética con manifesta-ciones clínicas muy variadas que dependen del subtipo de SMD y delestadio evolutivo de la enfermedad. Pese a esta variabilidad, una carac-terística clínica muy frecuente en estos pacientes es la anemia. Dehecho, el 80 % de los casos presentan anemia en el momento del diag-nóstico, y en la mayoría de dichos casos el síndrome anémico es lacausa de la consulta. Estos hechos condicionan que el objetivo funda-mental del tratamiento en estos pacientes sea controlar la sintomato-logía provocada por el descenso de hemoglobina (Hb). Para lograr esteobjetivo, evitar el daño tisular debido a la anemia y mejorar la calidadde vida de los pacientes, en el momento actual disponemos de distin-tos tipos de tratamiento (agentes inmunomoduladores, agentes eritro-poyéticos, etc.), pero no cabe duda de que la hemoterapia continúasiendo el más ampliamente utilizado. Las necesidades transfusionales,generalmente, se incrementan con el paso del tiempo, originando,antes o después –dependiendo del número de transfusiones que seadministren–, una sobrecarga férrica.

Servicio de Hematología. 1Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia). 2Hospital ClínicoUniversitario de Salamanca. 3Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. 4HospitalUniversitario La Fe. Valencia. 5Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid.

Anexo

* Publicado por Grupo Acción médica en “Hematología” (Volumen 93, suplemento 1,enero 2008) con el patrocinio científico de la Asociación Española de Hematología yHemoterapia (AEHH) y la Fundación Española de Hematología y Hemoterapia (FEHH).

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En la actualidad no se dispone de información con un nivel de evi-dencia suficiente para establecer el beneficio potencial en términosde mejora de supervivencia de un programa de quelación en lospacientes con SMD. En niños con talasemia son necesarios variosaños para que la quelación inadecuada tenga un impacto negativoen la supervivencia, con una caída dramática de su curva de supervi-vencia a partir de los 15 años1-3. Es altamente probable que la edadavanzada, la presencia frecuente de enfermedades asociadas y unapeor tolerancia cardíaca a la anemia crónica por parte de los pacien-tes con SMD aumenten su susceptibilidad a los efectos tóxicos de lasobrecarga de hierro, por lo que el efecto deletéreo sobre la supervi-vencia podría ser evidente en un tiempo sustancialmente inferior enestos pacientes. Esto parecen indicar diversos estudios que han mos-trado que las consecuencias clínicas de la sobrecarga de hierro enadultos con dependencia transfusional regular no debida a talasemiapueden aparecer antes de los 4 años y que los pacientes que han reci-bido más de 75 transfusiones presentan depósitos de hierro en elmiocardio.

Es bien conocido por todos que, cuando el contenido hepático dehierro (LIC, liver iron content) excede los 7 mg/g de peso seco (aproxi-madamente después de haber recibido 40 transfusiones), se comienzaa observar toxicidad por el mismo en varios órganos, fundamental-mente hígado, corazón y órganos endocrinos1,3,4.

Hasta la fecha, no disponemos de estudios que permitan definircon claridad la morbimortalidad debida a sobrecarga de hierro enSMD. Ello se ha debido tanto a la existencia de otras múltiples causasde morbimortalidad en este tipo de pacientes (infección, hemorragia,anemia crónica, edad avanzada y enfermedades asociadas) como a lainexistencia hasta la fecha de un tratamiento quelante apropiado. Enun estudio publicado recientemente5, el 75 % de los pacientes conSMD habían recibido a lo largo de su vida más de 40 transfusiones, yel 30 % más de 160, lo que sugiere que la mayoría de estos pacientespueden acabar padeciendo una sobrecarga férrica.

Otro estudio un poco más antiguo4 referido previamente evidencióque el 40 % de los pacientes con SMD que habían recibido más de

GUÍA CL ÍNICA DE QUELACIÓN DEL PACIENTE CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO

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50 transfusiones mostraban signos de sobrecarga férrica, fundamental-mente disfunción cardíaca.

El grupo de Pavía, en varias publicaciones muy recientes y con unaamplia serie de casos, ha mostrado que el número de transfusiones yla ferritina sérica tienen impacto pronóstico sobre la supervivencia depacientes con SMD6-8.

Pese a la ausencia de estudios prospectivos sobre el posible impac-to de la utilización de quelantes en la supervivencia de estos pacientes,el conocimiento que se posee de otras enfermedades con sobrecargaférrica como la �-talasemia hace considerar la conveniencia de utilizartratamiento quelante en pacientes con SMD y necesidades transfu-sionales. Además, los resultados de dos estudios muy recientes hanmostrado mayor supervivencia en los pacientes con SMD que recibenquelación9,10. En el más extenso de los dos estudios, 76 pacientes re-cibieron tratamiento quelante de hierro y 89 no lo recibieron. La me-diana de supervivencia del grupo sometido a quelación, que teníamenor edad, mayor intensidad transfusional y peor pronóstico segúnel Índice Pronóstico Internacional (IPSS), fue claramente superior (115 meses vs. 51 meses). Esta ventaja en supervivencia también fueapreciable en los pacientes con una puntuación IPSS de 0-1 puntos. Enel análisis multivariante el tratamiento quelante mantuvo su impactopronóstico favorable de forma independiente. Los pacientes que reci-bieron una quelación adecuada presentaron una supervivencia máslarga que los que fueron quelados con pautas de intensidad inadecua-da10. El reto actual es definir qué pacientes podrían beneficiarse real-mente de dicho tratamiento.

Objetivos

El objetivo de la presente guía es proveer a los facultativos de unaherramienta de fácil manejo y apropiada para averiguar qué pacientescon SMD deberían recibir tratamiento quelante, cuándo habría queiniciarlo, qué tipo de quelante se debería emplear, cómo se tendría que utilizar, y controlar su uso y sus resultados.

76


Estudio del paciente candidato a quelación

Monitorización de la sobrecarga férrica

Se debe monitorizar la sobrecarga de hierro desde el inicio deldiagnóstico de SMD.

Diagnóstico inicial de SMD

a) Sideremia, transferrina, índice de saturación de la transferrina (IST).b) Ferritina.

Con qué frecuencia debe monitorizarse

a) Enfermo no transfundido: cada 6 meses (sideremia, transferrina, IST,ferritina).

b) Enfermo transfundido: cada 3 meses (sideremia, transferrina, IST,ferritina).

Estudio del paciente, previo a la quelación

Valoración del estado férrico

a) Sideremia, transferrina, IST. b) Ferritina: dos determinaciones en un intervalo comprendido entre

15 días y 1 mes .c) LIC (estudio de hierro hepático, resonancia magnética): recomendable. d) T2* cardíaco: recomendable.

Otros estudios recomendables para valorar una posible toxicidad del hierro o de la quelación.

a) Hemograma.b) Audiometría. c) Estudio oftalmológico. d) Bioquímica (incluyendo glucemia, pruebas de función hepática, sero-

logía hepática, creatinina, aclaramiento de creatinina y proteinuria).e) Fracción de eyección por ecocardiograma u otras técnicas.

* Riesgo bajo: riesgo bajo o intermedio 1 del IPSS; riesgo muy bajo, bajo o intermedio delWPSS, o riesgo bajo del IPE.


77

Criterios de inclusión y exclusión de quelación

El grupo de Pavía ha demostrado que la dependencia transfusionales un factor pronóstico independiente de la morfología y citogenéticapara la supervivencia en SMD6,8. Asimismo, en el primer estudio lascifras séricas de ferritina se asociaron a la supervivencia en el análisismultivariante independientemente de la dependencia transfusional.Aunque es posible que estos hallazgos reflejen algún aspecto desfavo-

Candidato a TPH

Sí

Sí

No

Riesgo bajo*

Anemiadependiente

de transfusión

Ferritina sérica> 1.000 ng/mL

Quelación de hierro

Edad muy avanzadacon enfermedades asociadasy/o comorbilidades que limiten

de forma notoria la calidado esperanza de vida

Algoritmo 1.Tratamiento quelantedel hierro en el SMD.

78


Variable PuntuaciónBajo Intermedio 1 Intermedio 2

0 0,5 1,0 1,5 2,0Blastos en médula ósea (%) < 5 5-10 – 11-20 21-30

0 Bueno Intermedio Desfavorable – –0 0/1 2/3 – – –

Grupos de riesgo: puntuación 0: bajo; 0,5-1,0: intermedio 1; 1,5-2,0: intermedio 2; � 2,5: alto.a Bueno = normal, -Y, del(5q), del(20q). Desfavorable = cariotipo complejo (3 anomalías o más) o anomalías del cromosoma 7. Intermedio = otras alteraciones cariotípicas.b Hb < 10 g/dL; neutrófilos < 1.800/µL; plaquetas < 100.000/µL.

Variable Puntuación

0 1 2 3

Categoría OMS AR, ARSA, 5q- CRDM, CRDM-SA AREB-1 AREB-2

Cariotipoa Bueno Intermedio Desfavorable –

Requerimiento transfusionalb No Regular –

Grupos de riesgo: muy bajo (puntuación: 0), bajo (1), intermedio (2), alto (3-4) y muy alto (5).AR: anemia refractaria; ARSA: anemia refractaria con sideroblastos en anillo; 5q-: síndrome mie-lodisplásico con del(5q) aislada y menos del 5 % de blastos en médula ósea; CRDM: citopeniarefractaria con displasia multilínea; CRDM-SA: citopenia refractariacon displasia multilínea y sideroblastos en anillo; AREB-1: anemia refractaria con exceso de blas-tos 1; AREB -2: anemia refractaria con exceso de blastos 2.a Bueno = normal, -Y, del(5q), del(20q). Desfavorable = cariotipo complejo (3 anomalías o más)

o anomalías del cromosoma 7. Intermedio = otras alteraciones cariotípicas.b Dependencia transfusional: una transfusión o más cada 8 semanas durante un período de

4 meses.

Variable Puntuación Grupo de riesgo Puntuación

0 1 2

Blastos en médula ósea (%) < 5 5-10 > 10 Bajo 0-1

Plaquetas (°- 109/L) � 100 51-100 � 50 Intermedio 2-3

Edad (años) < 60 � 60 Alto 4-5

Tabla 2. Índice pronóstico WPSS

Tabla 3. Índice Pronóstico Español (IPE)

Tabla 1. Índice pronóstico IPSS


79

rable de la enfermedad de base que desconocemos, es también vero-símil que ello pueda deberse, al menos en parte, a las consecuenciasde la sobrecarga de hierro.

Por otro lado, varias series indican que la cifra de ferritina séricaantes del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos seasocia a la mortalidad del procedimiento, claramente superior en lospacientes con niveles de ferritina muy elevados11. En una serie recien-te, este impacto en la supervivencia fue especialmente notable enpacientes con leucemia mieloblástica aguda y SMD12. Este hechosugiere que un programa de quelación de hierro podría estar indicadoparticularmente en este tipo de pacientes.

Los criterios de selección para tratamiento quelante del hierro(Algoritmo 1) que se muestran a continuación tratan de identificar alos pacientes con SMD en los que cabe esperar mayor beneficio poten-cial de un programa de este tipo. Estos criterios, basados en las reco-mendaciones actuales de los expertos13, tienen en cuenta la heteroge-neidad pronóstica de los SMD, la intensidad de las transfusiones, laedad, el estado general, las enfermedades asociadas de los pacientes yla modalidad seleccionada para tratar la enfermedad hematológica debase.

Criterios de inclusión

a) Anemia dependiente de transfusión. b) Nivel de ferritina sérica superior a 1.000 µg/L. c) Subtipo de SMD (uno o varios de los siguientes criterios):

• Índice pronóstico IPSS14 (Tabla 1) de riesgo bajo o intermedio (pun-tuación: 0-1).

• Índice pronóstico WHO classification-based Prognostic ScoringSystem (WPSS)8 (Tabla 2) de riesgo muy bajo, bajo o intermedio(puntuación: 0-2).

• Índice Pronóstico Español15 (Tabla 3) de riesgo bajo (puntuación: 0-1) para pacientes sin estudio citogenético disponible.

• Candidatos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéti-cos, independientemente del grupo de riesgo pronóstico al quepertenezcan.

80


Criterios de exclusión

Pacientes de edad muy avanzada con enfermedades asociadas y/ocomorbilidades que limiten de forma notoria su calidad o esperanza devida.

Fármacos quelantes del hierro

Los fármacos quelantes atrapan el hierro tóxico y lo eliminan por laorina y/o las heces. El diseño de un quelante idóneo requiere unascaracterísticas químicas a veces contrapuestas, lo que ha restringidoconsiderablemente el mercado2.

Principio activo(nombre comercial)

Deferoxamina Deferiprona Deferasirox

Indicación aprobada Sobrecarga FeSobrecarga Fe

en TM > 10 añosa

TM > 6 añosSobrecarga

transfusionala

Dosisb 25-50 mg/kg/día 75 mg/kg/día 10-30 mg/kg/día

Vía de administraciónPerfusión subc.

8-10 h/díac Oral/8 h Oral/24 h

NTBI (24 h) Persiste Indicios Negativo

Adhesión Mala Buena Buena

Principales efectos adversos Problemas locales Agranulocitosis Alteración renal

Experiencia clínica en TM 30-40 años 10 años 3 años

a Cuando la deferoxamina está contraindicada o es inadecuada.b En relación con el ritmo transfusional (± 2 C.H./3-4 s).c En el SMD se ha utilizado como pauta alternativa 1 g/12 h diario en inyección s.c. lenta. La vía

i.v. en perfusión continua se reserva para sobrecargas severas con afectación cardíaca.NTBI: non-transferrin-bound iron; TM: talasemia major.

Tabla 4. Propiedades de los fármacos


81

Actualmente, los fármacos quelantes aprobados en Europa son: a) Deferoxamina.b) Deferiprona. c) Deferasirox.

Consideraciones básicas en el tratamiento quelante: a) La toxicidad de todo fármaco quelante es inversa al nivel de sobre-

carga.b) El objetivo no es "eliminar" la sobrecarga de hierro, sino mantener

unos niveles que no sean dañinos a nivel visceral. En la talasemiamajor los niveles recomendados se han establecido en ferritina � 1.500 µg/L y/o hierro hepático � 7 mg/g.

c) La dosis del fármaco debe guardar relación con la gravedad de lasobrecarga y de los requisitos transfusionales del paciente.

d) El objetivo teórico de un buen quelante es la eliminación continuadel LPI (labile plasma iron), que es la fracción tóxica a nivel celular.El LPI forma parte de una molécula compleja denominada NTBI(non-transferrin-bound iron), que sólo aparece en el plasma cuandoexiste sobrecarga.

e) El tratamiento quelante en las anemias transfusionales habitualmenteva a durar toda la vida del paciente, por lo que un fármaco quelanteha de confirmar su eficacia y falta de toxicidad a muy largo plazo. En la Tabla 4 se recogen las características más importantes de los

tres fármacos.

Experiencia clínica en SMD

Deferoxamina

Todos los grupos de expertos en SMD (MDS Consensus Statement,Nagasaki 2005; NCCN Clinical Practice Guidelines; UK MDS GuidelinesGroup; Sociedad Italiana de Hematología) aconsejan quelación condeferoxamina en pacientes con SMD de buen pronóstico que recibenterapia transfusional periódica. Sin embargo, faltan todavía estudiosvalidados que demuestren un aumento de supervivencia en los pacien-tes que reciben deferoxamina.

82


La falta de datos al respecto se puede atribuir a que la pauta dedeferoxamina (25-50 mg/kg/día, 5 días/semana) que se requiere paraun tratamiento eficaz (medida por disminución de ferritina sérica)debe ser administrada en perfusión subcutánea durante 8-10 horas obien en inyección subcutánea prolongada cada 12 horas, lo cual esdifícil de mantener a largo plazo.

Deferiprona

No se han publicado estudios controlados en SMD.

Deferasirox

El deferasirox tiene una experiencia clínica todavía limitada enSMD en relación con su reciente incorporación al mercado. Los ensa-

Tabla 5. Propiedades de los fármacos quelantes

Principio activo(nombre comercial)

Deferoxamina Deferiprona Deferasirox

Tratamiento oral — +++ +++

Afinidad por el Fe +++ + ++

Especificidad por el Fe ++ ++ ++

Penetración celular + ++ ++

Quelación de Fe hepático ++ + ++

Quelación de Fe cardíaco + ++ ++

Balance negativo de Fe ++ + ++

Toxicidad hematológica* — + —

Cobertura 24 h quelación — — +


83

yos clínicos que han permitido su aprobación recogen su eficacia(medida por ferritina y hierro hepático) en 47 pacientes con SMD tra-tados con deferasirox al menos durante 1 año16. Su administración esmuy cómoda, pero su seguridad exige control renal.

Selección del tratamiento

A la hora de seleccionar un quelante hay que tener en cuenta: a) Las indicaciones establecidas:

• La deferoxamina está indicada en el tratamiento de la sobrecargaférrica de cualquier etiología.

• La deferiprona está indicada sólo en los pacientes con talasemiamajor mayores de 10 años, cuando la deferoxamina está contrain-dicada o su tratamiento es inadecuado. No está aprobada su indi-cación como tratamiento quelante en la sobrecarga férrica pos-transfusional de los SMD.

• El deferasirox está indicado en la sobrecarga férrica postransfusio-nal en pacientes con talasemia major mayores de 6 años. Tambiénestá indicado cuando la deferoxamina está contraindicada o su tra-tamiento es inadecuado en:– Talasemia major con sobrecarga férrica debida a transfusiones

infrecuentes.– Niños entre los 2 y los 6 años de edad con talasemia major que

requieren quelación.– Sobrecarga férrica postransfusional asociada a otros tipos de ane-

mia, incluyendo SMD.b) Características del fármaco:

• En la Tabla 5 aparecen las características de los diferentes quelan-tes. A modo de resumen, comentamos:

Deferoxamina

• Su inconveniente principal es la forma de administración endove-nosa o subcutánea, en bombas de infusión continua. Muchos

84


pacientes son incapaces de tolerar este tipo de tratamiento, por locual incumplen el tratamiento.

• Farmacológicamente la deferoxamina tiene dos inconvenientes: – Penetra poco intracelularmente. – No ofrece una cobertura quelante diaria.

Deferiprona

• En muchos casos no consigue un balance férrico negativo. • No mantiene una cobertura quelante diaria en muchos pacientes. • Puede inducir agranulocitosis/neutropenia, lo que hace que la

deferiprona sea poco adecuada en los SMD.

Deferasirox

• Ofrece cobertura quelante durante las 24 horas del día. • Penetra intracelularmente. • Consigue un balance negativo férrico. • Su tolerancia es buena, pero puede provocar alteraciones leves de

la función renal.

Seguridad y toxicidad

La toxicidad depende del grado de sobrecarga férrica; por estemotivo se recomienda suspender la quelación cuando se llega a nive-les de ferritina sérica de 500 µg/L.

La deferoxamina presenta los siguientes efectos adversos17:• Problemas locales de administración subcutánea (40 %). • Pérdida de capacidad auditiva (18 %).• Trastornos visuales (ceguera nocturna, cataratas, etc.) (6 %).• Trastornos del crecimiento (3 %).• Reacciones alérgicas (2 %).• Síntomas gastrointestinales (2 %).• Infecciones por Yersinia enterocolitica (1 %).

Con la deferoxamina hemos de esperar un alto índice de abando-nos del tratamiento quelante, debidos a su forma de administración.


85

Si aumento por encima del 33% de la creatininasérica con respecto a la media basal en dos

determinaciones consecutivas (7 días)

Si no mejora, interrumpir tratamiento

Mantener una buena hidrataciónoral (2 L/día).

Vigilar interacciones con fármacosnefrotóxicos

Si descenso del aclaramiento de creatinina por debajo de 90 mL/min en dos

determinaciones consecutivas (7 días)

Reducir dosis en 10 mg/kg

Valorar reintroducción a dosis más baja si normalización.Contactar con nefrólogo si no mejoría

Interrumpirdeferasirox

Continuar con deferasirox

Reiniciar deferasirox en dosis del 60%de la inicial ± corticoides

Aumentar dosis 5 mg/kg cada2 semanas hasta dosis inicial

Detención definitiva

Detencióndefinitiva

Desaparición

Persiste más de 8 días

No reapareceel rash

Reapareceel rash

No reaparece el rash Reaparece el rash

Algoritmo 3. Ajuste de dosis de deferasirox (II): rash cutáneo agudo.

Algoritmo 2. Ajuste de dosis de deferasirox (I): tolerancia renal.

86


La deferiprona presenta los siguientes efectos adversos18,19:• Alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, dolor abdominal)

(35 %). • Artralgias/Artropatías (13 %). • Neutropenia/Agranulocitosis (5 % y 0,5 %, respectivamente).• Alteraciones de las transaminasas. • Déficit de zinc.

Cuando se administra deferiprona hemos de vigilar la cifra de neu-trófilos de forma secuencial.

El deferasirox presenta los siguientes datos de seguridad y toxici-dad que provienen de los más de 1.000 pacientes incluidos en estu-dios clínicos20,21:

• Un aumento de la creatinina (36 %).• Trastornos gastrointestinales (26 %).• Rash cutáneo (8 %).• Elevación de las transaminasas (2 %).• Sordera/Hipoacusia o cataratas (raras).

El deferasirox es bien tolerado y de fácil administración. Requiereun seguimiento de la función renal.

Teniendo en cuenta la reciente comercialización del deferasirox, esnecesario vigilar los registros postcomercialización, sobre todo en loreferente a una posible toxicidad renal, interacciones con fármacos ycitopenias.

Ajuste de dosis

Dependerá de los cambios en la sobrecarga férrica o de los efectosadversos del fármaco.

Ajuste de dosis según sobrecarga férrica

Deferoxamina:Dosis inicial de 40 mg/kg/día de deferoxamina en bomba de per-

fusión subcutánea durante 5 noches/semana.


87

• La dosis se ajustará según las variaciones de las cifras de ferritinasérica en un período de 6 meses o por posible toxicidad.

• Por debajo de 500 µg/L de ferritina sérica hay que suspender eltratamiento para evitar toxicidad.

Deferiprona:No tiene indicación establecida ni hay datos disponibles de efica-

cia y seguridad en el manejo de la sobrecarga férrica postransfusionalde los SMD.

Deferasirox:La dosis inicial es de 20 mg/kg/día en 1 sola toma diaria. • El objetivo terapéutico es mantener una ferritina sérica de entre

1.000 y 1.500 µg/L, usando dosis de entre 10 y 30 mg/kg/díadependiendo de las necesidades transfusionales del paciente yde la eficacia del tratamiento.

Interrumpirdeferasirox

Reiniciar deferasirox al50% de la dosis inicial

Control 1 vez/semana durante un més.Si no cambio ALT, aumento progresivo

de dosis hasta dosis inicial

ALT < 2 � valor basal Continua el aumento Detención definitiva

ALT (GPT) > 3 veces valor basalo si ALT > 500 Ul/L

Control de ALT 1 semana después de interrupción.Después, control 2 semanas

Algoritmo 4. Ajuste de dosis de deferasirox (III): alteraciones en pruebas hepáticas.ALT: alanina aminotransferasa; GPT: transaminasa glutámico-pirúvica.

88


Ajuste de dosis según efectos adversos

Deferasirox:• En caso de toxicidad renal, seguir el Algoritmo 2.• En caso de rash cutáneo, seguir el Algoritmo 3.• En caso de alteración en las pruebas hepáticas, seguir el Algoritmo 4.• En caso de alteraciones digestivas, seguir las recomendaciones de

la Tabla 6.• En caso de diarrea, seguir el Algoritmo 5 y usar medidas de so-

porte.Como medidas de soporte en la diarrea, además de una adecua-

da hidratación, evitar laxantes, una dieta astringente y loperamida, sepuede administrar el deferasirox por la noche y disolverlo en agua envez de en zumo. Con estas medidas suele controlarse la diarrea sinnecesidad de ajuste de dosis.

• Los comprimidos de deferasirox contienen lactosa: valorar intole-rancia a la lactosa.

• Si hay que reescalar el deferasirox se hará con incrementos de 5 mg/kg/día semanales.

• Los trastornos digestivos son frecuentes. Informar al paciente para evitar quedeje la medicación, ya que suelen ser leves y se autolimitan

• Frecuencia y duración de los efectos secundarios:– Náuseas: 10 %– Vómitos: 9 %– Dolores abdominales: 14 %– Diarrea: 12 %

• Prescribir tratamiento sintomático• Retrasar la toma de deferasirox por la tarde-noche (30 min antes de la comi-

da o, preferiblemente, 2 h después)• Hacer coincidir con la ingestión de alimentos*• Tomar con agua en vez de con zumo• Para el manejo de la diarrea, véase Algoritmo 5

* Aumenta la absorción. En caso de alimentos ricos en lípidos puede doblarse la absorción.

Tabla 5. Propiedades de los fármacos quelantes


89

En el caso del deferasirox se han de vigilar posibles interaccionesfarmacológicas con:

• Fármacos nefrotóxicos. • Fármacos que afecten la glucuronización.

Monitorización del paciente durante el tratamiento quelante

Medida del hierro

• Ferritina sérica: cada 3 meses. • Resonancia magnética hepática: anualmente (recomendable). • Resonancia magnética del corazón con técnica T2*: anualmente

(recomendable).

Medida de otras pruebas para monitorizar las complicaciones (sobrecarga férrica y com-plicaciones del quelante empleado)

Deferoxamina

• Enzimas hepáticas: cada 6 meses. • Fracción de eyección por ecocardiografía/otra técnica: anual-

mente.• Audiometría: anualmente. • Estudio oftalmológico: anualmente. • Si fiebre y sospecha clínica de infección (Yersinia enterocolitica):

cultivo de heces/hemocultivo/serología.

Deferasirox

• Hemograma: mensualmente. • Creatinina: el primer mes, como mínimo cada 15 días; después

mensualmente.• Aclaramiento de creatinina: el primer mes, como mínimo cada

15 días; después mensualmente.• Proteinuria: mensualmente. • Estudio de enzimas hepáticas: mensualmente. • Audiometría: anualmente.

90


• Estudio oftalmológico: anualmente. • Fracción de eyección por ecocardiograma/otra técnica: anualmente.

Diarrea Leve

Diarrea Moderada

Diarrea Grave

Detención definitiva.Valorar otras etiologías

Valorar intolerancia a lactosa

Discontinuar loperamidatras 12h sin diarrea

Discontinuar loperamidaReescalar deferasirox

Suspensión de la loperamida.Deferasirox 10 mg/kg/día y reescalar

Tratamiento de soporte:deferasirox 20 mg/kg/día

Tratamiento de soporte:deferasirox 10 mg/kg/día

Persistencia Resolución


Tratamiento de soporte:suspensión del deferasirox


Algoritmo 5. Ajuste de dosis de deferasirox (IV): diarrea.


91

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