METÁSTASIS CEREBRALES:TRATAMIENTO SISTÉMICO EN OTROS TUMORES (MAMA, PULMÓN)

María Martínez GarcíaOncología MédicaHospital del Mar, Barcelona24 de Noviembre 2016

RETOS EN METASTASIS CEREBRALES

Incidencia en aumento Mejores pruebas de imagenMayor supervivencia-nuevos tratamientos

Características biológicasMicroambienteBHE

Sistema inmune

Investigación en M1 SNCModelos preclínicosEnsayos clínicos

BiomarcadoresValoración de respuesta/end points ensayos clínicos

Nguyen, Nat Rev 2009

THE TEMPORAL COURSE OF METASTASIS

Bos, Nature 2009

?

GENES THAT MEDIATE BREAST CANCER METASTASIS TO

THE BRAIN

ESSENTIAL STEPS OF BRAIN METASTASIS

FORMATION

Kienast, Nat Med 2010

Berghoff, Neuro-Oncology 2013

Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers

Well-demarcated

Berghoff, Neuro-Oncology 2013

Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers

Vascular co-option

Berghoff, Neuro-Oncology 2013

Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers

Diffuse infiltration

Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers

Berghoff, Neuro-Oncology 2013

Termini, Cancer Res 2014

NEURAL NICHE IN BRAIN METASTATIC CANCER

SERPINS: DISABLING DEFENCES IN THE BRAIN

Valiente, Cell 2014

Meclofenamate and tonabersat (modulators of gap junctions) break this paracrine loop

CARCINOMA–ASTROCYTE GAP JUNCTIONS PROMOTE BRAIN METASTASIS BY cGAMP TRANSFER

Chen, Nature 2016

CENTRAL NERVOUS SYSTEM OLD PARADIGM:

SNC ÓRGANO INMUNO PRIVILEGIADO

SNC COMO SANTUARIO (BHE) PARA MOLÉCULAS GRANDES (ANTICUERPOS)

IMMUNE SYSTEM AND CNS:

Preusser M, Nat. Rev. Neurol. 2015Bechmann I, Trends Immunol. 2007Schwartz M, EMBO J 2014Louveau A, Nature 2015

Bartsch, J Neurooncol 2007Tamura, J Nucl Med 2013

BLOOD BRAIN BARRIER:

Estudio multicéntrico, prospectivo, observacional. Recogida de datos retrospectiva.N=1022 CMM HER2+, N= 377 M1 SNC (37.3%)

Brufsky, Clin Cancer Res 2011

TRASTUZUMAB AUMENTA la supervivencia tras el diagnóstico de M1 SNC

TRASTUZUMAB

Adaptado de Dra Vilariño

ESTUDIO EXPLORATORIO (CLEOPATRA)N=808•NO INCLUÍAN PACIENTES CON M1 SNC sintomáticas.

•Incidencia de M1 SNC 12.6% control vs 13.7 % pertuzumab•Mediana de tiempo hasta la progresión cerebral (11.9 m control vs 15 m pertuzumab)

Swain , Annals of Oncology 2014Baselga , NEJM 2012Swain, Lancet Oncol 2013

PERTUZUMAB

Adaptado de Dra Vilariño

OS 34.4 m pertuzumab vs 26.3 m placebo. No significativo

Swain, Annals of Oncology 2014

PERTUZUMAB

Adaptado de Dra Vilariño

EGFR inhibitors

Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib

ALK inhibitors

Crizotinib, Alectinib, Ceritinib

HER2 inhibitors

Lapatinib, Neratinib

CDK4/CDK6 inhibitors

Palbociclib, Ribociclib

TYROSINE KINASE INHIBITORS

CÁNCER DE PULMÓN NO CÉLULA PEQUEÑA20-40 % M1 SNC

•Mutaciones activadoras EGFR• Mayor frecuencia M1 SNC, numerosas, pequeñas, < edema

perilesional• Discordancia primario-M1 SNC: 27%

•Traslocación de ALK• Incidencia alta 35-50% M1 SNC• Concordancia entre el primario y M1 SNC• Progresión intracraneal a inhibidores: > resistencia que

extracraneal?

•0,3% mutaciones BRAF• Case reports: vemurafenib

•Traslocación ROS, amplificaciones de cMET

•Amplificaciones FGFR1

•Mutaciones de resistencia T790

ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS

1. Ceresoli et al, Ann Oncol 20042. Wu et al, Ann Oncol 2013

3. Bloom, ASCO 20164. Besse et al, Clin Ca Res 2015

• Crizotinib

– Pooled retrospective analysis (PROFILE 1005 and 1007)

– 31% (257/888) asymptomatic brain metastases• Cohort A (109) no prior cranial RT• Cohort B (166) prior RT

– DCR at 12 weeks :• A: 63% • B: 65%

– Intracranial DCR:• A:56% • B: 62%

– intracranial TTP:• A: 7 m• B: 13.2 m

Costa, J Clin Oncol 2015

RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:

• Crizotinib

– Phase III PROFILE 1014 – N= 343

• Stable treated brain metastases (23%)• A: Crizo vs B: CBDCA/CDDP-Pemetrexed

– Intracraneal DCR at 12 weeks :• A: 85% • B: 45%

– Intracranial DCR at 24 weeks:• A:56% • B: 25%

– PFS:• A: 9 m• B: 4 m

Solomon, J Clin Oncol 2016

RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:

ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS

1. Ou et al, J Clin Oncol 2016 2. Shaw , Ann Oncol 2014

• Alectinib

– En refractarios a crizotinib– No sustrato de Pgp

RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:

Ou SI, J Clin Oncol. 2016

Phase II

138 pts, 84 patients (61%) had CNS metastases at baseline

CNS disease control rate was 83% median CNS DOR was 10.3 months

CNS ORR 57%

Baseline CNS metastases and no prior radiation 43% had a complete CNS response

• Ceritinib

RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:

Shaw A, Annals Oncol 2014

CÁNCER DE MAMA5% M1 SNC, CMM 14%

•HER2 +:• Mayor frecuencia M1 SNC: CMM 35-50%• Discordancia primario-M1 SNC: 14%

•TRIPLE NEGATIVO:• 40% riesgo M1 SNC• Concordancia entre el primario y M1 SNC• Expresión de PDL1 en M1 SNC• EGFR, citoqueratinas 5/6

•RECEPTORES HORMONALES +:• 5% desarrollan M1 SNC • 50% negativización de las expresión (fases tardías,

resistencias)

CÁNCER DE MAMA• PARP

• Veliparib+RT Ph I, estudio fase II negativo (pulmón)

• PI3K-AKT-mTOR

• 60-70% M1 SNC • Buparlisib: fase I

• CDK4 -CDK6:

• IHQ: M1 SNC 23%+ • Palbociclib: PALOMA 3 y PALOMA 1: excluían M1 SNC

• Estudios en marcha: en M1 SNC HER2+

• Abemaciclib (> BHE)+ trastuzumab+/- Fulvestrant

Mehta, J Neuro Oncol 2016

ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS

1. Lin UN, J Clin Oncol 20082. Bachelot T, Lancet Oncol 20133. Cortes J, Lancet Oncol 20154. Freedman RA, J Clin Oncol 20165. Awada A, JAMA Oncol 2016

END POINT 1:

Tm a RT: 8,3mTm a pro en SNC: 5,5m

LAPATINIB: BEFORE RT

ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS

1. Cortes J, Lancet Oncol 20152. Freedman RA, J Clin Oncol

20163. Awada A, JAMA Oncol 2016

1. Welsh JW, JCO 20132. Sperduto PW, Int J Radiat Oncol Biol

Phys 20133. Lee SM, J Nat Cancer Inst 20144. Lin UN, Breast Cancer Res Treat 2013

TERAPIAS DIRIGIDAS Y RADIOTERAPIA

ANTIBODY DRUG CONJUGATE:

Bartsch, J Neurooncol 2014

ESTUDIO RETROSPECTIVO, EXPLORATORIO NO PREESPECIFICADO . EMILIA.Los pacientes con M1 SNC en el momento basal y aquellos que presentaban progresión a lo largo del estudio, fueron identificados de forma retrospectiva.

Verma, NEJM 2012Krop, Annals of Oncol 2014

• Neuroimagen al screening: obligatoria• Pacientes con M1 SNC asintomáticas o que habían sido tratadas con

RT

N=991CMM HER2+

Previamente tratadas con trastuzumab y taxanos

N=495TDM1 3.6 mg/Kg ev cada 21

días PETox

inaceptable

N=496 Lapatinib 1250mg 1v/d días 1-

21+

Capecitabina 1000mg/m2 2v/d días 1-14

cada 21 días

ESTUDIO EMILIA

TDM1

Adaptado de Dra Vilariño

• SLP 5.9 m TDM1 vs 5.7 m XL; HR , (p=1).• OS para pacientes con M1 SNC al diagnóstico

TDM1 XL

M1 SNC basales asintomáticas

10/45 (22.2%)

5/50 (16%)

M1 SNC progresión

9/450 (2%) 3/446 (0.7%)

Krop, Annals of Oncol 2014

TDM1

Adaptado de Dra Vilariño

ANG1005 combines paclitaxel with an amino acid peptide that targets the lipoprotein receptor-related protein 1 receptor (which mediates transcytosis on endothelial cells of the BBB and mediates endocytosis on multiple tumor cells).

A Phase II study of ANG1005 in breast cancer patients with BM demonstrated antitumor activity in the CNS with radiographic response rates of 22%–40%.

Interesting activity in leptomeningeal carcinomatosis.

Lin UN, ASCO 2014Tang, ESMO 2016

OTHER STRATEGIES

Berghoff AS. Acta Neuropathol 2014

PREDICTIVE BIOMARKERS

A. HER2 3+ breast cancer brain met. B. HER2 amplification (FISH)C. Estrogen recepton + breast cancer brain met. D. BRAF V600E in a melanoma BM

Brastianos, Cancer Discov. 2015

Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution

The landscape of potentially actionable alterations in brain metastasis and primary tumor samples

Brastianos, Cancer Discov. 2015

Lin. Lancet Oncol 2015

CONCLUSIONES:• Características biológicas y clínicas diferenciales.

Microambiente específico. Nuevos paradigmas

• Evidencia clínica escasa

• En poblaciones seleccionadas, con M1 asintomáticas

se podría plantear de entrada tratamientos dirigidos

• Combinación con RT? Combinaciones?

• Necesidad de biomarcadores predictivos

Biopsia? PET? Estudios de ventana de

oportunidad?

• Necesidad de estandarización del diseño de estudios

clínicos y de los criterios de valoración de respuesta

(BM-RANO)

Agradecimientos Noelia Vilariño, Álvaro Taus