MICROBIOTA. SU RELACION CON LA

SALUD Y LA ENFERMEDAD EN

ADULTOS

Dra. Hilda M. Pérez UsecheM.D. Gastroenterólogo – Endoscopia Terapéutica

• MICROBIOTA

Comunidad de microorganismos vivos residentes en un nicho ecológico determinado. > 100.000 mil millones de bacterias.

Bacteroidetes, Firmicutes y Actinobacteria.

• DISBIOSIS

Alteración de la microbiota.

MICROBIOTA INTESTINAL

• 10 14 bacterias en intestino

• 1000 especies clasificadas por secuencia de homologiay taxonomía (género, especie y cepa):

-Firmicutes (Lactobacillos)

-Bacteroidetes (Prevotella, Bacteroides)

-Actinobacter (Bifidobacterium spp.)

Microbioma es específico para cada individuo, pero puede clasificarse en base a la población de

acuerdo al enterotipo

• Los patrones dietarios de largo plazo influencian el enterotipo de la microbiota intestinal

Qin, Nature 2012; Aruguman, Nature 2011; Wu Science 2011

CAPACIDAD METABOLICA DE LA MICROBIOTA

Participa en la síntesis de vitaminas y •favorecer la absorción de diversos minerales como calcio, fósforo, magnesio y hierro (Miyazawa y cols 1996/ Hill 1997).

Degradación de compuestos tóxicos, •eliminando sustancias carcinogenicasy/o mutagenicas (Parodi, 1999).

Formaci• on de metabolitos mastoxicos que los compuestos originales (Mcfarland, 1997).

Componentes genotóxicosBacterias que CONSUMEN productos genotóxicos

Bacterias que PRODUCEN agentes genotóxicos

DDW Aruguman, et al.Nature 2011

MICROBIOTA Y SALUD

Huésped

Receptores

Células

Tejidos

Órganos

Salud/Enferemdad

Probióticos

Microbiota

RECEPTORESGENES

MOLÉCULAS MICROBIOMA

Chiemnlewska World J Gastroenterol 2010 Jan 7 ;16(1): 69-75

FUNCIONES DE LA MICROBIOTA INTESTINAL

MICROBIOTA

METABOLISMO Y FERMENTACION DE

SALES BILIARES, CARCINOGENESIS…

RESISITENCIA A LA COLONIZACION

TRANSITO INTESTINALTROFISMO

INMUNOMODULACION

Chiemnlewska World J Gastroenterol 2010 Jan 7 ;16(1): 69-75

DISBIOSIS MICROBIANA = FACTOR DE RIESGO

• DISBIOSIS:

✓Presencia de patógenos

✓Inestabilidad-resistencia-resilencia

✓Reducción de biodiversidad

✓Cantidad y Calidad de los microorganismos.

Chiemnlewska World J Gastroenterol 2010 Jan 7 ;16(1): 69-75.

EFECTOS FISIOLÓGICOS POR DISBIOSIS

• Cambios en la consistencia y volumen de las heces.

• Desconjugación de sales biliares.

• Alteraciones en producción de GAS, volumen/composición y AGCC

• Fermentación.

• Metabolismo anaeróbico bacteriano de CHOs y proteínas.

Chiemnlewska World J Gastroenterol 2010 Jan 7 ;16(1): 69-75.

CONSECUENCIAS DE ALTERAR LA MICROBIOTA

• Las bacterias en el lumen intestinal metabolizan esteroles y esteroides:

a. Alteración de la conversión de las sales biliares: acido cólico y deoxicolico

b. Metabolismo de Esteroides

c. Metabolismo del colesterol

• Digestión de Carbohidratos-Proteínas:

a. Alteración en la digestión de Carbohidratos y proteínas

Desarrollo de Cáncer

Enfermedades Alérgicas

Whelan, Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2011,14;581-587

✓Los efectos proinflamatorios y metabólicos secundarios a disbiosis se han observado en modelos de obesidad

✓El uso y manipulación de antibióticos a bajas dosis incrementan adiposidad (alimentos) con impacto en niveles de AGCC o en la regulación del metabolismo hepático de lípidos y colesterol

✓La dieta participa en la modulación de la microbiota y microbioma intestinal (composición/funcionamiento) en obesidad y se relaciona con desórdenes metabólicos

✓Cambios en conducta y expresión de genes cerebrales tras cambiar la Microbióta intestinal

✓Expresión de factor de crecimiento neuronal cerebral derivado de factor neurotrófico en la corteza e hipocampo (fenómeno en pacientes con depresión y ansiedad) y cambios en liberación del cortisol (función cerebral y regulación endócrina) eje hipotálamo-pituitaria-adrenal

Sudo J Physiol 2004; 558:26375 Cho Nature 2012;486:222-7

• Los LPS de la Microbióta inducen procesos inflamatorios subclínicos crónicos: obesidad, resistencia a la insulina por activación de TLR4

• La reducción circulante de AGCC reducen la sensibilidad a la Insulina y favorecen desarrollo de obesidad

• Los ácidos biliares y los AA cadena ramificada circulantes son factores asociados al proceso inflamatorio

PATOLOGIAS GASTROINTESTINALES RELACIONADOS A LA MICROBIOTA INTESTINAL

Infecciones Intestinales: •

- Gastroenteritis Aguda

- Ulceras y Helicobacter pylori.

- Enfermedad de Whipple

Alteraciones GI asociadas al uso de • Antibioticos:

- Diarrea

Linfoma MALT, Carcinoma Gástrico y H. pylori.•

Campylobacter• jejuni.

Enfermedad Inflamatoria Intestinal.•

Síndrome de Intestino Irritable.•

Cáncer de Colon.•

DISBIOSIS EN EII

• Las lesiones en EII son mas predominantes en zonas con alta exposición bacteriana.

• Falla en la inducción de colitis en animales libres de gérmenes.

• La microbiota produce influencia epitelial e inmune.

• Receptores para señales bacterianas.

• Polimorfismo de algunos de ellos asociados a alto riesgo de EII

• Defensinas y EII

• Disbiosis y respuesta a modulación de la microbiota.

COMO MODULAR LA MICROBIOTA INTESTINAL?

• Dieta y soporte nutricional:

-Cantidad de calorías, minerales, vitaminas..

-Composición de la dieta (Fibra, Alimentos con alto índice glucémico, ácidos grasos saturados..)

• Remover condiciones predisponentes:

- Tratar diabetes, trastornos endocrinos, desordenes de motilidad.

- Cirugía Bariátrica y procienticos cuando están indicados

- Suspender IBP o antiácidos, AINES, ATB, inmunosupresores, antidepresivos.

• Intervención:

- Antibióticos

- Bioterapia(prebióticos, probióticos, simbióticos)

- Trasplante materia fecal

PROBIÓTICOS• Organismos vivos que al ser administrados en cantidades adecuadas,

confieren beneficio en la salud del huésped.FAO/WHO-ON

• PREBIÓTICOSSustancias no digeribles que brindan un efecto fisiológico beneficioso

al huésped, estimulando selectivamente el crecimiento favorable o laactividad de un número limitado de bacterias autóctonas.

• SIMBIÓTICOSProductos que contienen tanto prebióticos como probióticos.

PROBIÓTICOS EN EL SIGLO XXI: QUE HA SUCEDIDO?

Limitaciones de los postulados de Koch:•

- Algunas bacterias no crecen en cultivos

- No Modelos animales

- No todas las personas infectadas desarrollan enfermedad.

Progresos:•

- Microbiología ( nuevas tecnicas cultivo dependientes)

- Fisiología (Bacterial, Mucosal, Inmunología).

- Efectividad de Antibióticos y Probióticos.

Nuevos Conceptos:•

- Rol protector de la Microbiota

- Inflamación estimulada por microorganismos.

- Linfoproliferación estimulada por microorganismos.

- Microbiota y Metabolismo

GENEROS, ESPECIES Y CEPAS

GENERO ESPECIE CEPA DESIGNACION

Lactobacillus casei DN 114 001

Lactobacillus acidophilus LB

Lactobacillus reuteri RC14

Lactobacillus helveticus R0042

GENERO ESPECIE CADENA DESIGNACION

Bifidobacterium animalis DN 173 010

Bifidobacterium longum BB536

Bacillus clausii O/C, NR,T

Saccharomyces boulardi 1yo

GÉNEROS, ESPECIES Y CEPAS DE PROBIÓTICOS

• Los efectos de un probiótico son característicos de una cepa especifica.

• Los resultados de estudios no pueden ser extrapolados de una cepa a otra.

• La dosis recomendada debe ser la mínima que logre impacto benéfico.

• Deben haber demostrado ser eficaz en estudios controlados en humanos.

OMGE. Guarner F et al Probióticos y Prebióticos Rew 2008

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS PROBIÓTICOS

OMGE. Guarner F et al Probióticos y Prebióticos Rew 2008

EVIDENCIA DE EFICACIA DE LOS PROBIOTICOS EN ENFERMEDADES O FUNCIONES GI

• Gastroenteritis en niños y adultos.

• Diarrea Asociada a Antibióticos.

• Diarrea del viajero.

• Diarrea por Clostridium difficile.

• Transito Intestinal

• Síndrome de Intestino Irritable.

• Enfermedad Inflamatoria

PAPEL DE LOS PROBIÓTICOS EN LAS PATOLOGIAS GI

Sociedad Española de Probioticos y Prebioticos. Nutr Hosp. 2015;(Supl.1)31:1-145 • ISSN (Versión papel): 0212-1611 • ISSN (Versión electrónica): 1699-5198 • CODEN NUHOEQ • S.V.R. 318

Sociedad Española de Probioticos y Prebioticos. Nutr Hosp. 2015;(Supl.1)31:1-145 • ISSN (Versión papel): 0212-1611 • ISSN (Versión electrónica): 1699-5198 • CODEN NUHOEQ • S.V.R. 318

Los compuestos secretados por la cepa O / C Bacillusclausii (proteasa de serina) contrarrestan los efectos citotóxicos inducidos por toxinas de Clostridium difficiley Bacillus cereus.Se estudio la viabilidad de la celula eucariota y la expresión de genes seleccionadosSe realizaron coincubacion de los patógenos con el B. clausii.Se evito el efecto hemolítico de B. cereusSe modifico la expresión del gen RhoB que codifica Rho GTPasa.La proteasa podría ser responsable de los efectos protectores observados en la diarrea asociada a antibioticos

Antimicrob Agents Chemother. 2016 May 23;60(6):3445-54. doi: 10.1128/AAC.02815-15. Print 2016 Jun.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE DIARREA AGUDA

• Mayor nivel de evidencia en gastroenteritis víricas en comparación con bacterianas y parasitarias.

• Los efectos beneficiosos son mas notables si se inicia precozmente el probiótico en las primeras 24 horas.

• Meta-análisis que analizo 63 estudios con mas de 8000 pacientes , la mayoría en edad pediátrica, demostró que el uso de probióticos acorta la diarrea casi 25 horas (IC 95% 15,9-36,3) y disminuye el numero de deposiciones al segundo día del tratamiento.

• Las principales guías de practica clínica y protocolo contemplan el uso de probióticos junto con las SRO en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa.

Aplicaciones en Gastroenterología Juan J. Díaz Martín1 y David González Jiménez2 1 Sección de Gastroenterología y Nutrición pediátrica. AGC de Pediatría, HUCA, Oviedo, Asturias. 2 Servicio de Pediatría. Hospital Carmen y Severo Ochoa. Cangas del Narcea, Asturias. España. Nutr Hosp. 2015;31(Supl. 1):21-25 ISSN 0212-1611 • CODEN NUHOEQ S.V.R. 318

TERAPIA DE ERRADICACIÓN DE H. Pylori

• Diarrea 25 – 30 %• Alteración del gusto (sabor amargo) 20 – 25 %• Distensión y Flatulencia 20 – 25 %• Nauseas 25 – 30 %• Vómitos, constipación, perdida del apetito 5 - 10 %.• % de erradicación fallida: 25%

Bell – APT 1992

Los Probióticos pueden mejorar la tolerancia al tratamiento y aumentar el cumplimiento?

Nista E and Gasbarrini A, Aliment Pharmacol Ther 2004

El tratamiento de H. pylori es una condición típica que conduce a la diarrea asociada a antibióticos .

Estudio doble ciego doble, un uso concomitante de Bacillusclausii ( 6x109 / d - 1 vial 3 veces al día durante 14 días ) , en comparación con el placebo existe una reducción significativa de la frecuencia y la intensidad de Diarrea, náuseas, dolor epigástrico en pacientes que se sometieron a la erradicación de H. pylori TT ( rabeprazol , amoxicilina y metronidazol durante 7 días )

TRATAMIENTO ADYUVANTE EN ERRADICACION DE Helicobacter pylori

Ciertos probióticos muestran resultados prometedores como terapia adyuvante para reducir efectos secundarios.

Nivel de Evidencia 5 Grado de Recomendación: D

SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE

ENFERMEDAD DIVERTICULAR

• No complicada.

• Disminuye los síntomas abdominales y prolonga los periodos de remisión.

• No hay estudios aleatorizados.

• Fundamento principal SPB.

• Respuesta asociada a la calidad y dosis

Opinion in Gastroenterology 2010:26: 3-7

PANCREATITIS AGUDA

• Disminuye la translocación bacteriana

• Disminuye el riesgo de infección y abscesos en pacientes tratados vs paciente tratados con cepas inactivas.

Abt M. Artis D, Current Opinion in Gastroenterology, 2009:486-502

RIFAXIMINA

• Un ATB con efectos no tradicionales

• Alteración de la virulencia

• Inhibición de la adherencia bacteriana a la mucosa intestinal

• Prevención de la translocación bacteriana

• Efecto anti-inflamatorio.

• No altera significativamente la microbiota intestinal

• Es capaz de modular la composición y producción de metabolitos.

• Incrementa la población de bacterias beneficiosas como Lactobacillus.

• Es un antibiótico con efecto eubiotico

Maccaferri S et al. Antimicrob Chemother 2010

Xu D et al. Gastroenterology 2014

SEGURIDAD DE LOS PROBIÓTICOS

Efectos adversos: infecciones sistemicas•

Transferencia de genes de resistencia microbiana a la microbiota y bacterias patógenas.•

Factores de Riesgo relacionados a sepsis:

Inmunosupresión.✓

Válvulas cardiacas protesicas.✓

Cateteres de vía central✓

Uso de antibióticos de amplio espectro, a los cuales sean resistentes los probióticos.✓

Diabetes Mellitus no controlada.✓

Cong Dai PhD, The safety of probiotics in IBS y CIC is whorty of further discussion. The American Journal of Gastroenterology. Vol 109, Nov 2014, 1838-1839.

TIPS PARA LLEVAR

• Elegir la Microbiota para prevenir o curar la Disbiosis.

• Revolución del conocimiento sobre la Microbiota: composición, evolución, funciones.

• Cambios en la Microbióta impactan en el control de la barrera intestinal e inflamación (endotoxemia), en la función endócrina relacionada con el apetito y la energía del metabolismo (incremento de hormonas intestinales GLP1 y GLP2)

• Elegir Probióticos en el Tratamiento de la diarrea aguda, DAA, diarrea del viajero.

• Mejoran la tasa de erradicación del HP obtenida con tratamiento antibiótico.

• Son necesarios mas datos sobre seguridad, estabilidad y ensayos clínicos randomizados.

• Cuando ordene un tratamiento con Antibiótico ordene un Probiótico durante el tiempo del tratamiento

• Recomendación fuerte a favor, basada en revisión sistemática de la literatura y meta-análisis de RCTs

Blake Rodgers, et al Prescribing an antibiotic? Pair it with probiotics The Journal of Family Practice, MARCH 2013, Vol 62, No 3

Hempel S, Newberry S, Maher A, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea.JAMA. 2012;307:1959-1969

GRACIAS