Minimizar la repercusión de los EA inmunomediados y ...img.medscapestatic.com/images/910/787/910787_transcript_spa.pdf · [2,14] Son habituales la disnea y la tos, pues afectan al

Minimizar la repercusión de los EA inmunomediados y potenciar la eficacia: toxicidad pulmonar

https://www.medscape.org/viewarticle/910787

Abordaje de dos pacientes con toxicidad pulmonar derivada del uso de inhibidores del punto de control inmunológico.

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Esta actividad va dirigida a neumólogos, oncólogos, hematólogos, especialistas en medicina de urgencias y enfermeros.

El objetivo de esta actividad es formar a los miembros del equipo multidisciplinario e interprofesional de atención del cáncer sobre la detección y el entendimiento del abordaje de los eventos adversos inmunomediados (EAim) relacionados con el uso de inhibidores del punto de control inmunológico como tratamiento de distintos tipos de cáncer.

Tras completar esta actividad, los participantes:

Sabrán más sobre:

• Los datos de los ensayos clínicos sobre los EAim resultantes del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico.

• Los datos del mundo real sobre el impacto de los esteroides en la eficacia de los inhibidores del punto de control inmunológico para los pacientes oncológicos.

Conocerán mejor:

• Las estrategias de detección, diseñadas para mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes que usan los inhibidores del punto de control inmunológico.

• El abordaje de los EAim relacionados con los inhibidores del punto de control inmunológico en función de su gravedad.

Instructores y declaraciones de conflicto de intereses

Como organización acreditada por ACCME, Medscape, LLC exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una actividad educativa declaren todas las relaciones económicas relevantes con cualquier empresa con interés comercial. ACCME define como “relaciones económicas relevantes” aquellas relaciones económicas por cualquier importe que se hayan producido en los últimos 12 meses, incluidas las relaciones económicas del cónyuge o pareja, que pudieran crear un conflicto de intereses.

Medscape, LLC aconseja a los autores que identifiquen los productos en investigación o los usos no indicados de productos regulados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. la primera vez que se mencionen y siempre que sea pertinente a lo largo del contenido.

Instructores

Dr. Jared Weiss

Profesor titular de Medicina

Centro Oncológico Integral Lineberger

Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Jared Weiss ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

- Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Celgene Corporation; EMD Serono, Inc.; G1 Therapeutics; Immunicum; Nanobiotix; Pfizer Inc.

- Recibió becas de investigación clínica de: Celgene Corporation; Merck & Co., Inc.; Pfizer Inc.


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Directora de formación médica

Davecia R. Cameron, MS

Directora de formación médica, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Davecia R. Cameron, MS, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Redactora

Christin Melton

Redactora médica

Declaración de conflicto de intereses: Christin Melton ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisora de CME/Gestora del personal de enfermería

Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP

Gestora del personal de enfermería, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisor homólogo

Esta actividad ha pasado por las manos de un revisor homólogo, que ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

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Minimizar la repercusión de los EAim y maximizar la eficacia: toxicidad pulmonar https://www.medscape.org/viewarticle/910787

Índice de contenido

El análisis de los siguientes casos se ha inspirado en los métodos interactivos de las sesiones anatomoclínicas. Las preguntas que forman parte de esta actividad se han diseñado para analizar cuánto sabe sobre el tema. Después de cada pregunta, podrá ver si las respondió correctamente. También podrá acceder a información factual de respaldo de la opción más correcta. Estas preguntas se han diseñado para ponerle a prueba: no se le penalizará por responder a las preguntas de forma incorrecta. Al final de la actividad, encontrará una pequeña prueba posterior basada en el material que se haya presentado.

CASO 1: Antecedentes del paciente

Ken es un hombre de 55 años que acude al servicio de urgencias (SU) un domingo con varios síntomas nuevos: tos seca, disnea y dificultad para respirar. Además, refiere dificultad para completar sus actividades diarias. Ken tiene antecedentes de hipertensión y diabetes sacarina de tipo 2, por lo que toma metformina y lisinopril. Hasta que lo dejó, fumaba 30 paquetes de cigarrillos al año. Siete meses antes, se le diagnosticó un carcinoma epidermoide (CE) de pulmón en estadio III sin posibilidad de resección; presentaba afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos, pero no metástasis a distancia. La puntuación de proporción tumoral (PPT) del ligando de la apoptosis 1 (PD-L1) fue del 2 %. Se le trató con quimioterapia derivada del platino y radioterapia de forma concomitante. La tomografía axial computarizada (TAC) que se le realizó dos semanas después de completar el tratamiento indicó ausencia de progresión. A continuación, se le administró el durvalumab, un anticuerpo del PD-L1, como tratamiento de consolidación. Se le administraron 9 ciclos de 10 mg/kg de durvalumab cada 14 días por vía intravenosa (i.v.) y no presentó progresión. La exploración física indica que la saturación de oxígeno es del 98 % con aire ambiente y que tiene la tensión arterial en 120/70 mmHg. Además, presenta una frecuencia respiratoria de 24 rpm y una temperatura de 37,7 °C (99,9 °F). La auscultación pulmonar no revela nada fuera de lo normal. Los resultados del hemograma completo (HC) y otras analíticas no indican nada digno de destacar. El médico del SU cree que Ken podría tener una neumonitis relacionada con los inhibidores del punto de control (NIPC).

Pregunta 1: ¿Cuál de las siguientes pruebas se ha desarrollado específicamente para la NIPC?

Posibles respuestas:

• Radiografía simple del tórax

• TAC del tórax

• Broncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA)

• No existen pruebas específicas para la neumonitis

Respuesta correcta: No existen pruebas específicas para la neumonitis. No existen síntomas patognomónicos de neumonitis; el diagnóstico se elabora por exclusión. Las guías de la Red Oncológica Nacional Integral (NCCN) y la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) sobre el abordaje de los EAim recomiendan la realización de una TAC del tórax como primer paso del proceso diagnóstico de la NIPC. Una TAC puede resultar de utilidad en la evaluación de la neumonitis, pero no existen pruebas específicas de diagnóstico o descarte de la neumonitis. Una radiografía simple del tórax puede ayudar a descartar la progresión, pero, en un estudio, no se detectaron nuevas anomalías en aproximadamente un 25 % de los pacientes con NIPC. La radiografía simple del tórax y la TAC del tórax también pueden ayudar a evaluar otras causas relacionadas con los síntomas pulmonares. Aunque una broncoscopia con LBA puede servir para identificar una infección o una infiltración maligna, no puede confirmar la presencia de NIPC.

Análisis

Los IPCI dirigidos al eje receptor de la apoptosis 1 (PD-1)/PD-L1 o al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) pueden utilizarse para tratar varias neoplasias malignas y se usan con regularidad para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadios avanzados. Estos anticuerpos monoclonales evitan que las células tumorales desvíen las vías inhibitorias de activación de los linfocitos T para prevenir su eliminación a través del sistema inmunitario.[1] Al permitir la activación de los linfocitos T, se produce una sólida respuesta antitumoral, pero también pueden producirse distintos EAim.[1] La neumonitis, definida como “la inflamación focal o difusa del parénquima pulmonar”, es uno de los EAim más preocupantes.[2] Desarrollan neumonitis de un 3 % a un 5 % de los pacientes tratados con inhibidores del PD-1/PD-L1[3-6] y < 1 % de los pacientes tratados con un inhibidor del CTLA-4.[2] Algunos datos vinculan los inhibidores del PD-1 con un mayor riesgo de desarrollo de NIPC en comparación con los inhibidores del PD-L1.[6] No obstante, los datos son escasos debido a la falta de ensayos clínicos comparativos directos del PD-1 frente al PD-L1. Khunger y cols. realizaron un

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metanálisis de 19 ensayos clínicos de evaluación de los inhibidores del PD-1 (n = 3232) o los inhibidores del PD-L1 (n = 1609) para los pacientes con CPNM.[6] De acuerdo con dicho análisis, la incidencia de NIPC fue significativamente mayor en la cohorte del PD-1 que en la cohorte del PD-L1 (un 3,6 % frente a un 1,3 %, respectivamente; P = 0,001).[6] También se observó una incidencia significativamente mayor de neumonitis de grados ¾ con los inhibidores del PD-1 que con los del PD-L1 (un 1,1 % frente a un 0,4 %, respectivamente; P = 0,02).[6] Algunos metanálisis indicaron una mayor incidencia de NIPC entre los pacientes con CPNM que entre los pacientes con otros tipos de cáncer[6,7] y entre los que usaban los IPCI en politerapia y en monoterapia.[3,7-9] Visto el creciente uso de los IPCI, los profesionales sanitarios deben estar atentos al desarrollo de NIPC y otros EAim entre los pacientes oncológicos. A pesar de que los tratamientos que contienen CTLA-4 no están aprobados ni son recomendables para el CPNM, el ipilimumab, un inhibidor del CTLA-4, está aprobado en monoterapia para el tratamiento de ciertos tipos de melanomas y en politerapia junto con el nivolumab para el tratamiento del carcinoma de células renales y el cáncer colorrectal. El método recomendado de abordaje de la NIPC es el mismo para todos los tratamientos con IPCI.[10]

La mediana de tiempo hasta la aparición de la NIPC oscila entre 2 y 8 meses tras el inicio del IPCI.[3,9,11-13] El tiempo hasta la aparición varía considerablemente; de hecho, se dispone de datos indicativos de aparición entre unos días y dos años después de la primera dosis[3,9,14] e incluso tras la suspensión del IPCI.[10] Los síntomas de la NIPC son inespecíficos y variables.[2,14] Son habituales la disnea y la tos, pues afectan al 20-50 % de los pacientes.[3,15] Aunque son menos habituales, algunos pacientes también presentan fiebre y dolor torácico.[3,9] Otros tienen dificultad para respirar, estertores en la auscultación pulmonar[14] e hipoxia de evolución rápida.[1] A pesar de que la NIPC suele ser leve, un análisis de EAim incluido en la base de datos de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud detectó que en torno al 15 % de los casos de NIPC son mortales.[16] Dicha cifra es muy superior al 1-3 % de incidencia de NIPC grave o potencialmente mortal que indican los ensayos clínicos de fase III, en los que los pacientes están sujetos a observación continua.[13] Además, pone de manifiesto la importancia de la detección y el abordaje tempranos. El diagnóstico de NIPC se basa en una combinación de sospechas clínicas y resultados de estudios por la imagen y otros análisis realizados para descartar otras causas de lesión pulmonar.[2] El diagnóstico diferencial abarca las infecciones víricas y bacterianas, las infiltraciones malignas, las embolias pulmonares y otras afecciones inducidas por los IPCI con síntomas respiratorios, como la miastenia grave, la miocarditis y la reactivación de la tuberculosis.[14,17] También debe considerarse la posibilidad de que se trate de una neumonía neumocistósica si al paciente se le ha disminuido progresivamente una dosis alta de esteroides para tratar otra afección.[14]

Además de una completa revisión de los antecedentes del paciente y de una exploración física, el proceso diagnóstico de la NIPC debe incluir una TAC del tórax de gran resolución con contraste.[1,10] El valor de la radiografía simple del tórax, que no detecta signos de NIPC en un cuarto de los pacientes, es escaso.[3,9] Por lo que respecta a los pacientes sintomáticos con signos radiográficos de NIPC, las guías de la NCCN/ASCO sobre el abordaje de los EAim recomiendan acudir al neumólogo.[10] El personal clínico debe considerar la posibilidad de realizar un hisopado nasal de detección de patógenos víricos; cultivos de esputo, sangre y orina; y un perfil pulmonar de los pacientes inmunodepresivos para descartar infecciones.[10] Por lo que respecta a los pacientes con síntomas de moderados a graves, una broncoscopia con LBA puede ayudar a identificar infecciones subyacentes o infiltraciones malignas.[10,18] Las biopsias transbronquiales no ayudan a diagnosticar la NIPC y son innecesarias cuando los datos clínicos respaldan el diagnóstico de NIPC,[2] pero podrían resultar útiles en caso de diagnóstico ambiguo.[14]

CASO 1: Continuación

El médico del SU habla con el oncólogo de Ken y solicita una TAC del tórax. Los resultados indican consolidaciones multifocales y bilaterales en el parénquima del lóbulo pulmonar, cerca del tumor primario, y en el lóbulo inferior derecho, engrosamiento intersticial, opacidad en vidrio esmerilado (OVE) multifocal y opacidad reticular. También se observa un derrame pleural. La exploración no indica progresión de la enfermedad, embolia pulmonar ni neumonía. Los resultados de los cultivos de esputo, sangre y orina, el hisopado nasal y el perfil pulmonar dan negativo para microorganismos patógenos.

Pregunta 2: ¿Qué diagnóstico revelan las pruebas clínicas y la TAC?


• NIPC de grado 1

• NIPC de grado 2

• NIPC de grado ≥ 3

• Ausencia de NIPC

Respuesta correcta: NIPC de grado 2. Los síntomas que presentó el paciente, combinados con los resultados de la TAC, que indican afectación de más de un lóbulo pulmonar, son coherentes con un diagnóstico de NIPC de grado 2. El paciente no presenta progresión de la enfermedad ni signos de infección bacteriana u otras complicaciones pulmonares, por lo que el diagnóstico más probable es NIPC.

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Análisis

Por norma general, la NIPC se clasifica en función de la gravedad de los síntomas y el alcance de la afectación pulmonar (tabla 1).[2,10] En una serie de casos de 43 pacientes con NIPC, un 40 % de los casos fue de grado 1, un 33 % fue de grado 2, un 23 % fue de grado 3, un 2 % fue de grado 4 y un 2 % fue de grado 5 (mortal).[3] En torno a un tercio de los pacientes con NIPC no presenta síntomas durante la aparición, por lo que la NIPC se descubre de forma causal durante estudios por la imagen.[3]

No existen patrones radiográficos característicos de la NIPC, que se vincula con una amplia gama de patrones radiográficos.[9] De acuerdo con los datos publicados, se distinguen cuatro subtipos radiográficos de neumonitis entre los pacientes con NIPC: neumonía organizada criptogénica (NOC), neumonía intersticial inespecífica (NII), neumonitis por hipersensibilidad (NH) y neumonía intersticial aguda (NIA) o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (figura 1).[19] Suelen detectarse OVE, opacidad reticular y consolidación, así como engrosamiento septal interlobular y derrame pleural.[1,11,20] Los pacientes con NOC también pueden presentar nódulos pulmonares.[1] En la NIPC, la distribución de anomalías radiológicas es más focal o multifocal que difusa[11,21] y es más probable la afectación de la porción inferior de los pulmones que la afectación de las porciones central o superior.[11,22]

En una revisión de los patrones radiográficos de 20 casos de NIPC, Nishino y cols. clasificaron el 65 % de dichos casos de NOC, el 15 % de NII, el 10 % de NH y el 10 % restante de NIA/SDRA.[11] Este estudio indicó que el patrón de tipo NOC es predominante entre todos los tipos de cáncer.[11] Sin embargo, otros estudios indican una mayor prevalencia del patrón de tipo NOC entre los pacientes de cáncer de pulmón y no entre los pacientes con otros tipos de cáncer.[3,21] Los análisis de los patrones radiográficos por grado de toxicidad relacionaron la NIA/SDRA con el grado más elevado, seguida de la NOC, NII y NH (mediana de los grados: 3, 2, 1 y 1, respectivamente).[11]

Es posible que la radiografía detecte otros signos pulmonares derivados del uso de los IPCI, incluidas las reacciones granulomatosas de tipo sarcoma, como opacidades micronodulares subpleurales, linfadenopatías hiliares y derrames pleurales.[1] Debemos ser cautelosos para no confundir los nódulos pulmonares o los cambios de las reacciones de tipo sarcoma con progresión de la enfermedad.[1,10]

Tabla 1. Grados de la neumonitis[2,10]

Grado Cuadro clínico inicial Afectación pulmonar

Grado 1 (leve) Sin síntomas. Limitada a 1 lóbulo pulmonar o a < 25 % del parénquima pulmonar.

Grado 2 (moderada) Agravamiento de los síntomas o aparición de síntomas nuevos, aumento de la necesidad de oxígeno y limitaciones para realizar AD básicas.

Afecta a > 1 lóbulo pulmonar o al 25-50 % del parénquima pulmonar.

Grado 3 (grave) Síntomas graves, agravamiento o aparición de hipoxia y limitaciones para realizar AD de cuidado personal.

Afecta a todos los lóbulos pulmonares o > 50 % del parénquima pulmonar.

Grado 4 (potencialmente mortal) Síntomas graves, agravamiento o aparición de hipoxia, limitaciones para realizar AD de cuidado personal e insuficiencia respiratoria potencialmente mortal.

Afecta a todos los lóbulos pulmonares o > 50 % del parénquima pulmonar.

AD: actividades diarias

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Figura 1. Gama de patrones radiográficos en la NIPC[19]

(A) patrón de neumonía organizada criptogénica, (B) patrón de neumonía intersticial inespecífica, (C) patrón de neumonitis por hipersensibilidad y (D) patrón de neumonía intersticial aguda o síndrome de dificultad respiratoria aguda. Nishino et al.: JCO Precis Oncol. 2017; 1-12. Reproducción autorizada. ©2017. Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. Todos los derechos reservados.


El médico del SU llega a la conclusión de que Ken tiene NIPC de grado 2, por lo que le receta 1 mg/kg/día (80 mg/día) de prednisona por vía oral. Cuando le dan el alta, piden a Ken que acuda al oncólogo en un plazo máximo de tres días para que este le indique cómo proceder. Además, se le pide que vuelva al SU esa misma noche si los síntomas se agravan y que hable con su oncólogo de inmediato si presenta nuevos síntomas o si estos empeoran antes de la cita. Ken acude al consultorio del oncólogo dos días después para que le indique cómo abordar la NIPC y el cáncer.

Pregunta 3: ¿Cuál de los siguientes enfoques sería el más adecuado por lo que respecta al tratamiento con corticoesteroides de Ken?


• Disminuir la dosis de prednisona en 3-4 semanas, tan pronto como los síntomas de la NIPC comiencen a mejorar

• Suspender el uso de la prednisona si, transcurridas 8 semanas, se realiza un TAC y este no indica signos de neumonitis

• Disminuir la dosis de prednisona en 4-6 semanas, cuando la neumonitis alcance un grado 1 o inferior

• Aumentar la dosis de prednisona a 2 mg/kg/día al inicio de la segunda semana y disminuir progresivamente transcurridas cuatro semanas

NOC NII

NIA/SDRANH

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Respuesta correcta: Disminuir la dosis de prednisona en 4-6 semanas, cuando la neumonitis alcance un grado 1 o inferior. De acuerdo con las guías de la NCCN/ASCO, el tratamiento adecuado para la NIPC de grado 2 consiste en la administración 1-2 mg/kg/día de prednisona/metilprednisona hasta que los síntomas sean de grado 1 o inferior. A partir de ese momento, debe disminuirse la dosis de forma progresiva durante 4-6 semanas. Los síntomas deben comenzar a mejorar entre 48 y 72 horas tras el inicio del tratamiento con corticoesteroides. No obstante, la NIPC de grado 2 suele tardar de 2 a 8 semanas en alcanzar un grado 1 o inferior. Por eso, no sería adecuado comenzar a disminuir la dosis justo cuando los síntomas presenten cierta mejora. Para reducir el riesgo de insuficiencia suprarrenal, no debe suspenderse de golpe el tratamiento con dosis elevadas de corticoesteroides, incluso si la neumonitis remite. La dosis de prednisona no debe aumentarse de forma predeterminada durante la segunda semana: si el paciente no presenta mejoras clínicas en un plazo de 48-72 horas o presenta signos de agravamiento de la NIPC durante la segunda semana, deberá abordarse al paciente de acuerdo con las guías para la NIPC de grado 3.

Análisis

Los ensayos prospectivos aún deben determinar cuál es el abordaje óptimo de la NIPC.[13] Las guías se basan principalmente en casos y experiencias clínicas.[9,13] La NIPC de grado 2 suele tratarse de forma ambulatoria.[23] Las guías de la NCCN/ASCO recomiendan comenzar con una dosis de 1-2 mg/kg/día de prednisona/metilprednisona y suspender el tratamiento con IPCI hasta que la NIPC alcance un grado ≤ 1 y se hayan retirado los corticoesteroides.[2,10] Pueden recetarse antibióticos de forma empírica si no se ha descartado la presencia de infección. Es fundamental llevar un seguimiento minucioso, pues la NIPC puede progresar con rapidez. Cada 3-7 días, debe hacerse una anamnesis y una exploración física que incluya una pulsioximetría tanto en reposo como en deambulación.[10] Debe realizarse un TAC cada 3-4 semanas tras el inicio de los corticoesteroides.[10] Algunos expertos recomiendan llevar un seguimiento clínico y radiográfico más frecuente, con períodos de observación y estudios por la imagen cada 1-3 días tras el inicio de los corticoesteroides.[9,24]

Los pacientes deben usar los corticoesteroides hasta que la NIPC sea de grado ≤ 1, para lo que son necesarias de 2 a 8 semanas.[9] Entre un 70 % y un 80 % de los pacientes con NIPC responden bien al tratamiento con corticoesteroides.[13] Se considera que los pacientes cuyos síntomas no mejoran de 48 a 72 horas tras el inicio de los corticoesteroides son resistentes a este tipo de fármaco,[13] por lo que se les debe abordar como a los pacientes con NIPC de grado 3.[1,3] Una vez resuelta la NIPC, se deben restar de 5 a 10 mg por semana de prednisona durante 4-6 semanas.[1] El uso prolongado de los corticoesteroides aumenta las posibilidades de desarrollo de infecciones oportunistas. De hecho, las guías de la NCCN/ASCO recomiendan contemplar la posibilidad de usar profilaxis para reducir al mínimo el riesgo de desarrollo de infecciones bacterianas y otros eventos adversos (tabla 2).[10] Otros de los riesgos de usar los corticoesteroides de forma prolongada son la aparición de síndrome de Cushing, glaucoma, candidiasis bucal, ansiedad, insomnio y debilidad de los músculos proximales.[24]

Tabla 2. Profilaxis y uso prolongado de corticoesteroides[10,23,]

Riesgo Profilaxis/recomendación Cuándo contemplar la posibilidad

Neumonía por Pneumocystis jiroveccii Trimetoprim-sulfametoxazol, atovacuona o pentamidina

Pacientes que usen un equivalente de ≥ 20 mg/día de prednisona durante ≥ 4 semanas

Neumonía por Aspergillus fumigatus u otras infecciones fúngicas

Fluconazol Pacientes que usen un equivalente de ≥ 20 mg/día de prednisona durante ≥ 6 semanas

Reactivación del herpes zóster Aciclovir, valaciclovir o famciclovir, en función de las guías institucionales

Pacientes seropositivos

Hiperglucemia Revisión de la glucemia Todos los pacientes sujetos a un uso prolongado de los corticoesteroides

Gastritis IBP o antagonistas H2 Pacientes con un mayor riesgo (p. ej., uso concomitante de AINE o anticoagulantes)

Osteoporosis Suplementos de calcio y vitamina D Todos los pacientes sujetos a un uso prolongado de los corticoesteroides

H2: histamina 2; AINE: antinflamatorio no esteroide; IBP: inhibidor de la bomba de protones.

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La disminución progresiva de la prednisona es fundamental para reducir el riesgo de recidiva de la neumonitis y para evitar la insuficiencia suprarrenal.[23,25] De acuerdo con los datos publicados, se conocen casos de pacientes cuyos síntomas se agravaron durante la retirada de los corticoesteroides o incluso tras esta.[19] A pesar de que la insuficiencia suprarrenal se desarrolla más frecuentemente en presencia de dosis elevadas de corticoesteroides durante lapsos de tiempo prolongados, también puede aparecer en presencia de dosis bajas de corticoesteroides y durante lapsos de tiempo breves.[25] Se desconoce la incidencia de insuficiencia suprarrenal entre los pacientes con EAim. No obstante, un metanálisis de 74 estudios (N = 3753) sobre el uso de los corticoesteroides entre pacientes con distintas enfermedades, incluido el cáncer, señaló que casi la mitad de los pacientes desarrolló insuficiencia suprarrenal tras la retirada de los corticoesteroides por vía oral.[25] Del subgrupo de pacientes que recibió dosis elevadas de corticoesteroides (equivalentes a > 20 mg/día de prednisona) durante < 1 mes, en torno al 40 % dio positivo para el desarrollo de insuficiencia suprarrenal transcurridas cuatro semanas desde la retirada.[25] Algunos de los síntomas de la insuficiencia suprarrenal, que pueden persistir durante meses, son astenia, molestias abdominales y debilidad muscular.[23,25]

En la mayor parte de los casos, los pacientes con neumonitis de grado 2 pueden retomar el tratamiento con IPCI tras la remisión de la neumonitis y la retirada de los corticoesteroides.[10] Debe prestarse especial atención a los pacientes que retoman la inmunoterapia, de modo que pueda detectarse una posible recidiva de la neumonitis.[10]


Los síntomas de Ken comienzan a mejorar tras dos días de uso del tratamiento con corticoesteroides. El oncólogo pide a Ken que siga tomándose la prednisona de acuerdo con la pauta que le recetó el médico del SU y que vuelva transcurridos tres días. Ken tendrá que usar los corticoesteroides durante varias semanas y, a continuación, disminuir la dosis de forma progresiva durante 4–6 semanas. Durante dicho lapso de tiempo, no podrá usar el durvalumab. El oncólogo de Ken también le receta antibióticos empíricos. Ken señala que ha buscado información en internet sobre la neumonitis y los inhibidores del punto de control. Por lo que leyó, los corticoesteroides son inmunodepresores y se usan para “calmar la respuesta inmunitaria” a los IPCI. Además, señaló que le preocupaba que el tratamiento dejara de funcionar por usarlos.

Pregunta 4: ¿Qué repercusión tendrá el uso de una dosis elevada de corticoesteroides (recetada para tratar un EAim) en la eficacia del tratamiento con IPCI de Ken?


• Los datos son escasos, pero indican que el uso de los corticoesteroides no repercutirá en la eficacia

• Los datos son escasos, pero indican una reducción considerable de la supervivencia general (SG) y no de la supervivencia libre de progresión (SLP)

• Se reducirá considerablemente la SLP pero no la SG

• Podría aumentar la eficacia antineoplásica

Respuesta correcta: Los datos son escasos, pero indican que el uso de los corticoesteroides no repercutirá en la eficacia. Ningún estudio prospectivo ha analizado la relación existente entre el uso de corticoesteroides y la eficacia de los IPCI; se trata de una cuestión que aún se está debatiendo. Se realizaron varios análisis retrospectivos y una revisión sistemática, que no lograron detectar la relación existente entre el tratamiento inmunodepresor (por lo general, para tratar los EAim) y el uso de los IPCI. Sin embargo, en un estudio retrospectivo reciente sobre pacientes con CPNM, se observó que tanto la SG como la SLP son mayores si se usan los corticoesteroides durante > 28 días tras la primera dosis de los IPCI. Tanto en dicho estudio como en un segundo estudio más reciente, se llegó a la conclusión de que el uso de corticoesteroides durante las cuatro primeras semanas posteriores al inicio de los IPCI es indicativo de peores resultados.

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Análisis

Se administran corticoesteroides a los pacientes con EAim para contrarrestar la activación de los linfocitos que conlleva el uso de los IPCI, lo que da lugar al interrogante relativo a si el uso de los corticoesteroides pone en riesgo la eficacia de los IPCI.[32] Existen datos que indican que el momento de uso de los corticoesteroides podría ser relevante por lo que respecta al inicio de los IPCI.[27] Dichos datos indican que usar los corticoesteroides justo antes o poco después de la primera dosis de los IPCI puede inhibir la respuesta a la inmunoterapia,[27,31] mientras que usar los corticoesteroides más tarde —para tratar un EAim, normalmente— no parece inhibir la respuesta (tabla 3).[27-30] Cuatro estudios retrospectivos de gran envergadura analizaron la eficacia de los IPCI en ciertos pacientes con melanoma o CPNM a quienes se administraron corticoesteroides para tratar un EAim.[27-30] En tres de los estudios, se usaron inhibidores del PD-1/PD-L1, mientras que en el cuarto se usó el ipilimumab, un inhibidor del CTLA-4. Ninguno de los cuatro estudios presentó diferencias por lo que respecta a la eficacia, que se evaluó entre aquellos pacientes a los que se administraron corticoesteroides para tratar un EAim y aquellos a los que no (tabla 3).[27-30] Las conclusiones de los estudios publicados sobre el uso concomitante de corticoesteroides e IPCI se ven limitadas por la falta de información sobre los tipos y las dosis de los corticoesteroides usados.[31] Por otro lado, no se deben generalizar los resultados a todos los tipos de cáncer e IPCI.

Tres estudios retrospectivos de publicación reciente indicaron que las personas con CPNM que usaron dosis elevadas de corticoesteroides (equivalentes a ≥ 10 mg de prednisona al día) justo antes de la primera dosis del IPCI o durante las cuatro semanas posteriores al inicio de los IPCI presentaron un peor control de la enfermedad, SLP y SG que quienes no usaron los corticoesteroides (tabla 3).[27,33,34] Se han planteado varias hipótesis para tratar de explicar los resultados, pero es necesario seguir investigando.[27] Estos resultados son especialmente relevantes para los pacientes con CPNM, que suelen necesitar corticoesteroides para el tratamiento de afecciones respiratorias concomitantes, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), o para abordar metástasis cerebrales sintomáticas, astenia o pérdida del apetito.[33,34] La neumonitis puede producirse unos días o semanas después de comenzar a usar los IPCI.[27] A pesar de que se debería informar a los pacientes de los riesgos y beneficios del tratamiento con corticoesteroides, estos deben estar tranquilos, pues es poco probable que el uso de los corticoesteroides para tratar la neumonitis ponga en riesgo la respuesta a la inmunoterapia. Los pacientes con NIPC de leve a moderada deben comprender que no es posible renunciar al tratamiento con corticoesteroides y que los riesgos de usar los corticoesteroides de forma inadecuada o de dejar de usarlos de golpe son muy importantes.

Tabla 3. Estudios retrospectivos de análisis de la relación entre el uso de los corticoesteroides y la eficacia de los IPCI[27]

Estudio (datos) Cáncer IPCI Momento de uso del TID con respecto al inicio del IPCI

Conclusiones

Arbour 2018 (datos del mundo real)

CPNM PD-1/PD-L1 TID en inicio (n = 90) Ausencia de dosis o dosis baja del TID (550)

Peor SLP (P = 0,03) y SG (P < 0,001) con TID en inicio frente a la ausencia de dosis o la dosis baja

Fucà 2019 (datos del mundo real)

CPNM Principalmente PD-1/PD-L1

TID de inicio rápido (n = 35)* Testigos (n = 116)†

Peor TCE (P = 0,006), SLP (P = 0,003) y SG (P < 0,001) en la cohorte de inicio rápido

Horvat 2015 (datos del mundo real)

Melanoma Ipilimumab (CTLA-4) TID para EAim (n = 103) Sin TID (n = 195)

El TID no afectó a la TRO ni al TFT

Leighl 2015 (ensayo clínico)

CPNM Pembrolizumab (PD-1) TID para EAim (n = 30) El TID no afectó a la TRO, TCE, SLP ni SG

Scott 2018 (datos del mundo real)

CPNM Nivolumab (PD-1) TID de inicio rápido (≤ 30 días; n = 25) Sin TID (n = 144)

Peor SG (P = 0,006) y menos ciclos de IPCI (P = 0,002) en la cohorte de inicio rápido frente a la de ausencia del TID

Weber et al. (ensayo clínico)

Melanoma Nivolumab (PD-1) TID para EAim (n = 114) Sin TID (n = 462)

El TID no afectó a la TRO

TCE: tasa de control de la enfermedad; IPCI: inhibidor del punto de control inmunológico; EAim: evento adverso inmunomediado; TID: tratamiento inmunodepresor; CPNM: cáncer de pulmón no microcítico; TRO: tasa de respuesta objetiva; SG: supervivencia global; PD-1: receptor de la apoptosis 1; PD-L1: ligando de la apoptosis 1; SLP: supervivencia libre de progresión; TFT: tiempo hasta el fracaso del tratamiento.

* La cohorte de exposición rápida al TID estuvo compuesta por 19 pacientes expuestos a un TID al inicio y por 16 pacientes que comenzaron a usar el TID en un plazo de 28 días desde que comenzaron a usar los IPCI (4/16 para tratar un EAim).

† La cohorte de referencia estuvo compuesta por 48 pacientes que comenzaron a usar los corticoesteroides > 28 días tras comenzar a usar los IPCI y por 68 pacientes que no usaron corticoesteroides.

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CASO 1: Conclusiones

El oncólogo de Ken le explica la importancia de que se tome la prednisona y disminuya la dosis como se le indique. Además, le indica que realmente no se sabe cómo puede afectar el uso de los corticoesteroides a los resultados del tratamiento con IPCI, pero que ciertos estudios señalan que no afectarán de forma adversa a la respuesta de Ken al tratamiento. Una semana después, remiten los síntomas de Ken. Se le pide que disminuya la dosis de prednisona en 10 mg/semana durante las siguientes 5 semanas, un período durante el que se le seguirá concienzudamente por si desarrolla signos de recidiva o de insuficiencia suprarrenal. El paciente sigue las instrucciones de retirada de la prednisona. Tras la retirada del corticoesteroide, se le hace una TAC, que confirma que la neumonitis ha remitido, pues no presenta signos de la enfermedad.

CASO 2: Antecedentes de la paciente

Kate es una mujer de 71 años. Hasta que dejó de fumar, fumaba 30 paquetes de cigarrillos al año. Utiliza un broncodilatador de forma intermitente como tratamiento para la EPOC y usa la atorvastatina como tratamiento para una hipercolesterolemia leve. Hace dos meses, acudió su médico de atención primaria (MAP) para referir astenia, tos seca y disnea desde hacía ocho semanas. El MAP le diagnosticó un agravamiento de la EPOC y le recetó azitromicina y prednisona. Los síntomas mejoraron ligeramente, pero no remitieron. El MAP solicitó una radiografía del tórax, que reveló una masa tumoral en el lóbulo superior derecho. De acuerdo con el TAC del tórax que se le realizó, dicha masa tumoral medía 7,2 cm. La TAC también detectó nódulos pulmonares bilaterales y linfadenopatía hiliar y mediastínica. El MAP derivó a Kate al neumólogo, que solicitó una tomografía por emisión de positrones (TEP) y una resonancia magnética del cerebro. Los estudios adicionales por la imagen fueron consecuentes con los resultados de la TEP y no detectaron metástasis a distancia. La punción biópsica con aguja fina transbronquial indicó adenocarcinoma y dio negativo para CK20 y positivo para CK7, TTF1 y mutación del KRAS. La PPT del PD-L1 fue del 10 %. Ahora tiene cita con el oncólogo, que le diagnostica CPNM en estadio IVa. Este le recomienda usar una combinación de quimioterapia y un inhibidor del PD-1 (pembrolizumab). El oncólogo analiza con Kate los datos de seguridad y eficacia del tratamiento en ensayos clínicos y menciona que ciertos datos indican que los fumadores o exfumadores y los pacientes con EPOC podrían presentar mayores beneficios clínicos al usar un IPCI.

Pregunta 5: ¿Cuál de los siguientes enfoques debería usar el oncólogo a la hora de formar a Kate sobre el riesgo de desarrollo de neumonitis inducida por el pembrolizumab?


• Pedirle que avise al equipo de asistencia oncológica si desarrolla tos y esta persiste más de dos semanas

• Entregarle una tarjeta que indique que está tomando pembrolizumab y recoja todos los posibles efectos adversos

• Recomendarle que evite cualquier vacunación mientras que se esté tratando con el pembrolizumab

• Pedirle que se mantenga atenta al desarrollo de síntomas de EAim hasta tres meses después de la retirada del pembrolizumab

Respuesta correcta: Entregarle una tarjeta que indique que está tomando pembrolizumab y recoja todos los posibles efectos adversos. Dado que el número de pacientes que usa los IPCI está al alza y que es posible que estos deban acudir a otros especialistas para tratar distintos EAim, las guías de la NCCN/ASCO recomiendan que los oncólogos entreguen a los pacientes una tarjeta que indique el IPCI que están tomando, así como los posibles EAim y los números de teléfono de contacto del equipo de atención oncológica. Debemos pedir a los pacientes que avisen al equipo de atención oncológica si desarrollan algún síntoma nuevo, como tos. Algunas vacunas pueden administrarse de forma simultánea a los IPCI, pero esto podría no ser seguro, por lo que los pacientes deben ponerse en contacto con el equipo de atención oncológica antes de ponerse cualquier vacuna. Los pacientes deben estar atentos al desarrollo de síntomas de EAim durante al menos un año desde la retirada del IPCI.

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Análisis

Antes de que el paciente comience a usar la inmunoterapia, hay varias cosas que los profesionales sanitarios (PS) deben hacer para reducir el riesgo de desarrollo de complicaciones. Es importante registrar todos los antecedentes de enfermedades autoinmunitarias y concomitantes que puedan afectar a los órganos y sistemas, que es donde suelen producirse los EAim.[10] Los profesionales sanitarios deben obtener una lista completa de todos los medicamentos con receta y sin receta y los fitofármacos que use la paciente. También deberán pedir a la paciente que notifique cualquier cambio con rapidez. A pesar de la utilidad de hablar con los pacientes sobre el riesgo de desarrollo de EAim, como la neumonitis, y sus signos, el número de posibles eventos adversos es tan elevado —algunos de ellos son muy poco frecuentes—, que resulta imposible abordarlos todos. Por lo tanto, es importante señalar a los pacientes que deben notificar de inmediato cualquier signo o síntoma nuevo, no solo los que se hayan abordado.[10] El cuadro inicial de los EAim varía considerablemente, por lo que cualquier cambio evidente podría ser significativo. Contar con un equipo multidisciplinario compuesto por neumólogos, radiólogos y especialistas en enfermedades infecciosas puede redundar en un diagnóstico más rápido y a un mejor abordaje de la NIPC.[35-37]

Los pacientes ancianos y los pacientes con antecedentes de lesiones pulmonares (p. ej., fibrosis pulmonar, neumopatía intersticial o EPOC) parecen presentar un mayor riesgo de desarrollo de NIPC.[3,17,38,39] Los datos relativos a la relación existente entre la NIPC y los factores de riesgo —sexo, antecedentes de tabaquismo, etnia, histología o radioterapia torácica (RTT) previa— son incongruentes.[38-40] A pesar de que los pacientes con antecedentes recientes de RTT no pudieron participar en muchos de los ensayos con IPCI,[41] el ensayo PACIFIC, de fase III, detectó que la administración de durvalumab a pacientes con CPNM de 1 a 42 días después de la quimiorradioterapia no aumentó el riesgo de desarrollo de neumonitis de grados ¾ frente al placebo (1,9 % frente a 1,7 %, respectivamente; valor de P no suministrado).[42] No obstante, varios estudios han demostrado que la administración de un inhibidor de la tirosina-cinasa (ITC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) durante o después del tratamiento con un inhibidor del PD-1/PD-L1 aumenta el riesgo de toxicidad pulmonar.[19,43] Por otro lado, los pacientes que desarrollan EAim están en riesgo de sufrir otras toxicidades inmunomediadas. Un estudio indicó que más del 50 % de los pacientes que tuvieron NIPC presentaron otros EAim con afectación de otros órganos y sistemas a lo largo del tratamiento.[3,24]

Para mejorar la comunicación entre los pacientes y los profesionales sanitarios menos familiarizados con el tratamiento con IPCI, debe entregarse a los pacientes una tarjeta, que deberán guardar en su cartera y que indique el IPCI que estén tomando, los posibles EAim y los números de teléfono de contacto del equipo oncológico.[10] Los pacientes deberían guardar una fotografía de dicha tarjeta en su teléfono de bolsillo a modo de copia de seguridad. Muchas organizaciones oncológicas y sitios web ofrecen tarjetas descargables para los pacientes tratados con inmunoterapia. Dado que la NIPC puede aparecer tras la retirada del IPCI, los pacientes deberán prestar atención a los síntomas durante al menos un año y notificar a los profesionales sanitarios sus antecedentes de uso de IPCI.[10]


Kate y su oncólogo seleccionan un tratamiento triple consistente en carboplatino, pemetrexed y pembrolizumab, el anticuerpo del PD-1. Antes de iniciar el tratamiento, el neumólogo realiza unas pruebas de la función pulmonar (PFP) —espirometría y examen de capacidad de difusión de monóxido de carbono— que confirman una EPOC leve. El neumólogo recomienda que Kate se inscriba en un programa de rehabilitación pulmonar para mejorar la función pulmonar. Poco después, Kate comienza a usar el pembrolizumab por infusión cada tres semanas. El estudio por la imagen que se realiza tras dos ciclos indica una respuesta parcial, que aumenta tras otros dos ciclos. No presenta eventos adversos significativos y mejora su tolerancia al ejercicio físico. Kate continúa el tratamiento de mantenimiento con pemetrexed y pembrolizumab. La TAC posterior al tercer ciclo del tratamiento de mantenimiento indica que la enfermedad está controlada, pero también muestra nuevas OVE focales e infiltraciones en placas en el lóbulo inferior izquierdo del pulmón. No presenta nuevos síntomas pulmonares, pero sí algunos parches de piel seca. Los resultados de la pulsioximetría son similares. El oncólogo de Kate consulta con el neumólogo los cambios en la TAC y aceptan que podría tratarse de una NIPC de grado 1.

Pregunta 6: ¿Cuál de las siguientes opciones es la recomendación más pertinente vista la situación?


• Seguir usando el tratamiento, llevar un control clínico de la paciente y repetir el TAC del tórax a las tres semanas

• Reducir la dosis del pembrolizumab en un 50 % y repetir el TAC del tórax a las cuatro semanas

• Recetar corticoesteroides orales y retirar el pembrolizumab hasta que el TAC del tórax indique una mejora

• Seguir usando el tratamiento actual y comenzar a usar corticoesteroides orales de inmediato

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Respuesta correcta: Seguir usando el tratamiento, llevar un control clínico de la paciente y repetir el TAC del tórax a las tres semanas. De estas cuatro, la más pertinente es seguir usando el tratamiento actual, llevar un control clínico cada 1-2 semanas y repetir el TAC del tórax a las tres semanas, pues es, además, consecuente con las guías de la NCCN/ASCO. La dosis de los IPCI parece no estar correlacionada con los EAim, por lo que no se recomienda reducir la dosis. Los pacientes asintomáticos con NIPC de grado 1 no necesitan tomar corticoesteroides.

Análisis

El diagnóstico de la NIPC es particularmente complejo entre los pacientes con daños pulmonares o neumopatías preexistentes[24]; contar con un equipo de especialistas en oncología, neumología y radiología puede ayudar en la detección de la NIPC.[44] Por lo que respecta a los pacientes asintomáticos con NIPC de grado 1, que suele descubrirse de forma causal durante un estudio por la imagen, las guías de la NCCN/ASCO y la Sociedad Europea de Oncología Médica recomiendan que los oncólogos contemplen la posibilidad de retirar el IPCI hasta que se observen mejoras radiográficas.[10,15] Si el paciente no presenta signos clínicos de NIPC, podrá seguir usando el tratamiento con IPCI, siempre que se exponga a observación.[1,10] Debe informarse al paciente de los riesgos y beneficios de seguir usando el IPCI. Además, se le debe incluir en el proceso de toma de decisiones. No se recomienda usar corticoesteroides para tratar una NIPC de grado 1.[10] Aun así, debe hacerse un seguimiento minucioso de todos los pacientes con sospecha de NIPC.[10]

Algunos expertos creen que los datos indican que, en la mayor parte de los casos, se debe retirar el IPCI hasta que la NIPC de grado 1 remita.[3,45] Naidoo y cols. realizaron una revisión retrospectiva de 915 pacientes de dos centros que usaron un IPCI en monoterapia o un inhibidor del PD-1/PD-L1 junto con un inhibidor del CTLA-4. En total, 17 pacientes presentaron NIPC de grado 1.[3] De estos, a 15 pacientes se les retiró el IPCI y a los otros dos se les trató con corticoesteroides por vía oral. La NIPC de grado 1 de los 17 pacientes remitió en su totalidad.[3] De una a dos semanas tras el diagnóstico de NIPC, debe realizarse una exploración física que incluya una pulsioximetría tanto en reposo como en deambulación. Si no vemos a los pacientes todas las semanas, puede resultarnos útil llamarlos para asegurarnos de que los síntomas no se hayan agravado y para identificar a qué pacientes debemos ver. Si los pacientes presentan síntomas, debemos repetir el TAC del tórax cada 3-4 semanas como máximo.[10] A los pacientes a los que se realizó una PFP antes de que comenzaran a usar el IPCI, se les puede repetir la espirometría y la DLCO en 3-4 semanas.[2] Los datos más recientes indican que una reducción ≥ 10 % con respecto al valor inicial es indicativa de NIPC subclínica, pero esto no se ha validado.[46] Por lo que respecta a los pacientes que siguen usando los IPCI, algunos expertos recomiendan que se realice un TAC antes de cada ciclo y se administren los IPCI solo si los resultados indican que la NIPC no se ha agravado.[24] Los pacientes a los que se retire el tratamiento con IPCI podrán retomarlo cuando los infiltrados hayan remitido. A los pacientes que presentan síntomas, se les debe tratar de acuerdo con los métodos reservados a las NIPC de mayor grado.[10,24]


Kate y su oncólogo deciden que debe seguir usando el pembrolizumab y que se le debe llevar un seguimiento minucioso. La noche anterior a la consulta de revisión, los síntomas se agravan. Durante la consulta, presenta tos seca, dificultad para respirar, astenia, dolor torácico y 37,7 °C (100 °F) de fiebre. La pulsioximetría indica una saturación del 92 % con aire ambiente. El TAC del tórax revela múltiples consolidaciones en OVE en ambos pulmones, con una afectación de más del 50 % del parénquima pulmonar. El oncólogo cree que se trata de una NIPC de grado 3.

Pregunta 7: Además de retirar el pembrolizumab, ¿cuál sería el mejor método de abordaje de la NIPC de grado 3 de Kate?


• Administrar ciclofosfamida y antibióticos por vía i.v. y controlar cada 2-3 días

• Administrar prednisona y antibióticos empíricos por vía oral y controlar cada 2-3 días

• Hospitalizar a Kate y administrarle inmunoglobulinas por vía i.v. (IgIV)

• Hospitalizar a Kate y administrarle metilprednisolona por vía i.v.

Respuesta correcta: Hospitalizar a Kate y administrarle metilprednisolona por vía i.v. La NIPC de grado 3 puede ser potencialmente mortal, por lo que debe abordarse tras hospitalizar a la paciente, a quien se le debe administrar metilprednisolona por vía i.v. Si Kate no presenta mejoras transcurridas 48 horas desde que comience a usar la metilprednisolona, debe considerarse la posibilidad de administrarle infliximab, micofenolato de mofetilo o IgIV. Si no se ha descartado la presencia de infección, debe considerarse la posibilidad de usar antibióticos empíricos. No se debe tratar la NIPC de grado 3 de forma ambulatoria, por lo que no resultaría adecuado administrar la cicofosfamida por vía i.v. ni la prednisona por vía oral sin haber hospitalizado a Kate.

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Análisis

El desarrollo de una NIPC de grados 3 y 4 da lugar a la retirada permanente del IPCI y a la hospitalización inmediata del paciente.[2,10] Debe realizarse un minucioso proceso de diagnóstico de infecciones y consultar con el neumólogo a la hora de buscar posibles causas o factores parcialmente responsables de la afección del paciente (tabla 4).[10] El neumólogo debe realizar una broncoscopia con LBA y una biopsia transbronquial para descartar infecciones e infiltraciones malignas.[2,10,24]

Tabla 4. Abordaje de las NIPC graves[2,10]

Categoría Recomendaciones

Proceso de diagnóstico de infecciones • Hisopado nasal para detectar patógenos víricos

• Cultivos de esputo, sangre y orina

Consultas • Pulmonar: PFP, broncoscopia con LBA y posiblemente biopsia transbronquial

• Enfermedades infecciosas

Tratamiento inicial • 1-2 mg/kg/día de metilprednisolona por vía oral o i.v.

• Evaluar la respuesta en 48 horas

• Retirar la dosis de forma progresiva durante ≥ 6 semanas

Si no se observan mejoras transcurridas 48 horas desde el inicio de uso de los corticoesteroides:

• 5 mg/kg de infliximab por vía i.v. (repetir tras 14 días si es necesario)

• 1-1,5 g de MMF dos veces al día (retirada de acuerdo con el neumólogo)

• IgIV (2 g/kg en total según el Pr) durante 5 días

• Ciclofosfamida[1]

Otro • Considerar la posibilidad de usar antibióticos empíricos si no se ha descartado una infección

• Retirar de forma permanente el IPCI causal

LBA: lavado broncoalveolar; IPCI: inhibidor del punto de control inmunológico; i.v.: intravenoso; IgIV: inmunoglobulinas de administración intravenosa; MMF: micofenolato de mofetilo; PFP: pruebas de la función pulmonar; Pr: prospecto.

Debe administrarse la metilprednisolona (1-2 mg/kg/día) de inmediato. Además, pueden administrarse antibióticos empíricos si no se ha descartado la presencia de infección.[10] Si la NIPC responde bien menos de 48 horas después de comenzar a usar la metilprednisolona, debe programarse una retirada progresiva a lo largo de ≥ 6 semanas.[10] Si la NIPC no mejora en menos de 48 horas, debe aumentarse la dosis del tratamiento inmunodepresor incorporando infliximab por vía i.v., micofenolato de mofetilo o IgIV.[10] Los datos de seguridad de estos inmunodepresores proceden principalmente de estudios de evaluación de la administración repetida en otras afecciones.[47] Todos aumentan el riesgo de desarrollo de infecciones oportunistas[48] y pueden provocar reacciones en el lugar de la infusión.[49] En los ensayos clínicos sobre el infliximab, < 1 % de los pacientes experimentó reacciones graves, como anafilaxia, convulsiones, exantemas eritematosos o hipotensión.[49] No obstante, la tasa de eventos adversos aumenta con la segunda infusión.[49] Los datos relativos a las IgIV indican que un 88 % de los pacientes experimentan síntomas de tipo gripal menos de 1 hora después de la infusión.[47] Tras la infusión de IgIV, también pueden producirse reacciones dermatológicas, arritmias e hipotensión. La administración de IgIV tras la metilprednisolona podría mitigar el riesgo de desarrollo de efectos inmediatos.[47] En los ensayos clínicos relativos al micofenolato de mofetilo, se observó flebitis y trombosis en aproximadamente un 4 % de los participantes pocas horas después de la infusión.[50]

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El tratamiento de la NIPC grave no siempre es satisfactorio.[3,44] En la revisión retrospectiva que realizaron Naidoo y cols., 10 pacientes presentaron NIPC de grado 3, por lo que se les trató con corticoesteroides o un inmunodepresor adicional.[3] La NIPC remitió totalmente en cuatro de los pacientes, mejoró en dos y empeoró en otros cuatro.[3] El único paciente que desarrolló NIPC de grado 4 presentó una remisión total tras la administración de corticoesteroides por vía i.v. Debe prestarse atención a que no vuelva a aparecer la NIPC en los pacientes que dejen de usar los corticoesteroides tras la remisión, pues esta puede reaparecer incluso sin que vuelvan a usarse los IPCI.[19] El hecho de que los MAP y otros profesionales sanitarios no especialistas en oncología conozcan la importancia de la NIPC debería redundar en detecciones y abordajes más rápidos y en menores riesgos de progresión y mortalidad.


El oncólogo decide hospitalizar a Kate de cara al abordaje de esta complicación. Los resultados de los cultivos de esputo, pruebas de detección de antígenos en la orina y de β-D-glucanos y análisis de anticuerpos víricos dan negativo. Se consulta la cuestión con el neumólogo, que recomienda realizar una broncoscopia con LBA, que no detecta signos de infección ni infiltración pulmonar maligna. La paciente comienza a usar 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Transcurridas 48 horas, los síntomas comienzan a mejorar. La pulsioximetría indica que saturación con aire ambiente ha vuelto al nivel de referencia. Además, ya no tiene fiebre. A lo largo de la siguiente semana, remiten totalmente los síntomas de la NIPC y el TAC es consecuente con los valores de referencia. Cuando se le da el alta, se retira la dosis de corticoesteroides de forma gradual a lo largo de las siguientes seis semanas. Dos meses después, se le realiza un TAC de revisión, que da negativo para la neumonitis pero indica progresión del tumor primario.

Pregunta 8: ¿Cuál de las siguientes opciones es la más adecuada para el abordaje de la progresión que presenta Kate?


• Comenzar a usar el durvalumab

• Comenzar a usar el ipilimumab

• Volver a probar con el pembrolizumab

• Comenzar a usar el docetaxel

Respuesta correcta: Comenzar a usar el docetaxel. Por lo que respecta a los pacientes que desarrollan un EAim de grados ¾ derivado del uso de un inhibidor del PD-1, las guías de la NCCN/ASCO recomiendan la retirada permanente del fármaco causal y desaconsejan administrar otros inhibidores del PD-1 o del PD-L1. Por lo tanto, Kate no debe retomar el pembrolizumab ni usar el durvalumab. El ipilimumab, un inhibidor del CTLA-4, no se ha aprobado para el CPNM, por lo que no es viable. Comenzar a usar el docetaxel, con o sin el ramucirumab, sería una opción aceptable. Si reúne los requisitos, Kate podría participar en algún ensayo clínico.

Análisis

Si se retira el tratamiento con IPCI debido al desarrollo de una NIPC de grado 1, las guías de la NCCN/ASCO recomiendan volver a usar el mismo IPCI tras observar una mejora radiográfica.[10] Por lo que respecta a la NIPC de grado 2, estas guías recomiendan volver a usar el mismo IPCI cuando la NIPC alcance un grado ≤ 1 y el paciente haya dejado los corticoesteroides.[10] Si vuelve a presentarse una NIPC en un paciente que vuelve a usar un IPCI tras la remisión de una NIPC de grados ½, las guías recomiendan retirar dicho IPCI de forma permanente.[10] Por lo que respecta a las NIPC de grados ¾ y cualquier otro EAim potencialmente mortal, está contraindicado volver a usar el IPCI causal, por lo que el paciente no deberá usar otros IPCI del mismo tipo.[10] Puesto que los inhibidores del PD-1/PD-L1 son los únicos IPCI aprobados para el CPNM, tampoco cabría la posibilidad de comenzar a usar un inhibidor del CTLA-4. No obstante, si el paciente tiene un cáncer para el que estén aprobados estos dos tipos de inhibidores y desarrolla un EAim grave derivado del uso de un inhibidor del CTLA-4, puede pasar a usar un inhibidor del PD-1/PD-L1 o viceversa tras la remisión del EAim en cuestión. Por ejemplo, un paciente con melanoma que desarrolla una NIPC de grados ¾ durante el tratamiento con el pembrolizumab, un inhibidor del PD-1, podría comenzar a usar el ipilimumab, un inhibidor del CTLA-4, tras la remisión de la NIPC.[10]

Los datos sobre reexposición proceden principalmente de estudios prospectivos.[51] Un estudio retrospectivo reciente analizó si los pacientes con CPNM que dejaron un tratamiento con un inhibidor del PD-1/PD-L1 para abordar un EAim grave, se beneficiarían de la reexposición a un inhibidor del PD-1/PD-L1.[51] De los 68 pacientes que dejaron el tratamiento debido a un EAim grave, 38 se sometieron a reexposición y 30 dejaron el IPCI de forma permanente. De la cohorte sujeta a reexposición, un 48 % de los pacientes no desarrolló otros EAim, un 26 % volvió a sufrir el EAim inicial y un 10 % desarrolló un nuevo EAim.[51] Los EAim nuevos/recidivantes fueron más frecuentes entre los pacientes hospitalizados por el EAim inicial. De la cohorte sujeta a reexposición, un 60 % de los EAim nuevos/recidivantes fue de grados ½ y un 40 % fue de grados ¾. Además, un 65 % se produjo menos de 90 días después de la reexposición y un 85 % se abordó con éxito.[51]

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Por lo que respecta a los pacientes que respondieron bien al tratamiento con el IPCI inicial, no se observaron diferencias para la supervivencia entre las cohortes sujetas a reexposición y retirada.[52] Por el contrario, para los pacientes que no respondieron bien al tratamiento con IPCI inicial, la supervivencia fue mejor en la cohorte sujeta a reexposición que en la sujeta a retirada.[52] De acuerdo con los autores, los datos indican que los pacientes que alcanzaron una buena respuesta objetiva antes de requerir la retirada o la hospitalización debido a la aparición de un EAim no deben volver a tratarse con IPCI.[52] En el estudio de Naidoo y cols., se reexpuso a 12 pacientes que habían tenido una NIPC de grados ½; tres pacientes volvieron a presentar NIPC de grados ½ durante la reexposición.[3] Los datos, a pesar de ser escasos, indican que la reexposición es viable para los pacientes que experimenten una remisión completa de una NIPC de los grados más leves.

CASO 2: Conclusiones

Puesto que volver a usar un inhibidor del PD-1/PD-L1 podría ponerla en riesgo de recidiva de NIPC, el oncólogo de Kate le aconseja una quimioterapia con docetaxel. Además, le recuerda que la NIPC podría volver a aparecer incluso si deja de usar el IPCI, por lo que le pide que notifique cualquier síntoma de inmediato.

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AbreviaturasAINE: antinflamatorio no esteroide

ASCO: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology)

CE: carcinoma epidermoide

CPNM: cáncer de pulmón no microcítico

CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico

DLCO: capacidad de difusión del monóxido de carbono

EAim: evento adverso inmunomediado

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica

H2: histamina 2

HC: hemograma completo

i.v.: intravenoso

IBP: inhibidor de la bomba de protones

IgIV: inmunoglobulinas de administración intravenosa

IPCI: inhibidor del punto de control inmunológico

ITC: inhibidor de la tirosina-cinasa

LBA: lavado broncoalveolar

MAP: médico de atención primaria

MMF: micofenolato de mofetilo

NCCN: Red Oncológica Nacional Integral (National Comprehensive Cancer Network)

NH: neumonitis por hipersensibilidad

NIA: neumonía intersticial aguda

NII: neumonía intersticial inespecífica

NIPC: neumonitis relacionada con los inhibidores del punto de control

NOC: neumonía organizada criptogénica

OVE: opacidad en vidrio esmerilado

PD-1: receptor de la apoptosis 1

PD-L1: ligando de la apoptosis 1

PFP: pruebas de la función pulmonar

PPT: puntuación de proporción tumoral

Pr: prospecto

PS: profesional sanitario

RTT: radioterapia torácica

SDRA: síndrome de dificultad respiratoria aguda

SG: supervivencia general

SLP: supervivencia libre de progresión

SU: servicio de urgencias

TAC: tomografía axial computarizada

TCE: tasa de control de la enfermedad

TFT: tiempo hasta el fracaso del tratamiento

TID: tratamiento inmunodepresor

TRO: tasa de respuesta objetiva

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