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Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada, Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada, la infancia y adolescencia 2011la infancia y adolescencia 2011Curso de Genética MédicaCurso de Genética Médica
Departamento de Genética, Facultad de MedicinaDepartamento de Genética, Facultad de Medicina
Genética médicaGenética médica
Día Hora Tema Docente
L 15/08 19:00 -20:30 Modos de herencia Prof. Dra. Leda
Roche
Martes 16/08 19:00 -20:30 Alteraciones
cromosómicas
Asist. Dr. Pablo
López
Mierc 17/08 19:00 -20:30 Enfermedades de
herencia no tradicional
Asist. Dra. María
Boidi
J 18/08 19:00 -20:30 Enfermedades de
herencia multifactorial
Asist. Dra.
Alejandra Tapié
V 19/08 19:00 -20:30 Asesoramiento genético Asist. Dra.
Alejandra Tapié
L 22/08 19:00 -20:30 Cálculo de riesgo en
Genética Dr. Luis Vernengo
Martes 23/08 19:00 -20:30 Herramientas de
diagnóstico en Genética
Médica
Prof. Adj. Dr. Víctor
Raggio
La Genética es el estudio de la Herencia Biológica
–Estudio de la unidad de la herencia: GEN
–Los mecanismos y patrones de herencia de los caracteres biológicos
–La variabilidad entre los individuos.
Genética clínica
� Diagnóstico� Pronóstico� Tratamiento� Asesoramiento genético� Prevención� Programas de pesquisa genética� Diagnóstico prenatal� Diagnóstico pre-sintomático� Epidemiología genética� Identificación humana - Análisis de paternidad
Análisis forenseQuimerismo
La Genética Humana se enfoca fundamentalmente a la familia:
– La historia familiar se esquematiza en el árbol
genealógico (pedigree):
Caracteres biológicos
Cualitativos – discretos
Rh(+) / Rh(-) Grupo sanguíneo
Lóbulo oreja unido – libre
Sano – Hemofílico
Diabético – No diabético
Cuantitativos
Estatura
Presión arterial
Pulso
Glucosa en sangre
Cariotipo humano: Bandeo GFórmula cromosómica: 46, XX
NIÑOS ADULTOS
HER. MONOGÉNICA 0.5% 2%
ALTERACIONES 0.7%CROMOSÓMICAS
HER. MULTIFACTORIAL 5% 60%
ENFERMEDADES GENETICASA
AThompson & Thompson Genetics in Medicine
6a Ed. W.B Saunders Co, 2001
(hospitalizados 7%)
Mendeliana
Autosomas Crom. X
Dominante AD XD
Recesiva AR XR
MODOS NO TRADICIONALES DE HERENCIA
4Herencia mitocondrial
4Mosaicismo
4Disomía uniparental
4Mutaciones dinámicas
4Imprinting genómico
HERENCIA MONOGÉNICA
Ejemplos de trastornos Ejemplos de trastornos con herencia mendeliana con herencia mendeliana monogénicamonogénica
Herencia autosómica dominante:Hipercolesterolemia Familiar 5,0Otosclerosis AD 2.0Neurofibromatosis tipo I 0.4Enfermedad renal poliquísitca 0.8Distrofia Miotónica 0.2Enfermedad de HuntingtonPoliposis colónica familiar 0.1
Herencia autosómica recesivaFibrosis quística 0.4Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2Hiperplasia adrenal congétita 0.1Anemia falciforme 0.1
Approximate frequency of most common Mendelian disorders in the UK populationGenetic Interest Group http://www.gig.org.uk
Frecuencia en 1000 nacimientos
Herencia ligada al XSindrome de X-frágil 0.5
Herencia ligada al X recesiva
Distrofia de Duchenne 0.3Hemofilia A 0.1
Herencia ligada al X dominanteSíndrome de RettDeficiencia de Ornitina transcarbamilasaIncontinencia pigmentiGrupo Sanguíneo Xg
Diseases that have different frequencies in ethnic groups
Disease Population/Race Freq live births carrierAlbinismo Caucasian (european) 1/40,000 1/100
Indian (asian) 1/40 1/6
Anemia falciforme African 1/40 1/3
Afroamerican 1/400 1/10
Caucasian 1/100,000 1/100
Fibrosis quística N. Europeans 1/2000 1/23
Afroamerican 1/100,000 1/160
Enf. Huntington Tasmanians 1/5740 1/38
Japanese 1/333,000 1/289
N. Europeans 1/18,000 1/68
Otosclerosis Dominante Caucasian 1/330 1/10
Negro 1/3300 1/29
Oriental 1/330,000 1/288
Enf. deTay-Sachs Ashkerazi Jews 1/4000 1/32
Sephardi Jews 1/70,000 1/182
Lecture notes last updated 12/3/2003Back to Dr Lutz's BB211 Lecture list http://homepages.strath.ac.uk/~dfs99109/BB211/BB211AddLectlist.html
La frecuencia de los genes puede variar en las poblaciones y grupos étnicos
Terminología� Genes – Unidades de información de los caracteres heredables. Secuencias de ADN ordenados en forma lineal en los cromosomas.
� Locus – (plural: loci), el lugar que ocupa el gen en el cromosoma.
� Alelos – Diferentes formas moleculares o variantes del gen (2 alelos ocupan el mismo locus).
� Diploide – Haploide
Todas las células somáticas del organismo son diploides y tienen un par de alelos en cada locus (heredados del padre y de la madre). Los gametos son haploides y llevan un alelo para cada locus.
Símbolos utilizados en la elaboración de
genealogías
La historia familiar
Glosario:
GenotipoFenotipoHomocigotaHeterocigotaDominanteRecesivo
Pérdida de función Ganancia de función
Herencia autosómica
El gen se encuentra en un autosoma
Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual
HERENCIA MONOGÉNICA MENDELIANA
Herencia autosómica dominante
•Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual
•Aparece en todas las generaciones, los afectados tienen un progenitor afectado
•Mayor gravedad en homocigotos
•Los sanos no transmiten la enfermedad
I
II
III
IV
Ejemplos:
�Hipercolestolemia familiar
�Distrofia óculo-faríngea
�Braquidactilia
Ejemplos de herencia autosómica Ejemplos de herencia autosómica dominantedominante::
� Hipercolesterolemia Familiar (1/500)
� Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)
� Distrofia Miotónica (1/10.000)
� Acondroplasia (1/10.000)
� Poliposis colónica familiar
� Hemoglobinopatías
� Colágeno:Osteogénesis imperfecta; Ehlers-Danlos
�Espectrina (Esferocitosis hereditaria)
� Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)
Miocardiopatías Hipertróficas Familiares
Herencia autosómica dominante: Braquidactilia
Incidencia: 1/106
Braquidactilia
A a
a Aa aa
a Aa aa
Herencia autosómica dominante
afectado transmite la enfermedad
sano NO transmite la enfermedad
Aa X aa
Pareja entre un afectado heterocigoto y un no afectado
50% de hijos afectados
Glosario: Glosario: Glosario: Glosario:
Herencia autosómicaHerencia autosómicaHerencia autosómicaHerencia autosómicaGenético – Congénito – Innato –HereditarioGenotipoFenotipoHomocigotaHeterocigotaPortadorDominanteRecesivoLocus (plural: loci)Relaciones de dominancia: dominancia completa, dominancia incompleta, codominanciaHeterogeneidad de locus (intergénica) ComplementaciónHeterogeneidad alélica (intragénica)PolimorfismoHerencia influenciada por el sexo
Herencia autosómica dominanteHerencia autosómica dominanteHerencia autosómica dominanteHerencia autosómica dominantePenetrancia Expresividad AnticipaciónHomocigotos presentan mayor gravedadMutación de novo
Herencia autosómica recesivaHerencia autosómica recesivaHerencia autosómica recesivaHerencia autosómica recesivaHeterocigota obligadoVentaja selectiva del heterocigotoHeterocigota compuesto - heterogeneidadConsanguinidadEndogamia
Herencia ligada al XHerencia ligada al XHerencia ligada al XHerencia ligada al XHemicigotoInactivación al azar de un cromosoma X en la mujer. “Mosaicismo” de genes del cromosoma X.Región pseudoautosómica de los cromosomas sexuales
A a
A AA Aa
a Aa aa
Herencia autosómica recesiva
afectado transmite la enfermedad
sano NO transmite la enfermedad
sano transmite la enfermedad
PORTADOR
Glosario:
HeterocigotaPortador
Transmite el gen, pero no manifiesta la enfermedad
Mecanismo molecularPérdida de función
Herencia autosómica recesiva�Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual
�Se observa en una hermandad, los padres y el resto de la familia son sanos
�Los padres sanos de los afectados son portadores
�En muchos casos los padres de los afectados son consanguíneos
�El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 (25%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
I
II
III
Ej. de herencia autosómica recesiva:
Frecuencia cada 1000 nac.
Fibrosis quística 0.4
Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2
Hiperplasia adrenal congétita 0.1
Anemia falciforme 0.1
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
HERENCIA LIGADA AL HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA XCROMOSOMA X
DeterminaciónDeterminación cromosómica del cromosómica del sexo:sexo:
Varón Mujer
En las mujeres, todos los
cromosomas X que existen en el
núcleo menos uno se inactivan por heterocromatinización en cada célula entre el 12 y 16 día de vida embrionaria (estadio de 20 células).
Esta inactivación afecta al cromosoma paterno o al materno al azar.
En todas las células descendientes se mantiene la inactivación del mismo cromosoma X que en la célula progenitora.
(Teoría de Mary Lyon)
Mosaicismo para el Mosaicismo para el cromosoma X en la mujercromosoma X en la mujer
Compensación de dosis e Compensación de dosis e inactivación del cromosoma Xinactivación del cromosoma X
Varones afectados
Mujeres portadoras
Mujeres afectadas (poco frecuente)
Ej. herencia ligada al X recesivaEj. herencia ligada al X recesiva::
� Hemofilias A y B� Ceguera para los colores rojo y verde� Distrofia muscular de Duchenne� Déficit de G6PD� Hidrocefalia por estenosis de acueducto� Mucopolisacaridosis II
Herencia ligada al X recesivaHerencia ligada al X recesiva
� En general sólo están afectados los varones.� No hay transmisión de padre a hijo (ligada al X). � Transmisión diagonal a través de mujeres
portadoras (heterocigotas).� Los hijos de un varón afectado serán todossanos y sus hijas serán todas portadoras.
� Los descendientes de mujeres portadoras: si son varones tendrán un 50% de probabilidadde ser afectados; si son mujeres la probabilidadde ser portadoras es de 50%. Las mujeres heterocigotas generalmente no sonafectadas, pero puede existir una expresividadleve por inactivación al azar del X.
Herencia ligada al X dominante
No hay transmisión de padre varón a hijo varón
Ej. Herencia ligada al X dominante:Ej. Herencia ligada al X dominante:
•Síndrome de Rett
• Deficiencia de Ornitina transcarbamilasa
• Incontinencia pigmenti
• Grupo Sanguíneo Xg
• Raquitismo hipofosfatémico vitaminorresistente
• Hipoplasia ectodérmica anhidrótica
•Síndrome del X-frágil (1/4000 varones) (No es estrictamente dominante, mutación dinámica)
Herencia ligada al X dominante
- Son mucho más raros, ya que la mayoría de los genes en patología humana son recesivos- Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas- Aparece más frecuentemente en mujeres- Las mujeres transmiten el carácter a la mitad de sus hijos e hijas.en general estas enfermedades son más severas en los varones (hemicigotos) - Todas las hijas de un varón afectado son afectadas- Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tienen un 50% de probabilidad de heredar la patología- Todos los hijos de un varón afectado están libres de la enfermedad (salvo que la madre esté también afectada).- Las mujeres tienden a tener síntomas más leves
Mecanismos de herencia recesiva: Pérdida de función
Mecanismos de herencia dominante(Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en presencia del gen normal)
�Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de producto producida a partir de un solo alelo.
Factores de transcripción, proteínas estructurales, receptores de la superficie celular.
Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el receptor de LDL (lipoproteína plasmática de baja densidad).
�Ganancia de función: la proteína adquiere una nueva función, o modificaciones de sus funciones normales que la vuelven tóxica para la célula.
Ej.: Corea de Huntington, distrofia óculo-faríngea.
Mecanismos de herencia dominante
�Efecto dominante negativo: la proteína producida por el alelo mutado interfiere con la función de la proteína funcional producida por el alelo normal.
Ej.: osteogénesis imperfecta. Las mutaciones en una de las cadenas que forman el colágeno interfiere con el correcto procesamiento de la molécula de colágeno formada por varias subunidades.
�Predisposición hereditaria al cáncer: A nivel celular se necesita la alteración de ambas copias del gen para que se genere la enfermedad, como en la herencia recesiva. Se hereda la mutación en un alelo, y la mutación del otro alelo se produce a nivel somático.
Ej: retinoblastoma familiar
Herencia autosómicaVariaciones4Heterogeneidad de locus
4Heterogeneidad alélica
4Influenciada por el sexo
4Variaciones en Penetrancia
4Variaciones en Expresividad
4Mutación de novo
4Mayor gravedad en los homocigotos (Herencia dominante)
4Heterocigotos compuestos (Herencia recesiva)
Mutación de novoMutación de novo
AcondroplasiaAcondroplasia
El enano Sebastián de Morra
VELÁZQUEZ, Diego Rodríguez de Silva y c. 1645
Óleo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm
Museo del Prado, Madrid
Herencia Autosómica Dominante
Penetrancia incompletaPenetrancia incompleta
Expresividad variable Expresividad variable
Neurofibromatosis 1Neurofibromatosis 1
Xeroderma pigmentoso
Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación de ADN por excisión-resíntesis, que es el principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV.
HeterogeneidadHeterogeneidad::
1. Genética o de locus:1. Genética o de locus:
HeterogeneidadHeterogeneidad::
1.1. GenéticaGenética oo dede locuslocus::
Miocardiopatía Hipertrófica primariaMiocardiopatía Hipertrófica primaria
HeterogeneidadHeterogeneidad::MolecularMolecular oo alélicaalélica::
· Fibrosis Quística: algunas mutaciones se asocian con un fenotipo mucho más leve (azoospermia como única manifestación) mientras que la mutación ∆F508 en homocigosis se asocia con un fenotipo más severo.
Osteogenesis Imperfecta:Osteogenesis Imperfecta: diferentes mutaciones diferentes mutaciones a lo largo de las cadenas de Colágeno se asocian a lo largo de las cadenas de Colágeno se asocian
con diferentes grados de severidad con diferentes grados de severidad
�GENÉTICA HUMANA BIBLIOGRAFIA FUNDAMENTAL
�Cox, T.M. & Sinclair, J. 1998. Biología Molecular en Medicina. Ed. Med. Panamericana,S.A. Madrid.
� Cummings, M.R. 1995. Herencia humana. Principios y conceptos. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.
� Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Genética médica. 3ª ed. Ed.Elsevier España, S.A. Madrid.
� Mosby, 2003. Diccionario Mosby de Medicina, Enfermería y Ciencias de la Salud. 6ª ed.Ed. Harcourt España, S.A. Madrid.
� Mueller; R.F. & Young, I.D. 2001. Genética Médica. Ed. Marbán, S.L. Madrid.
� Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. 2004. Genética en Medicina (Thompson &Thompson). 5ª ed. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
� Oliva, R. 1996. Genoma Humano. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
� Passarge, E. 2004. Genética. Texto y Atlas. Ed. Médica Panamericana. Madrid
�Sack, G.H. 2002. Genética Médica. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.
�Solari, A.J. 2004. Genética Humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3ª ed. Ed.Med. Panamericana. S.A. Madrid.
�Strachan, T. & Read, A.P. 1999. Genética Molecular Humana. Ediciones Omega, S.A.Barcelona. Existe una edición en inglés de 2004 (Garland Science, London).
�Sudbery, P. 2004. Genética Molecular Humana. Ed. Pearson Educación, S.A. Madrid.
�Vogel, F., Motulsky, A.G. 1996. Human Genetics. Problems and Approaches. 3rd ed. Ed.Springer. Berlin.
1. Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Genética Médica. 3ª edición. Marbán Libros. Madrid. 2005.
2. Peter Turpenny Emery, Elementos de Genética Médica. 13 Edición Editor Elsevier España, 2009.
3. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson. Genética Médica. 5ª. edición. Editorial Masson, 2004
La siguiente genealogía corresponde a una familia afectada de
una enfermedad neuro-muscular que se manifiesta después de
los 50 años. La señora IV3, de 28 años, consulta sobre la
probabilidad de que sus hijos sufran esta enfermedad.