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Revista CENIC. Ciencias Químicas
ISSN: 1015-8553
Centro Nacional de Investigaciones Científicas
Cuba
Guadarrama Bello, Dainelys; López Hernández, Mónica; Brizuela Guerra, Nayrim
Modificación de cementos de PMMA con micro y nanopartículas de HA: propiedades mecánicas y
bioactividad
Revista CENIC. Ciencias Químicas, vol. 41, 2010, pp. 1-13
Centro Nacional de Investigaciones Científicas
La Habana, Cuba
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=181620500005
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Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
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Modificación de cementos de PMMA con micro y nanopartículas de HA: propiedades mecánicas y bioactividad
PMMA cements modified with micro and nanoparticles of HA: mechanical
properties and bioactivity
Dainelys Guadarrama Bello1, Mónica López Hernández1 y Nayrim Brizuela Guerra1
1Laboratorio de Biomateriales, Centro Nacional de Investigaciones Científicas, Avenida
25 y Esquina 158, Cubanacán, Playa, Apartado Postal 6412-6414, Ciudad de La Habana, Cuba.
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Modificación de cementos de PMMA con micro y nanopartículas de HA: propiedades mecánicas y bioactividad
RESUMEN Los cementos óseos acrílicos basados en PMMA han sido utilizados por más de cuatro décadas en ortopedia para la fijación de prótesis articulares al tejido óseo. Una de las cerámicas mas utilizadas como relleno de estos cementos es la hidroxiapatita (HA), la cual es el principal componente inorgánico del tejido óseo. El objetivo de este trabajo es la preparación y caracterización de diferentes formulaciones de cementos óseos acrílicos modificados con micro y nanopartículas de hidroxiapatita. El estudio se llevo a cabo utilizando dos tipos de HA: Coralina® porosa HAP-200 y nanopartículas de HA obtenidas mediante precipitación húmeda, ambas silanizadas. Varias formulaciones fueron preparadas con diferentes contenidos de HA e inmersas en fluido biológico simulado (SBF) durante 30 días. La caracterización fue realizada mediante microscopia electrónica de barrido (SEM) acoplada a un dispositivo de EDX. Además, se evaluaron las propiedades mecánicas de resistencia a la compresión y a la tracción de acuerdo con la norma ISO 5833 y ASTM D638 respectivamente. Los cementos modificados con micro y nanopartículas de HA en 30 y 55 % presentaron valores de resistencia a la compresión y a la tensión mayores a los reportados por la norma. Además, se observó la formación de estructuras apatíticas en la superficie de los cementos después de 30 días de inmersión en SBF. Las formulaciones modificadas con nanopartículas de HA mostraron mayores propiedades bioactivas en comparación con las modificadas con Coralina® porosa HAP-200. La agregación de las nanopartículas sintéticas de HA causaron una disminución en las propiedades mecánicas evaluadas.
Palabras claves: Cementos óseos acrílicos; nanopartículas de HA; Propiedades mecánicas; Bioactividad.
ABSTRACT Acrylic bone cements based on PMMA have been used for more than four decades in orthopaedics for the fixation of joint replacements to bone tissue. One of the most widely used ceramics as filling of these cements is hydroxyapatite (HA), which is the main inorganic component of bone tissue. The aim of this work is the preparation and characterization of different formulations of acrylic bone cements modified with micro and nanoparticles of HA. The study was carried out using two types of HA: Porous Coralina® HAP-200 and HA nanoparticles obtained by wet precipitation, both silanized. Several formulations were prepared with different content of HA an immersed in simulated body fluid (SBF) for 30 days. The characterization was conducted by scanning electron microscopy (SEM) coupled to an EDX device. Besides, were evaluated the mechanical properties of compressive strength and traction according to ISO 5833 and ASTM D638 respectively. The modified bone cements with micro and nanoparticles of HA in 30 and 55% present values of compressive and tensile strength higher than those set by the standard. In addition, is observed the formation of apatitic structures in the surface of the cements after 30 days of soaking in SBF. The formulations modified with HA nanoparticles shown higher bioactivity properties in comparison with the modified with Porous Coralina® HAP-200. The aggregation of synthetic HA nanoparticles caused a decrease in the mechanical properties evaluated.
Keywords: Acrylic bone cements; HA nanoparticles; Mechanical properties; Bioactivity.
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INTRODUCCIÓN Hace ya 50 años que el polimetacrilato de metilo (PMMA) fue usado por Charnley por primera vez en la fijación de prótesis y actualmente continúa su uso en ortopedia con este mismo fin. Sin embargo, se ha demostrado que el PMMA no puede unirse directamente al hueso, generalmente entre el cemento y el hueso se forma una capa de tejido blando la cual ocasionalmente conduce a la separación entre ambos (1) La interfase de los cementos óseos acrílicos y el hueso es conocida como una de las zonas débiles entre la prótesis y el hueso, sin embargo es necesario el uso de cementos óseos acrílicos debido a que la prótesis no se adhiere directamente al hueso (2). Dentro de las cerámicas más utilizadas en el campo de los biomateriales se destaca la hidroxiapatita (HA), principal componente inorgánico del tejido óseo y uno de los biomateriales de mayor biocompatibilidad con el hueso, debido a que no provoca reacción de rechazo al ser implantado. Tanto los biomateriales cerámicos como los poliméricos pueden combinarse para constituir materiales compuestos o composites, los que permiten la obtención de implantes que reúnen las mejores características biológicas y mecánicas de los materiales de origen para su empleo como sustitutivos óseos ventajosos (3). En particular, las nanopartículas de hidroxiapatita (HAn) no solamente juegan un papel primario en el mejoramiento de las propiedades mecánicas de los nanocomposites, también le proveen un ambiente favorable para la osteoconducción, la adhesión de proteínas y proliferación de osteoblastos, lo que proporciona al biomaterial una mayor funcionalidad a largo plazo (4-6). El objetivo de este trabajo consiste en determinar las propiedades mecánicas estáticas: resistencia a compresión axial y tracción, y la bioactividad de cementos óseos acrílicos modificados con micro y nanopartículas de hidroxiapatita.
MATERIALES Y MÉTODOS Síntesis de las nanopartículas de HA (HAn) La síntesis de nanopartículas de HA se llevó a cabo mediante una precipitación química por vía húmeda, a partir de disoluciones de ácido fosfórico e hidróxido de calcio con concentraciones de 0,3 mol/L y 0,5 mol/L respectivamente (Ecuación 1). La disolución de ácido fosfórico se adicionó a la de hidróxido de calcio manteniendo un goteo invariable a temperatura ambiente y agitación constante. El pH se mantuvo por encima de 10 durante todo el proceso de síntesis empleando hidróxido de amonio. Una vez completada la reacción el precipitado obtenido se conservó en reposo durante 5 días. Posteriormente fue sometido a varios lavados con etanol y se le realizó un secado en una estufa a 110 °C durante 2 horas. 10 Ca(OH)2 (ac) + 6 H3PO4 (ac) Ca10(PO4)6(OH)2 (s) + 18 H2O (1)
Obtención de la hidroxiapatita HAP-200 por vía hidrotérmica (7) La Hidroxiapatita Porosa Coralina® HAP-200 fue obtenida a partir de los corales marinos de la familia Porites Porite, mediante una reacción tipo termoquímica de intercambio iónico, donde el carbonato de calcio es trasformado en fosfato de calcio. Silanización de las hidroxiapatitas empleadas El proceso de silanización se llevó a cabo empleando el agente de acoplamiento 3-trimetoxisililpropilmetacrilato, el cual se adicionó a un balón con tapa, el cual contenía los volúmenes de acetona y agua necesarios. Ambas hidroxiapatitas (de forma separada) fueron adicionadas a la mezcla preparada después de haber sido tratadas térmicamente a 120 °C, la agitación se mantuvo constante durante toda la síntesis. Finalmente las hidroxiapatitas fueron lavadas varias veces con acetona para garantizar
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que todo el silano que quedara en la muestra fuera unido químicamente y no adherido en la superficie de dichas partículas. La disolución remanente fue eliminada por decantación. (8)
Preparación de los cementos modificados Las formulaciones fueron preparadas manteniendo una relación sólido-líquido de 2:1. Se utilizó como fase sólida poli (metacrilato de metilo) (PMMA) (FERSOdental) el cual contiene 1,2 % de peróxido de benzoilo (PBO) como iniciador de la reacción de polimerización, además se agregó un 30 y 55 % de relleno inorgánico de HAn y HAP-200 previamente silanizadas (Tabla 1). La fase líquida empleada estuvo constituida por metacrilato de metilo (MMA) (FERSOdental) el cual contiene 0,4 % de la amina N,N-dimetil-p-toluidina (DMpT) que actúa como activadora de la reacción de polimerización. La combinación de los dos tipos de hidroxiapatita y los dos por cientos estudiados permitieron el estudio de cuatro formulaciones.
Tabla 1. Experimentos empleados en el estudio.
Experimentos Carga de hidroxiapatita
(%) Tipo de hidroxiapatita
C1 30 HAn C2 55 HAn C3 30 HAP-200 C4 55 HAP-200
Caracterización de las hidroxiapatitas y las formulaciones desarrolladas Análisis químico Los análisis de fósforo y calcio se desarrollaron siguiendo los procedimientos establecidos para muestras de hidroxiapatita en el Departamento de Calidad de Biomateriales del CNIC (9,10) Espectroscopia Infrarroja (IR) Los espectros infrarrojo para la caracterización de grupos funcionales de la HAn y la HAP-200 se obtuvieron en un espectrofotómetro Thermo Nicalet´s Avatar and Fourier Transform Infrared (FT-IR) con un rango de trabajo entre 400 y 4000 cm-1. Microscopia Electrónica de Barrido acoplada a EDX (MEB- EDX) Se empleó un Microscopio Electrónico de Barrido Jeol JSM- 5410 con imágenes de electrones secundarios para determinar la morfología y el tamaño de partícula de la HAP-200, así como el crecimiento de capas apatíticas en la superficie de los composites posterior a la inmersión en fluidos biológicos simulados. Difracción de Rayos X (DRX) Se identificó la fase presente en los polvos de hidroxiapatita empleados utilizando un equipo Philips PW-1710 en un rango de 20 a 60° en 2θ con una radiación KαCu = 1,54056 Ǻ y un paso de 0,05° con un tiempo de conteo de 3s. Microscopia Electrónica de Transmisión (MET) La morfología y el tamaño de partículas de la HAn, fueron determinadas con un Microscopio Electrónico de Transmisión Philips Modelo CM10 con una aceleración de voltaje de 80 kV.
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Resistencia a la compresión axial (σc) Los ensayos se llevaron a cabo a una velocidad de 20 mm/min en una máquina universal de ensayos Material Test System MTS 810 con una celda de carga de 100 kN. Las probetas fueron estandarizadas preparándolas en moldes de teflón en forma de cilindros con las dimensiones de 12 mm de altura y 6 mm de diámetro (11). Las determinaciones se realizaron por quintuplicado. Para calcular la resistencia a la compresión se utilizó la ecuación siguiente:
610−•==2πd
4PAFσ
0 (MPa) (2)
Donde F: carga máxima de rotura, también denominada P (N), d: diámetro de la probeta (m). Resistencia a la tracción (σt) La resistencia a tracción máxima de cada material se obtuvo de los ensayos uniaxiales de tracción, en los que se registran la fuerza, el desplazamiento y la deformación. Las determinaciones se realizaron por triplicado según la Norma ASTM D638 (12). Los valores se obtuvieron con el programa de adquisición digital de datos, Wave Maker, quedando registrados en la computadora los valores de tiempo, fuerza, desplazamiento y deformación. Posteriormente, con el Software MTS® Test Work® 4 Versión 4.08B se determinaron los valores de resistencia a la tracción. Prueba in vitro de bioactividad Para estudiar la interacción del material con el medio fisiológico se sumergieron 3 réplicas de cada formulación en Fluido Biológico Simulado (SBF) durante 30 días. El SBF fue preparado según la formulación planteada por Kokubo y col. (13) y posee una composición iónica similar a la del plasma sanguíneo humano. La relación área del cemento/volumen de SBF empleada fue de 10 mL/cm2. Se prepararon probetas en moldes de acero inoxidable con dimensiones de 12 mm de diámetro por 6 mm de altura. El pH de la disolución fue ajustado a 7,4 a una temperatura de 36,5 °C. Todos los reactivos empleados en la preparación del SBF fueron de calidad reactiva. La solución obtenida se guardó en un frasco de polietileno y se mantuvo a una temperatura entre 5 y 10 °C durante 24 horas. RESULTADOS Y DISCUSION Análisis químico Es muy importante para nuestro estudio la obtención de una hidroxiapatita de adecuada estequiometria, donde la relación molar calcio/fósforo oscile entre 1,66 y 1,68 (14). La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos en el análisis químico de las hidroxiapatitas utilizadas en las diferentes formulaciones. El análisis se realizó por triplicado para disminuir al máximo los errores. La relación Ca/P obtenida confirma la estequiometria del material sintetizado, lo que concuerda con reportes previos realizados para la hidroxiapatita (15).
Tabla 2. Relación Ca/P de las hidroxiapatitas utilizadas.
Hidroxiapatitas % Ca % P Relación Ca/P HAP- 200 39,1 ± 0,23 18,15 ± 0,08 1,67
HAn 39,50 ± 0,05 18,34 ± 0,13 1,67
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Espectroscopia Infrarroja La Figura 1 muestra los espectros infrarrojos de la HAn y HAP-200, las cuales se sintetizaron empleando los métodos descritos anteriormente. En ambos se pueden observar las bandas fundamentales correspondientes a las vibraciones de los principales grupos de la hidroxiapatita. Alrededor de los 3570 cm-1, se aprecia una banda fina correspondiente a la vibración de valencia del grupo hidroxilo estructural ν(OH-) típica de la hidroxiapatita y su respectivo doblaje fuera del plano (ρ) se visualiza alrededor de los 625 cm-1. Sobre los 3300 cm-1 se observa la vibración de valencia del hidroxilo (OH) característica del agua absorbida.
Fig. 1. Espectro infrarrojo de la HAn (izq.) y HAP-200 (der).
Centrada alrededor de los 1000 cm-1, en ambos espectros, se encuentra la señal más importante de la hidroxiapatita, la vibración antisimétrica de los fosfatos de calcio ν3
as(PO43-), la cual se identifica por la presencia de un doblete con máximos definidos
alrededor de 1087 y 1046 cm-1, sobre los 950 cm-1 la vibración simétrica ν1s(PO4
3-) y sobre los 550 y 600 cm-1 aproximadamente, la vibración antisimétrica ν4
as(PO43-)
(15,16). Los espectros de las hidroxiapatitas empleadas corroboran los resultados obtenidos por el análisis químico. Difracción de Rayos X La Figura 2 muestra los difractogramas de las hidroxiapatitas empleadas en nuestro estudio. La forma de los picos (finos) demuestra la alta cristalinidad de los materiales sintetizados. Comparando los valores de distancias interplanares de las líneas más intensas de ambas muestras, con los valores reportados en la tarjeta No. 09 – 0432 de la Cartoteca de la ICDD (17), se demostró coincidencia de las mismas así como del rsto de los picos encontrados.
Fig. 2. Difractogramas de la HAn (izq.) y HAP-200 (der).
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La obtención de la HAP-200 se realiza directamente por medio de una reacción de intercambio hidrotérmico de la materia prima con iones fosfatos a una temperatura adecuada (7,18). Debido a las características de su método de obtención se debe obtener alta pureza en la fase cristalina resultante, aspecto que se corroboró con los resultados alcanzados por esta técnica. Además, se pudo comprobar que la HAn obtenida mostró un alto grado de pureza. Morfología de las hidroxiapatitas obtenidas La Figura 3 muestra la morfología y el tamaño de partícula que presentaron los polvos de hidroxiapatitas empleados, las partículas de HAP-200 mostraron una forma irregular apreciándose que el tamaño de partícula de las mismas oscila entre los 60 y 90 µm.
Fig. 3. Microscopia Electrónica de Barrido de la HAP-200 (izq.) y Microscopia Electrónica de Transmisión de la HAn (der).
La Microscopia Electrónica de Transmisión realizada a la HAn, demuestra el carácter nanométrico y la forma de aguja de las partículas obtenidas, con un tamaño de partícula aproximado de 100 nm. Espectroscopia Infrarroja de las hidroxiapatitas silanizadas Con el objetivo de lograr una mayor interacción entre el poli (metacrilato de metilo) y las hidroxiapatitas, se le realizó un tratamiento superficial a estas últimas, empleando el agente de acoplamiento 3-trimetoxisililpropilmetacrilato. Dicha especie es capaz de anclarse químicamente por uno de sus extremos a la superficie de la hidroxiapatita, dejando expuesto su otro extremo compatible y reactivo con la matriz (19). Los cerámicas sometidas al proceso de silanización fueron caracterizadas mediante espectroscopia infrarroja (Figura 4), revelando que tanto la HAP-200 como la HAn fueron silanizadas bajo las condiciones empleadas, ya que además de la presencia de las bandas fundamentales de la hidroxiapatita, se pudo detectar la aparición de nuevas bandas asociadas al agente silanizante. En 1720 cm-1 y 1645 cm-1 se observan las bandas asociadas a las vibraciones de valencia ν (C=O) y ν (C=C) respectivamente, las cuales corresponden al grupo metacrilato del 3-trimetoxisililpropilmetacrilato. Además en la región cercana a los 3000 cm-1 aparecen bandas asociadas a las vibraciones de valencia de los grupos -CH3 y -CH2.
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Fig. 4. Espectros infrarrojos de las hidroxiapatitas antes y después de silanizar HAn (izq.) y HAP-200 (der).
Caracterización de las propiedades mecánicas Para evaluar los resultados experimentales de los ensayos de resistencia a la compresión se utilizó como referencia la norma ISO 5833 (11). El primer requerimiento que deben cumplir los cementos óseos acrílicos es una elevada resistencia a la compresión axial, este hecho está fundamentado en que esta propiedad es la principal solicitación que afecta al tejido óseo al realizar ejercicios tales como caminar o correr. El hecho de que los cementos óseos presenten adecuadas propiedades mecánicas es esencial para prevenir las fallas de las prótesis empleadas en aplicaciones biomédicas (20) Como se puede apreciar en la Figura 5, las cuatro formulaciones estudiadas, presentan valores de resistencia a la compresión axial (σ) superiores a lo establecido (≥ 70 MPa), observándose una escasa dispersión entre las réplicas analizadas para cada composite.
Fig. 5. Resultados de la resistencia mecánica a compresión axial de las 4 formulaciones en estudio.
Diferentes autores (21) plantean que la incorporación de hasta un 8 % de HA puede incrementar la resistencia a la compresión, ya que a bajas concentraciones estas partículas pueden distribuirse más homogéneamente dentro de la matriz, comportándose como concentradoras de carga. En nuestro caso, donde existen altas concentraciones de HA, la disminución de los valores de resistencia a la compresión se debe a que puede existir una distribución no homogénea de estas partículas, provocando una agregación de las mismas con poca adhesión a la matriz. Para un mismo porciento de carga inorgánica, las formulaciones que contiene hidroxiapatita HAP-200 presentaron valores de resistencia a la compresión axial mayores que los presentados por las formulaciones que contienen
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HAn, lo cual puede estar dado por la aglomeración de las nanopartículas de HAn, lo que provoca el fallo estructural del material, ya que estas aglomeraciones constituyen puntos débiles que se rompen cuando se le aplica un esfuerzo mecánico. Los cementos que contienen hidroxiapatita nanométrica, mostraron, al igual que en los resultados de resistencia a la compresión, menores valores de resistencia a la tracción, para un mismo contenido de carga, en comparación con los que contienen HAP-200 (Figura 6).
Fig. 6. Resultados de la resistencia mecánica a compresión axial de las 4
formulaciones en estudio. En ambos casos (Resistencia a compresión y Resistencia a tracción), los resultados obtenidos fueron superiores a los reportados por Espigares (22) para formulaciones con igual composición y tipo de hidroxiapatita. Este resultado, está vinculado con el hecho de que la adición de cargas con tratamiento superficial aumenta la adhesión de las partículas inorgánicas a la matriz polimérica. Estudios de bioactividad en superficies Los estudios de bioactividad se fundamentan en el hecho de que en los materiales cerámicos que se enlazan directamente al hueso in vivo se ha podido demostrar que las primeras etapas del mecanismo de enlace pueden simularse en un medio inorgánico, sin presencia de células, siempre y cuando dicho medio contenga los iones necesarios para que el material pueda desarrollar una nueva fase tipo carbonato-hidroxiapatita (CHA) en su superficie (23). La formación de una capa apatítica en la superficie de un material indica que el mismo podría presentar un comportamiento bioactivo por la existencia de núcleos de Ca2+ pertenecientes a la hidroxiapatita, lo cual provoca una mejor adhesión del nuevo tejido al material y por tanto en una mayor eficiencia del implante (22). A continuación se muestran las micrografías de las superficies de todas las formulaciones al estar sumergidas en disolución de Fluido Biológico Simulado. La muestra control corresponde al cemento de poli (metacrilato de metilo) sin la inclusión de relleno cerámico de ningún tipo.
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Muestra Control
7 días 15 días 30 días
Fig. 7. Micrografías de la superficie del PMMA después de 7, 15 y 30 días en SBF. En la Figura 7 se observan partículas esféricas de PMMA unidas entre sí debido al proceso de polimerización. Como se puede apreciar, no existen cambios morfológicos notables en la superficie del cemento al estar sumergido durante 30 días en SBF. Los cambios morfológicos producidos en los composites C1 y C3 durante los 30 días del estudio, se pueden observar en la Figura 8. Se aprecia claramente en las micrografías de la formulación C1 al cabo de 15 días del ensayo la evidente nucleación y crecimiento de cristales depositados en la superficie. Alcanzado los 30 días, la superficie del cemento se encuentra totalmente cubierta por “colonias” de cristales en forma de agujas, típicas de estructuras apatíticas (24). 15 días 30 días Espectro EDX
C1
C3
Fig. 8. Micrografías de la superficie de los composites C1 y C3 después de 15 y 30 días en SBF. Análisis de la composición elemental a los 30 días.
En la formulación C3 a pesar de que el análisis elemental de la superficie evidenció la presencia de iones fósforo y calcio, estos no se encuentran formando estructuras
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apatíticas, sino en forma de cristalitos situados de forma aislada en la superficie del cemento. Este comportamiento se debe a que el empleo de nanopartículas de HA con una gran área superficial como relleno de matrices poliméricas, además de incrementar las propiedades mecánicas, posibilita la formación de estructuras apatíticas, incrementando a su vez la bioactividad en los composites (25). El análisis elemental de una zona de estas estructuras pudo comprobar que la misma está constituida fundamentalmente por iones calcio y fósforo, típico de las estructuras apatíticas, lo que corrobora el carácter bioactivo de esta formulación. Los picos restantes que aparecen en el espectro EDX corresponden a otros componentes de la disolución de SBF. En las formulaciones con un 55 % de relleno en su composición C2 y C4 (Figura 9) se manifiesta el mismo comportamiento descrito anteriormente respecto al tipo de HA empleada. En la micrografía del composite C4 a los 30 días de inmersión en SBF se observa un crecimiento selectivo de cristales depositados en algunas zonas de la superficie, los cuales están constituidos fundamentalmente por iones de fósforo y calcio como refleja el espectro EDX tomado en una de esas zonas. Sin embargo, la micrografía a los 30 días correspondiente al cemento relleno con nanopartículas de HA evidencia un crecimiento homogéneo en toda la superficie. De manera general, se puede concluir que las formulaciones que presentan en su composición nanopartículas de hidroxiapatita (C1 y C2) indicaron la aparición de capas con morfología muy similares a la apatita biológica, evidenciando un futuro comportamiento bioactivo in vivo de estos materiales.
15 días 30 días Espectro EDX
C2
C4
Fig. 9. Micrografías de la superficie de los composites C2 y C4 después de 15 y 30
días en SBF. Análisis de la composición elemental a los 30 días.
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CONCLUSIONES Se obtuvieron formulaciones con valores de resistencia a la compresión y tracción superiores a los establecidos por la normas ISO 5833 y ASTM D638 respectivamente, descrita para cementos óseos acrílicos. Comprobándose además, que a medida que aumenta el contenido de relleno inorgánico, disminuyen las propiedades mecánicas evaluadas. Los cementos preparados con nanopartículas de HA evidenciaron la formación de estructuras apatíticas en sus superficies luego de estar sumergidos 30 días en SBF, siendo la formulación C1 la que mostró una evidente nucleación y crecimiento de cristales. El análisis elemental cualitativo de estas formaciones evidenció la presencia de iones calcio y fósforo. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. K. Goto et al. Bioactive bone cements containing nano-sized titania particles for
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