PERSPECTIVA GENETICA DE LA PSIQUIATRIAFrancisco Rivera Feijóo

Profesor Asociado. Facultad de Medicina de la Universidad nacional Mayor de San Marcos

E-mail: energeia@infotex.com.pe

 

1. LA TRANSMISION DE LA HERENCIA

 Las características de la herencia son la transmisión de la información y la expresión de esa información; la pauta en la producción del material heredable es la fidelidad de la copia. Salvo excepciones no hay variación entre los genes de los progenitores y los de sus descendientes. Al expresar esta fisiología los genes suelen ser muy estables a lo largo del tiempo, en el paso de una generación a otra y así sucesivamente, sin embargo existen longitudes de ADN inestables en los que se están produciendo variaciones mínimas. Cuando estas variaciones se hallan en las células germinales (espermatozoides u óvulos) y, en dichas células en sectores que codifican proteínas, o sea en los genes, reciben el nombre de mutaciones. Aunque las mutaciones genéticas son muy infrecuentes sin embargo cabe tener en cuenta que una vez producidas adquieren estatus de invariabilidad; si son desadaptativas son factores de riesgo para la salud y si son adaptativas funcionan como factores de protección o implican algún avance evolutivo.

 

2.   LA EXPRESION DE LO HEREDADO

 No todo el material heredado se expresa en el individuo. Para un grupo de rasgos fenotípicos sólo están activos la mitad de los genes, los llamados genes dominantes. Los genes que quedan silenciados hasta una próxima generación reciben la calificación de recesivos. Estos sólo expresarán rasgos fenotípicos si se hallan en pares. Entonces cuando un rasgo fenotípico siempre se expresa en la generación que porta el gen correspondiente, es porque se está ante una herencia monogénica dominante. Así mismo no todo lo que se hereda biológicamente (genotipo) se expresa en el fenotipo, tal es el caso por ejemplo el déficit de del síndrome X frágil en la mujer donde el cromosoma complementario tiene el gen compensador de esa insuficiencia, por lo cual la enfermedad sólo se muestra a cabalidad en los varones. Sin embargo lo que no se está expresando se vuelve a transmitir a la generación subsiguiente.

En el caso de enfermedades monogénicas la susceptibilidad a enfermar que no se expresa, es denominada herencia recesiva, la cual se seguirá transmitiendo sin manifestarse en la vida de los sujetos hasta que el gen mutado patógeno se halle ante otro similar en el cromosoma par, quiere decir cuando ambos progenitores contribuyan con los alelos patógenos.

Las enfermedades heredadas que no se expresan en algunas generaciones tienen dos estilos de existencia, según se trate de enfermedades monogénicas recesivas o, lo cual sucede con gran parte de las enfermedades mentales de componente heredittario, poligénicas. Estas últimas son llamadas herencia compleja, enfermedades de multicausalidad o de quantitative trait loci (QTL), pues el proceso etiológico es complejo con participación de algunos genes y de ecofactores diversos.

 

3.   GRADO DE HEREDABILIDAD

 El genotipo que se expresa en forma intensa y con pequeñas fluctuaciones de estructura y función tiene una alta heredabilidad, es cercana al 100%. Tales suelen ser los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano con alta agregación familiar, donde el riesgo de expresar la enfermedad es muy alto si se posee el gen patógeno; en este caso se trata de una enfermedad monogénica dominante.

La heredabilidad es variable si la expresión (fenotipo) de un gen o de un equipo patógeno de genes exige la participación definida de un entorno, ya sea celular, intertisular o extracorpóreo; esa participación moldea la expresión genética. Los factores ambientales de riesgo precipitan la enfermedad, mientras que los factores de protección detienen tal proceso o lo atenúan.

El grado de heredabilidad no mide la intensidad de transmisión intergeneracional de una secuencia de ADN, pues tal secuencia se transmite siempre, o por lo menos tiene la probabilidad estadística de hacerlo; el grado de heredabilidad mide la intensidad de expresión del material heredado. Por definición el grado de heredabilidad se mide por su intensidad y se expresa en porcentajes; este concepto es un vocablo originado en la epidemiología genética y es la cifra obtenida en un cálculo algebraico, (MM - MD) x 2, donde la resta es entre las concordancias halladas en mellizos monocigóticos (MM) y dizigóticos (DZ), teniendo en cuenta que los MM comparten el mismo genoma y los MD aproximadamente sólo el 50% de mismo. La corea de Huntington tiene una heredabilidad del 100%, de lo cual se colige que suele no dar lugar a portadores sanos de la enfermedad.

El grado de heredabilidad resulta el aspecto central en el reconocimiento del nivel hereditario de un rasgo fenotípico. Una baja heredabilidad sugiere la presencia de un proceso bloqueador a la acción de un gen; ese obstáculo puede provenir de

otro gen o de condiciones externas al ADN. El alcoholismo tiene un componente genético de heredabilidad baja aunque definida; se investiga no sólo su mecanismo biomolecular sino cuáles podrían ser las condiciones que favorecen esa expresión fenotípica; entre ellas están la disponibilidad de la bebida alcohólica y aquellos hábitos sociales que incorporan a la ebriedad como meritoria.

Plomin y colaboradores publicaron en la revista Science en 1994 una piedra angular para la integración de la nueva información de genética de la conducta en general y genética y psiquiatría en particular. Ellos revisaron los resultados de las investigaciones recientes sobre el tema y hallaron un grado de heredabilidad sobre el 60%  en esquizofrenia, trastorno autista, trastorno del humor y dislexia. De menor grado de heredabilidad son el trastorno de pánico, los trastornos de la alimentación, el síndrome de La Tourette y la personalidad disocial. El alcoholismo evidencia una heredabilidad notoria pero algo más baja que en la enfermedades antes mencionadas. En otras palabras estas son las enfermedades mentales con mayor imperativo genético y en las cuales la influencia ambiental no es desdeñable, aunque la precisión de sus factores de protección y de riesgo se halla en estudio.

El grado de heredabilidad del trastorno autista se estima superior al 90%. Las cifras de pequeña agregación familiar, 3% a 4% en familiares de primer grado, así como la gran diferencia entre la concordancia en mellizos MZ y DZ sugiere, opinan los especialistas, que la mayoría de los casos devienen por interacción entre tres  o cuatro genes.

El trastorno bipolar también tiene una heredabilidad próxima al 90%, por ello la alta frecuencia en familiares de primer grado del probando (el sujeto desde el cual parte la investigación de la prevalencia familiar).

La depresión mayor, que en países industrializados es un gran problema público pues afecta a cerca el 5% de la población en algún momento de su vida,  expresa un riesgo de enfermedad de familiares de primer grado equivalente sólo al doble de lo observado en la población general. Quiere decir esto que la heredabilidad es modesta y por tanto el rol de los genes no es tan ostensible como en la esquizofrenia o en el trastorno bipolar.

  

4.   HETEROGENEIDAD GENETICA

 La heterogeneidad genética es el fenómeno presentado cuando la enfermedad se origina desde diversos lugares del genoma (loci) en forma indistinta. Ya se han identificado tres loci etiológicos de Alzheimer temprano, en familias diferentes; se hallan en los cromosomas 21, 14 y 7. Las demás enfermedades psiquiátricas de alta heredabilidad parecen no obedecer a las leyes de Mendel, por lo que se ha propuesto que son causadas por un interacción entre algunos genes de diversa penetrancia con el medio ambiente; donde tales genes seguirían procesos

patogénicos de heterogeneidad genética. Esta investigación significa identificar a algunos genes que pudieran remplazarse en sus funciones y que se hallan entre una población genómica de unos 100 mil genes.

 

5.   AMPLITUD DEL FENOTIPO CONDUCTUAL

 La gran colaboración entre la clínica y la genética se expresa muy bien en los estudios de los espectros nosográficos de la esquizofrenia y del autismo, así como en la distinción de formas clínicas de la dislexia. Y es que la identificación de loci patógenos se ve orientada cuando los individuos seleccionados para tal estudio comparten la patología en mención, la que a su vez tiene que ser reconocida con anterioridad, en su expresión de rasgo fenotípico; quiere decir esto que los síndromes clínicos sólo son útiles a la genética molecular si tienen estrecha relación con el componente genético.

Un estudio minucioso del fenotipo conductual en familiares de primer grado de probandos con esquizofrenia halló cuando se estudió a padres adoptivos versus padres biológicos de probandos, en Copenhague primero y posteriormente en Dinamarca. Se halló que los padres biológicos además de presentar una alta prevalencia de la enfermedad, presentaban alta prevalencia, con diferencia estadística significativa, de la llamada esquizofrenia latente (probablemente trastorno esquizotípico en las clasificaciones nosológicas vigentes). El espectro de la esquizofrenia está constituida por trastorno esquizoafectivo, personalidad paranoide, trastorno esquizotípico y personalidad esquizoide. Otras enfermedades que también participarían de tal componente genético, siguiendo a Jones y Cannon  y Kendler, serían la psicosis aguda, psicosis esquizofreniforme y la psicosis atípica.

El espectro del autismo infantil se halló en familiares de primer grado de probandos que mostraron formas algo atenuadas de déficit en la comunicación, problemas de sociabilidad y tendencia al retraimiento.

La contribución de la aproximación clínica a la dislexia  tiene pasos muy interesantes. Inicialmente se penso que la enfermedad consistía en una insuficiencia visual, dada la confusión en la lectura, entre la p y la q o entre la b y la d, por ejemplo. Luego se vio que la dificultad primaria en realidad era un trastorno en la lectura y posteriormente se reconoció que también se trataba de una imposibilidad de construir fonemas. Un estudio genético, cuya replica dio resultados negativos, vio que habían grupos familiares de disléxicos con patología esencialmente en la construcción de fonemas y no en la lectura. Sin embargo, en base a la prudencia la generalización de estos hallazgos no tiene aún fundamento hasta que nuevos estudios los repliquen.

 

6.   INESTABILIDAD GENETICA

 Aunque los genes son caracterizados por su invariabilidad, por la persistencia de su estructura a través del paso intergeneracional, algunos sectores del ADN resultan inestables, lo cual significa que no conservan el patrón original. Estos cambios pueden darse en el sector de ADN que no codifica señales para el ARN mensajero (intrones) o también en los genes que son los sectores que sí lo hacen (extrones) y por tanto son mutaciones.

Se han reconocido sectores de ADN inestables que dejan de producir la proteina del caso y que en lugar de ello producen un polipéptido no viable. Se trata de la repetición exagerada de un triplete (secuencia de tres pares de bases llamado codón) y que en el paso de una generación a la siguiente incrementa su dimensión lo cual se evidencia con un inicio de enfermedad más precoz y una evolución más severa. 

El síndrome X frágil, el retardo mental más frecuente después de la trisomía 21 en ciudades industrializadas, tiene un error ubicable en la región distal del brazo largo del cromosoma X (Xq27.3). Se ha observado que se trata de un gen inestable, con repeticiones excesivas del triplete CGG (citocina, guanina, guanina). Si el número de repeticiones sobrepasa la cifra de 100 la enfermedad es acentuada; si la cifra fluctúa entre 60 a 99 la enfermedad está atenuada.

Pese a que no se hallan los loci del trastorno bipolar ni de la esquizofrenia, en estas enfermedades se han hallado pedigrís que expresan las características fenotípicas (fenómeno de anticipación) del genotipo inestable, quiere decir que la enfermedad se anticipa en el tiempo así como es más grave en la siguiente generación. Se ha postulado que estas enfermedades tienen sub-formas con el fenómeno de amplificación genética.

Algo similar se ha planteado en el trastorno de pánico aunque el inicio de la enfermedad no es más precoz en la generación siguiente.

La inestabilidad genética del fenómeno de anticipación nos hace recordar a la teoría de Lamarck, el de la herencia de los caracteres adquiridos, que como vemos se produce cuando el ADN pierde una cualidad esencial a la vida, cual es la fidelidad de la copia.

 

7.   UBICACIÓN DEL GEN

En Alzheimer de inicio temprano el proceso patogénico puede ser originarse desde la acción individual de uno de tres loci de los cromosomas 1, 14 y 21. En Alzheimer tardío, por lo contrario, el patrón etiológico es de herencia compleja,

parcialmente asociada al alelo 4 de la apolipoproteina E, tanto como a factores ambientales como el traumatismo intracraneano en la edad avanzada.

En cuanto a la esquizofrenia, cuyas investigaciones son múltiples, se vienen obteniendo logros diversos. A manera de ejemplo referimos una de las investigaciones de gen candidato. Los genes hallados en la esquizofrenia, no del todo definidos, se han reportado en los cromosomas 5q, 6p, 8p, 13q, y 22q mediante estudios de ligamiento genético en determinadas familias. Sin embargo varios de esos hallazgos no han sido replicados y recientemente nuevos loci del mapa cromosomial han dado resultados positivos para alelos patógenos en esquizofrenia en 10p y 15q. La información obtenida es compatible con una heterogeneidad genética y con un modelo de enfermedad de herencia compleja. También se ha recurrido al concepto de penetrancia incompleta para explicar los hallazgos.

Los estudios de ligamiento para el trastorno bipolar realizados hasta la fecha parecen indicar que se trata de una enfermedad con heterogeneidad genética y quizás se trate de un proceso que sigue el modelo de una enfermedad de herencia compleja. Los hallazgos iniciales de loci en los cromosomas X y 11 no han podido ser replicados. Investigaciones posteriores son mucho más consistentes para los cromosomas 14 y 18, en éste en dos regiones: 18p11.2 y 18q22-23.

La agregación familiar en la dislexia se ha documentado muy bien a lo largo del presente siglo y el grado de heredabilidad ha sido estimada en algo más del 50%. En cuanto a los aspectos de genética molecular se está pensando, en base a investigaciones especializadas, que se trata de una enfermedad de herencia compleja, oligogenética, cuyos genes implicados tienen una reducida  penetrancia además de producir heterogeneidad genética.  Los loci hasta la fecha correlacionados con la enfermedad, se hallan en el cromosoma 6 y en cromosoma 15. Como muchas veces sucede en la progresión de estos descubrimientos hay un nivel de experiencia interesante. Tal es el caso del hallazgo inicial de niños disléxicos con elevado riesgo para enfermedad autoinmune, por lo cual se planteó la búsqueda del locus patógeno en la cercanía del complejo de leucocito humano (HLA) en el cromosoma 6, que finalmente dio positivo en la región 6p21.3.

 

8. EL SIGNIFICADO DE LA CARGA GENETICA

  Nos parece necesario subrayar que las investigaciones genéticas están buscando esclarecer la intensidad y la forma de la participación genética en la conducta y no están planteando el determinismo genético de la conducta, la cual es multideterminada. Esto hay que tenerlo en cuenta para no teñir de ideología los conocimientos de las ciencias de la conducta. La genética de la conducta tiene en sus raíces a la biología molecular, la genética, la psiquiatría y la psicología. En el lado del hard se hallan las dos primeras, ciencias experimentales, y en lado del soft las dos siguientes, ciencias observacionales. Es en el lado de la psicología

y la psiquiatría donde el discurso tiene que evitar las especulaciones excesivas para no caer en lo trivial que significa por ejemplo, atribuir a determinantes genéticos el hecho que dos mellizos monocigóticos criados separados usen la misma marca de dentífrico, o para no servir a prejuicios etnocentristas como cuando se imaginó la superioridad de un grupo sobre otros. 

Finalmente quisiera decir que a lo largo del artículo que concluye líneas abajo tuve presente esta noción: en el engranaje del paso del siglo XX al siguiente la revisión de temas como la genética de la conducta se hace indispensable para la adecuada valoración del comportamiento humano; además la comprensión de la vida exige una revisión periódica de su declaración lingüística; bios, del griego vida.

 

 

BIBLIOGRAFIA

 

1.     Barondes, Samuel. An agenda for psychiatric genetics. Arch Gen Psychiatry. 1999; 56: 549-552.

2.     Bataglia M, Bertella S, Bajo S, Binaghi F and Bellodi L: Antipation of age at onset in panic disorder. Am J Psychiatry. 199  155: 590-595

3.     David A and Wrightght I: Literature review. Schizophrenia Monitor. 1998. V 8, N 4,.

4.     Evans D, Beckett L, Field T, Feng L, Albert M, Bennett D, Tycko B and Manyeux R. Apolipoproteína E4 e incidencia de enfermedad de Alzheimer en una población de ancianos de la comunidad. JAMA. 1997; vol. 6, núm. 8.

5.     Fisher S., Marlow A, Lamb J, Maestrini E, Williams D, Richardson J, Weeks D, Stein J & Monaco A: A quantitative-Trait locus on chromosoma 6p influences diferent aspects of developmental dyslexia. Am J Genet. 1999; 64: 146-156.

6.     Folstein, Susan 1996 : Twin ann adoption studieS in child and adolescent psychiatric disorders. Current Opinion in Pediactics. 1996, 8 [4] : 339 -347

7.     Hamer, Dean. Of flies and men. Scientific American 1999 june, 86-87.8.     Jones, Peter & Cannon, Mary. 1998. The new epidemiology of

schizophrenia. The Psychiatric Clinics of North America.9.     Kandel, Eric. A new intellectual framework for psychiatry. Am J Psychiatry

1998; 155: 457-469.10.  Kendler K, MacLean, C; O’Neill, F; Burke J; Murphy B; Duke F, Shinkwin R;

Easter S; Webb B; Zhang J; Walsh D; Straub R: Evidence for a schizophrenia vulnerability locus on chromosome 8p in the Irish study of high-density schizophrenia families. Am J Psychiatry, 1996Volume 153 (12). 1534-1540

11.  Kendler Keneth  1986.  Genetics of schizophrenia. En Psich. Update: Am. Psych. Ass. Anual Review, vol 5.   Edit   by Frances A, Hales R. Washington DC, Am.Psych. Press, Inc.

12.  Kety SS, Wender PH, Jacobsen B, Ingraham LJ, Jansson L, Faber B, Kinney DK Mental illness in the biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees. Replication of the Copenhagen study in the rest od Denmark. Arch Gen Psychiatry. 1994. 51:442-55.

13.  López Blanco, Miriam: El sindrome del  X frágil. La causa más común de subnormalidad en el hombre. Mundo científico N 141, V 13 p 1066-68.

14.  Maier,W and Schwab, Sibylle. Molecular genetics of schizophrenia. Current Opinion in Psychiatry. 1998. 11 (1): 19-25.

15.  Mayeux R, Ottman R, Maestre G, Ngai C, Tang X, Ginsberg H, Chun M, Tycko B and Shelanski M.Synergistic effects of traumatic head injury and apolipoprotein-4 in patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1995; 45: 555-557.

16.  Noten M, Chichon S, Rohleder M, Hemmer, Franzek E, Fritze J, Albus M, Bormann-Hassenbach M, Kreiner R, Weigelt B, Minges J, Lichtermann D, Maier W, Craddock N, Fimmers R, Holler T, bauur MP, Rietschel M and Propping P: Evaluation of linkage of bipolar affective disorder to chromosome 18 in a sample of 57 german families. Molecular Psychiatry. 1999. 4, 76-84.

17.  Pennington, Bruce. Using genetics to dissect cognition. Aqm J Hum Genet. 1997; 60: 13-16.

18.  Petronis A y Kennedy J: Unstable genes. Unstable mind. Am J Psychiatry 1995. 152:2.

19.  Piven J, Palmer P, Jacobi D, Childress D & Arndt S. Broader autism phenotype: Evidence from a family history study of multiple incidence autism families. Am J Psychiatry; 154: 185-190.

20.  Plomin R, Owen MJ, McGuffin P : The genetics basis of complex human behaviors. Science, 1994.V 264 (5166): 1733-1739.

21.  Ross, CA: Schizophrenia genetics: expansión of knowledge?. Molecular Psychiatry 1999. 4, 4-5.

22.  Wright, Lawrence 1997. Twins, genes, environment and the mystery of identity. Weidenfeld.  Nicolson. London.

23.  Wyszynski, Diego: La epidemiología genética: disciplina científica en expansión. Rev. Panam. Salud Pública. 3(1), 1998, 26-34.

 

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