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 Introducción La bromialgia (FM) es una enfermedad reumática de etiología desconocida, cró- nica con una expresión clínica heterogénea marcada por el dolor musculoesquelético con efectos devastadores sobre la calidad de vida de las personas afectadas (1). Se estima una prevalencia entre el 2-6% de la pobla- ción con predominio en el sexo femenino y si bien puede presentarse a cualquier edad se observa más frecuentemente entre los 20-50 años (2). Si bien la OMS la registra como una enfer- medad a partir de la década del 90 (3), a nales de los años treinta aparecieron dos conceptos relacionados con la bromialgia: el síndrome doloroso miofascial y el reumatismo psicógeno (4, 5). Travell y Simons llamaron la atención por la presencia de dolor en uno o más grupos musculares, deniendo los trigger  point s o puntos gatillo como la zona muscular cuya presión desencadena dolor en el sitio o a distancia (4); por otra parte Boland y Corr introdujeron el término “reumatismo psico- génico o tensional”, basados en la ausencia de hallazgos demostrables que justicaran la sintomatología (5). Todo ello ha estimulado la especulación sobre la patogenia que persiste aún hasta nuestros días. Historia de la Fibromialgia • 1904. G owers, ac uña el nombre “brosi- tis”. 1943. Sloc umb arma que la brositis” es la forma más frecuente de reumatismo de los tejidos blandos. • 1947. Boland y Corr hablan de R euma- tismo psicógeno. • 1972. Smythe sentó las bases “modernas” al describir el dolor generalizado y puntos de dolor. 1975. Moldofsky observa alteraciones EEG durante el sueño. • 1976. Hench utiliza p or primera vez el término bromialgia. • 1990. El American Col lege of Rheumato- logy establece los actuales Criterios Diag- nósticos. • 1992. L a Organi zación Mundial de la Salu d la reconoce como una enfermedad dentro de los reumatismos no articulares. Consideraciones generales El dolor crónico es un motivo de consulta frecuente al internista (6), recientemente Breivik et al, en un estudio multicéntrico, corroboran que entre el 20-40% de los pacien- tes que concurren al médico de atención pri- maria presentan historia de dolor músculo esquelético de meses a varios años de evolu- ción atribuible a FM (7). No se han detectado alteraciones físicas en los puntos que los pacientes arman dolo- rosos, razón por la cual las hipótesis actuales al respecto de su patogenia se dirigen hacia fenómenos de sensibilización a nivel central y mantenimiento del dolor por alteraciones en las respuestas de los neuromediadores (8- 11). Aunque el resultado del examen físico general casi siempre es normal y las personas tienen un aspecto saludable, un examen cui- dadoso de las áreas musculares revela zonas sensibles al tacto en lugares especícos, lla- mados puntos de hiperalgesia. Estos son áreas del cuerpo que resultan dolorosas cuando se ejerce presión sobre ellas. La presencia y el FIBROMIALGIA  Dr. Juan Carlos Barreira  Jefe del Servicio de Reumatología y  Jefe del Departamento de Investigación y Docencia, Hospital Britán ico 25

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  • IntroduccinLa bromialgia (FM) es una enfermedad

    reumtica de etiologa desconocida, cr-nica con una expresin clnica heterognea marcada por el dolor musculoesqueltico con efectos devastadores sobre la calidad de vida de las personas afectadas (1). Se estima una prevalencia entre el 2-6% de la pobla-cin con predominio en el sexo femenino y si bien puede presentarse a cualquier edad se observa ms frecuentemente entre los 20-50 aos (2).

    Si bien la OMS la registra como una enfer-medad a partir de la dcada del 90 (3), a nales de los aos treinta aparecieron dos conceptos relacionados con la bromialgia: el sndrome doloroso miofascial y el reumatismo psicgeno (4, 5). Travell y Simons llamaron la atencin por la presencia de dolor en uno o ms grupos musculares, deniendo los trigger points o puntos gatillo como la zona muscular cuya presin desencadena dolor en el sitio o a distancia (4); por otra parte Boland y Corr introdujeron el trmino reumatismo psico-gnico o tensional, basados en la ausencia de hallazgos demostrables que justicaran la sintomatologa (5). Todo ello ha estimulado la especulacin sobre la patogenia que persiste an hasta nuestros das.

    Historia de la Fibromialgia 1904. Gowers, acua el nombre brosi-

    tis. 1943. Slocumb arma que la brositis

    es la forma ms frecuente de reumatismo de los tejidos blandos.

    1947. Boland y Corr hablan de Reuma-tismo psicgeno.

    1972. Smythe sent las bases modernas al describir el dolor generalizado y puntos de dolor.

    1975. Moldofsky observa alteraciones EEG durante el sueo.

    1976. Hench utiliza por primera vez el trmino bromialgia.

    1990. El American College of Rheumato-logy establece los actuales Criterios Diag-nsticos.

    1992. La Organizacin Mundial de la Salud la reconoce como una enfermedad dentro de los reumatismos no articulares.

    Consideraciones generalesEl dolor crnico es un motivo de consulta

    frecuente al internista (6), recientemente Breivik et al, en un estudio multicntrico, corroboran que entre el 20-40% de los pacien-tes que concurren al mdico de atencin pri-maria presentan historia de dolor msculo esqueltico de meses a varios aos de evolu-cin atribuible a FM (7).

    No se han detectado alteraciones fsicas en los puntos que los pacientes arman dolo-rosos, razn por la cual las hiptesis actuales al respecto de su patogenia se dirigen hacia fenmenos de sensibilizacin a nivel central y mantenimiento del dolor por alteraciones en las respuestas de los neuromediadores (8-11). Aunque el resultado del examen fsico general casi siempre es normal y las personas tienen un aspecto saludable, un examen cui-dadoso de las reas musculares revela zonas sensibles al tacto en lugares especcos, lla-mados puntos de hiperalgesia. Estos son reas del cuerpo que resultan dolorosas cuando se ejerce presin sobre ellas. La presencia y el

    FIBROMIALGIADr. Juan Carlos Barreira

    Jefe del Servicio de Reumatologa y Jefe del Departamento de Investigacin y Docencia, Hospital Britnico

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  • patrn de estos puntos, caractersticamente hipersensibles, diferencian a la bromialgia de otras afecciones (12).

    La FM es una condicin debilitante con efectos devastadores sobre la calidad de vida de los pacientes con el impacto laboral con-siguiente. Un estudio multicntrico longitu-dinal en 1604 pacientes con FM, de diversas caractersticas socioeconmicas, fue condu-cido en los EE. UU., se hall que ms del 70% de los pacientes con FM tenan discapacidad laboral (13,14), por otra parte un estudio de casos y controles en pacientes ambulatorios, realizado en Escocia, (sobre 8136 pacientes con FM y 152 controles) hall que el 46,8% de pacientes con FM perdieron el trabajo por causa de la enfermedad comparado con el 14,1% de los controles (15). Kassam y Patten recientemente comunicaron en un reporte de la Canadian National Health sobre 115.160 adultos que el 16% de la poblacin con FM presentaba una discapacidad perma-nente comparada con el 2,2% de los pacien-tes con discapacidad permanente por otras causas (16).

    EtiologaAunque las causas an no han sido bien

    aclaradas, se piensa que puede estar ocasio-nada o agravada por estrs fsico o mental, deterioro de la percepcin del dolor, con reduccin del umbral, traumatismo fsico, anormalidad del sueo, disturbios hormona-les, anormalidades inmunolgicas (17,18).

    Algunas teoras apuntan hacia una predis-posicin gentica (19-22), destacando espe-cialmente las investigaciones sobre el gen COMT (catecol-oxi-metil-transferasa) y genes relacionados con la serotonina y la sustan-cia P (23,24). En muchos casos, los pacientes con bromialgia presentan bajos niveles de neurotransmisores como serotonina y tript-fano, as como elevados niveles de la sustan-cia P en el lquido cefalorraqudeo (25,26).

    Tambin se ha hallado un bajo nivel de ujo sanguneo a nivel de la regin del tlamo cerebral y anormalidades en la funcin de las citoquinas (27).

    La ansiedad y la depresin no parece que sean la causa de la bromialgia sino que se producen como reaccin al malestar conti-nuado que provoca la enfermedad (28).

    Dentro de las teoras actuales sobre la patognesis de esta enfermedad se encuen-tran las alteraciones en la arquitectura del sueo (caracterizado por sueo fragmentado y disminucin de las fases profundas del sueo no REM, entre otras) (29-31), alteraciones en el funcionamiento del sistema nervioso autnomo (32,33) y fenmenos de procesa-miento anormal del dolor. Asimismo, se han hallado alteraciones ultraestructurales con microscopa electrnica en las biopsias de los msculos comprometidos (34); integrn-dose as teoras que abarcan las diferentes (y complejas) relaciones entre los mecanismos de sueo-vigilia (alteraciones del ritmo cir-cadiano), el eje hipotlamo-hipsis-adre-nal, los centros de procesamiento de las vas de dolor (fenmenos de sensibilizacin central y perifrica del dolor) y el sistema nervioso autnomo (alteraciones en el tono autonmico o simptico-vagal: hiperactivi-dad simptica sostenida con hiporeactividad simptica ante el estrs). En consecuencia, este padecimiento es as considerado, en un modelo integral, como una enfermedad del sistema psico-neuro-inmuno-endcrino (35).

    Manifestaciones clnicasLa FM ocasiona dolor msculo-esqueltico

    generalizado, debilitamiento intenso (adina-mia) y hasta incapacitante (astenia); trastornos del sueo, alteraciones del ritmo intestinal, rigidez en las extremidades superiores o infe-riores y frecuentes episodios depresivos acom-paados de crisis de ansiedad.

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  • Los sitios frecuentes en los cuales se presenta la bromialgia incluyen la regin lumbar, dorsal alta, cervical, trax y muslos. La alteracin de los msculos consiste en una mayor tensin muscular referido por el paciente como un calambre doloroso y loca-lizado que en ocasiones se asocia a otros pro-blemas o situaciones desencadenantes (estrs laboral, por ejemplo). El Colegio Americano de Reumatologa en 1990 (36) unic los dife-rentes criterios rerindose a la bromialgia por la presencia de dolor generalizado y al menos 11 de los 18 posibles puntos doloro-sos (Tender Points) sensibles a la compresin digital (Figura 1).

    Los trastornos del sueo son muy frecuen-tes y consisten bsicamente en abundantes

    pesadillas, sueo no reparador que puede ser el causante de un trastorno conocido como hipersomnia diurna y gran cantidad de des-cargas dolorosas en los msculos durante el sueo.

    Otros sntomas adicionales pueden incluir incontinencia urinaria, cefalea y migraas, movimientos peridicos anormales de las extremidades, en especial de las piernas (sndrome de piernas inquietas), desrdenes cognitivos, vasomotores, irritabilidad intes-tinal, ansiedad y depresin. En ocasiones xeroftalmia y xerostoma, acfenos y alte-raciones de la visin (fosfenos). Se ha aso-ciado a la enfermedad de Raynaud como una manifestacin clnica de rara presentacin durante el curso de esta enfermedad.

    Figura 1. Grca que seala la localizacin de los puntos dolorosos.

    LOCALIZACIONES1. Occipitales2. Cervicales3. Trapezoidales4. Supraespinosos5. Costocondrales6. Epicondileos7. Gluteos8. Trocntereos9. Patelares

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  • DiagnsticoPara diagnosticar la bromialgia, el mdico

    debe valorar la historia clnica del enfermo, as como los sntomas y la existencia de los denominados Tender Points, que no es lo mismo que los Puntos Gatillo o Trigger Points del sndrome miofascial. Existe un total de 18 puntos (Tabla 2) que se encuentran repartidos por todo el cuerpo: rodillas, hombros, cuello, glteos, codos, caderas, etc.

    Se considera que puede haber una bro-mialgia cuando al aplicar una presin de cuatro kilogramos sobre dichos puntos, el paciente reporta dolor en 11 o ms de ellos. Esta tcnica fue desarrollada por el American College of Rheumatology.

    En todo caso, este criterio fue inicial-mente adoptado como forma de denicin de caso, razn por la cual el diagnstico requiere de una evaluacin minuciosa por parte del internista o del especialista en enfermedades reumticas.

    No existen pruebas de laboratorio disponi-bles para realizar el diagnstico de bromial-gia. El diagnstico es clnico y se establece por exclusin de otras patologas y por la presencia de sntomas y signos caractersti-cos.

    La bromialgia se confunde frecuente-mente con otros padecimientos reumticos diferentes como el Lupus Eritematoso, el Sndrome de fatiga crnica, deciencia de vitamina D o B12, Polimialgia Reumtica o el Sndrome de Sjogren; por lo cual el diag-nstico diferencial es fundamental para el futuro del paciente, pues tanto el enfoque diagnstico, como el pronstico e incluso el teraputico, son diferentes.

    Tabla 2. PUNTOS DOLOROSOSLa ACR dene dieciocho puntos palpables, que se reeren a nueve localizaciones corporales bilaterales.LOCALIZACIONES DESCRIPCINOccipitales Insercin de los msculos suboccipitalesCervicales Sobre msculo esternocleidomastoideo inferiorTrapezoidales En la mitad superior del msculo trapecioSupraespinosos Insercin del supraespinoso sobre la escpulaCostocondrales Unin costocondral de la segunda costillaEpicondleos 2 cm distal a la insercin de los supinadores en el epicndilo.Glteos Tercio medio superior de insercin superior de glteos cerca

    de cresta ilaca.Trocantreos Sobre trocnter mayor del fmurPatelares Sobre almohadilla adiposa interna de la rodilla

    Tabla 1. Prevalencia de sntomas ACR (Ame-rican College of Rheumatology) (1990). SINTOMAS %Desrdenes del sueo 76,6Dolor en un lado 67,0Fatiga 81,4Rigidez Matinal 77,0Parestesias 62,8Ansiedad 47,8Cefalea 52,8Historia de Depresin 31,5Irritabilidad Intestinal 29,6Sindrome Sicca (ojo seco) 35,8Incontinencia Urinaria 26,3Historia de Dismenorrea 40,6Fenmeno de Raynaud 16,7

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  • TratamientoUna de las razones primarias por la cual la

    FM es debilitante es la limitada efectividad de las opciones teraputicas. Los objetivos teraputicos para FM incluyen una mejora de los sntomas, primariamente del dolor, la fatiga y el sueo, as como un incremento en las funciones, motivo por el cual es reco-mendable la combinacin de medidas no farmacolgicas con otras farmacolgicas, observndose un grado variable de evidencia en su respuesta (37).

    Desde un punto de vista farmacolgico han sido utilizadas una diversidad de drogas que incluyen, antidepresivos tricclicos, inhi-bidores de la recaptacin de serotonina, inhi-bidores de la recaptacin de noradrenalina, opioides, AINEs, miorrelajantes, hormona de crecimiento, entre otros. Solos o en combina-ciones ninguno de estos provee un adecuado control a esta condicin crnica (38).

    Varios meta-anlisis indican que slo el 25% al 37% de los pacientes con FM obtienen benecio con antidepresivos (39,40), aproxi-madamente entre el 25-50% obtienen un benecio parcial con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina. Duloxetina y milnacipram dos inhibidores de la recapta-cin de noradrenalina tienen cada uno demos-trada ecacia en el tratamiento de la FM en estudios pivotales obteniendo una mejora del dolor con una reduccin de, al menos, el 30% en el 55% de los pacientes con duloxetina (41,42) y con milnacipran de manera similar el 40% de los pacientes mejoraban el puntaje de dolor en, al menos, un 30% (43,44).

    Recientemente, la pregabalina fue aprobada por la Food and Drug Administra-tion para el tratamiento de la FM, siendo la primer droga aprobada especcamente para esta patologa. En un ensayo pivotal pla-cebo controlado doble ciego con diferentes dosis de pregabalina (150, 300 y 450 mg/da)

    evaluando el dolor, sueo, fatiga y calidad de vida, en 529 pacientes con FM se observ que aproximadamente el 50% de los pacien-tes redujeron en al menos el 30% los pun-tajes de dolor y menos del 30% alcanzaban una reduccin del 50% del dolor con pregaba-lina. La rama que recibi 450 mg/da redujo signicativamente el puntaje de severidad del dolor comparado con la rama placebo (-0,93 sobre una escala de 0-10) (P0,001), y alcanzaban una reduccin del dolor 50% aproximadamente el 30% de los pacientes que recibieron pregabalina (29%, versus 13% en el grupo placebo; P=0,003). Los pacientes de las ramas que recibieron pregabalina 300 y 450 mg/da mejoraron signicativamente las mediciones globales relacionadas con la calidad del sueo y los ndices de fatiga.

    Por otra parte, pregabalina en dosis de 450 mg/da mejor signicativamente varios dominios de la evaluacin de la calidad de vida (45). Estos son los resultados ms alen-tadores que aquellos que han sido registrados en dcadas previas, alcanzado una mejora sustentable de los diferentes sntomas que conducen a la discapacidad en esta enfer-medad crnica. Los eventos adversos ms frecuentes registrados fueron somnolencia y vrtigos siendo el porcentaje de disconti-nuacin por eventos adversos similar en las diferentes ramas del estudio (45).

    Recientemente, Arnold y col. (46) en un ensayo randomizado, controlado, evaluaron el efecto de la pregabalina en el tratamiento del dolor en pacientes con bromialgia, que tenan sntomas de ansiedad y depresin asociados. En este estudio se incluyeron 529 pacientes con bromialgia, y hallaron que el 71% presentaban sntomas de ansiedad y el 56% de depresin, ambos estadsticamente signicatvos (P

  • pacientes en las evaluaciones para ansiedad y depresin. Slo el 25% de la reduccin del dolor se asoci a una mejora de los sntomas de ansiedad y depresivos. El 75% restante no pudo explicarse por la mejora de los snto-mas de ansiedad y depresivos. Como conclu-

    Referencias bibliogrcas

    1. Walker JG, Littlejohn GO. Measuring quality of life in rheumatic conditions. Clin Rheumatol 2007; 26(5):671-673.

    2. Chakrabarty S, Zoorob R. Fibromyalgia. Am Fam Physi-cian 2007; 76(2):247-254.

    3. McBeth J, Jones K. Epidemiology of chronic musculoske-letal pain. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21(3):403-425.

    4. White KP, Harth M. Classication, epidemiology, and natural history of bromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2001; 5(4):320-329.

    5. Blotman F, Branco J. Fibromyalgia daily aches and pain. Paris: Editions Privat 2007.

    6. Wolfe F, Ross K, Anderson J et al. The prevalence and characteristics of bromyalgia in the general population. Arthritis Rheum 1995; 38(1):19-28.

    7. Breivik H, Collett B, Ventafridda V et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treat-ment. Eur J Pain 2006; 10(4):287-333.

    8. Herpfer I, Lieb K. Substance P and Substance P receptor antagonists in the pathogenesis and treatment of affective disorders. World J Biol Psychiatry 2003; 4(2):56-63.

    9. Kasikcioglu E, Dinler M, Berker E. Reduced tolerance of exercise in bromyalgia may be a consequence of impai-red microcirculation initiated by decient action of nitric oxide. Med Hypotheses 2006; 66(5):950-952.

    10. Staines DR. Is bromyalgia an autoimmune disorder of endogenous vasoactive neuropeptides? Med Hypotheses 2004; 62(5):665-669.

    11. Baraniuk JN, Whalen G, Cunningham J et al. Cerebros-pinal uid levels of opioid peptides in bromyalgia and chronic low back pain. BMC Musculoskelet Disord 2004; 5:48.

    12. Katz RS, Wolfe F, Michaud K. Fibromyalgia diagnosis: a comparison of clinical, survey, and American College of Rheumatology criteria. Arthritis Rheum 2006; 54(1):169-176.

    13. Wolfe F, Anderson J, Harkness D et al. Health status and disease severity in bromyalgia: results of a six-center lon-gitudinal study. Arthritis Rheum 1997; 40(9):1571-1579.

    sin, si bien la ansiedad y depresin pueden estar asociadas a pacientes con bromialgia, la pregabalina mejora el dolor esqueltico de la bromialgia, independientemente de la presencia de sntomas relacionados con ansiedad y depresin (46).

    14. Wolfe F, Anderson J, Harkness D et al. A prospective, lon-gitudinal, multicenter study of service utilization and costs in bromyalgia. Arthritis Rheum 1997; 40(9):1560-1570.

    15. Al-Allaf AW. Work disability and health system utilization in patients with bromyalgia syndrome. J Clin Rheumatol 2007; 13(4):199-201.

    16. Kassam A, Patten SB. Major depression, bromyalgia and labour force participation: a population-based cross-sectio-nal study. BMC Musculoskelet Disord 2006; 7:4.

    17. Fietta P, Fietta P, Manganelli P. Fibromyalgia and psychia-tric disorders. Acta Biomed 2007; 78(2):88-95.

    18. Staud R, Rodriguez ME. Mechanisms of disease: pain in bromyalgia syndrome. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(2):90-98.

    19. Yunus MB, Khan MA, Rawlings KK et al. Genetic linkage analysis of multicase families with bromyalgia syndrome. J Rheumatol 1999; 26(2):408-412.

    20. Buskila D, Sarzi-Puttini P. Biology and therapy of brom-yalgia. Genetic aspects of bromyalgia syndrome. Arthri-tis Res Ther 2006; 8:218.

    21. Buskila D. Genetics of chronic pain states. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21(3):535-547.

    22. Buskila D, Sarzi-Puttini P, Ablin JN. The genetics of bromyalgia syndrome. Pharmacogenomics 2007; 8:67-74.

    23. Hagen K, Pettersen E, Stovner LJ et al. No association bet-ween chronic musculoskeletal complaints and Val158Met polymorphism in the Catechol-O-methyltransferase gene. The HUNT study. BMC Musculoskelet Disord 2006; 7:40.

    24. Grsoy S, Erdal E, Herken H et al. Signicance of cate-chol-O-methyltransferase gene polymorphism in brom-yalgia syndrome. Rheumatol Int 2003; 23(3):104-107.

    25. Lucas HJ, Brauch CM, Settas L et al. Fibromyalgia--new concepts of pathogenesis and treatment. Int J Immunopa-thol Pharmacol 2006; 19(1):5-10.

    26. Jaschko G, Hepp U, Berkhoff M et al. Serum serotonin levels are not useful in diagnosing bromyalgia. Ann Rheum Dis 2007; 66(9):1267-1268.

    27. Gracely RH, Petzke F, Wolf JM et al. Functional magnetic

    3030

  • resonance imaging evidence of augmented pain processing in bromyalgia. Arthritis Rheum 2002; 46(5):1333-1343.

    28. Anderson FJ, Winkler AE. An integrated model of group psychotherapy for patients with bromyalgia. Int J Group Psychother 2007; 57(4):451-474.

    29. Wolfe F, Michaud K, Li T. Sleep disturbance in patients with rheumatoid arthritis: evaluation by medical outcomes study and visual analog sleep scales. J Rheumatol 2006; 33(10):1942-1951.

    30. Germanowicz D, Lumertz MS, Martinez D et al. Sleep disordered breathing concomitant with bromyalgia syn-drome. J Bras Pneumol 2006; 32(4):333-338.

    31. ODonovan CA, Rissmiller R, Rinn A et al. Outcome of patients with sleep complaints and normal polysomno-grams. J Clin Sleep Med 2006; 2(3):325-327.

    32. Seidel MF, Weinreich GF, Stratz T et al. 5-HT3 receptor antagonists regulate autonomic cardiac dysfunction in primary bromyalgia syndrome. Rheumatol Int 2007; 27(11):1025-1030.

    33. Longley K. Fibromyalgia: aetiology, diagnosis, symptoms and management. Br J Nurs 2006; 15(13):729-733.

    34. Yunus MB, Kalyan-Raman UP, Masi AT et al. Electron microscopic studies of muscle biopsy in primary brom-yalgia syndrome: a controlled and blinded study. J Rheu-matol 1989; 16(1):97-101.

    35. Abeles AM, Pillinger MH, Solitar BM et al. Narrative review: the pathophysiology of bromyalgia. Ann Intern Med 2007; 146(10):726-734.

    36. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB et al. The American College of Rheumatology criteria for the classication of bromyalgia: report of the multicenter criteria committee. Arthritis Rheum 1990; 33(2):160-172.

    37. Leventhal LJ. Management of bromyalgia. Ann Int Med 1999; 131(11):850-858.

    38. Wood PB, Holman AJ, Jones KD. Novel pharmacothe-rapy for bromyalgia. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16(6):829-834.

    39. OMalley PG, Balden E, Tomkins G et al. Treatment of bromyalgia with antidepressants: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2000; 15(9):659-666.

    40. Littlejohn GO, Guymer EK. Fibromyalgia syndrome: which antidepressant drug should we choose. Curr Pharm Des 2006; 12(1):3-9.

    41. Arnold LM, Rosen A, Pritchett YL et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of duloxetine in the treatment of women with bromyalgia with or without major depressive disorder. Pain 2005; 119(1-3):5-15.

    42. Arnold LM. Duloxetine and other antidepressants in the treatment of patients with bromyalgia. Pain Med 2007; 8(Suppl 2):S63-74.

    43. Vitton O, Gendreau M, Gendreau J et al. A double-blind placebo-controlled trial of milnacipran in the treatment of bromyalgia. Hum Psychopharmacol 2004; 19(Suppl 1):S27-35.

    44. Gendreau RM, Thorn MD, Gendreau JF et al. Efcacy of milnacipran in patients with bromyalgia. J Rheumatol 2005; 32(10):1975-1985.

    45. Crofford LJ, Rowbotham MC, Mease PJ et al. Pregabalin for the treatment of bromyalgia syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthri-tis Rheum 2005; 52(4):1264-1273.

    46. Arnold LM, Crofford LJ, Martin SA et al. The effect of anxiety and depression on improvements in pain in a ran-domized, controlled trial of pregabalin for treatment of bromyalgia. Pain Med 2007; 8(8):633-638.

    3131