Primera parte

MANUAL DE

Primera parte

MANUAL DE

Antimicrobianos vs. microbios© Nelson Aguilar Pacín

Sobre la presente edición:© Nelson Aguilar Pacín, 2021© DECO Mc Pherson S.A., 2021

Diseño: DECO Mc Pherson S.A.Edición: DECO Mc Pherson S.A.

Todos los derechos reservados.Queda rigurosamente prohibida, sin autorización escritade los titulares del copyright,la reproducción total o parcial de esta obra.

D´Mc Pherson LLC5040 NW 7TH ST Suite 705 Miami, FL 33126

e-mail: editorial@decomcpherson.comhttps: //dmcphersoneditorial.com

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Autor principal

Dr. Nelson E. Aguilar Pacín*Profesor Titular y Consultante en Medicina Interna.Especialista de II Grado. MSc. en Infectología.Universidad de Ciencias Médicas. Camagüey.

Coautores

Dr. Ismael M. Ferrer Herrera***Profesor Titular y Consultante en Medicina Interna. Especialista de II Grado. MSc. en Longevidad satisfactoria

Dra. María del C. Romero Sánchez****Profesora auxiliar. Especialista de II Grado en Medicina General Integral.MSc. en Educación Médica Superior y en Longevidad Satisfactoria

Dr. Alvio Pacheco Mejías ****Profesor Auxiliar. Especialista de II Grado en Medicina Interna.Vice rector de Investigaciones de la Universidad de Ciencias Médicas

Dra. Ofelia Mayo García ****Profesora Auxiliar. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Vice decana general de la Universidad de Ciencias Médicas

Dr. C. Miguel García Rodríguez **Profesor Titular. Especialista de II Grado en Cirugía General. Director del Hospital Provincial Universitario Manuel Ascunce Domenech

Dr. Lázaro González Salom *Profesor Auxiliar.Especialista de II Grado en Cirugía General.MSc. en Urgencias médicas

Dr. Manuel Fonte Mestre*Profesor Auxiliar. Especialista de II Grado en Cirugía General. MSc. en Urgencias médicas

Dr. Juan Roura Carrazco **Profesor Auxiliar.Especialista de II grado en Medicina Internay Terapia Intensiva y Emergencias

Dra.Olga Caveda EstelaProfesor Auxiliar.Especialista de II grado en Medicina Internay Terapia Intensiva y EmergenciasMsc.en Urgencias Médicas

Dra. Maite C. Aguilar Rodríguez **Especialiasta de I Grado en Medicina General Integral y en Oftalmología.Instructora.

Dra. C. Fidela M. Reyes Obediente****Profesora Auxiliar. Especialista de II Grado en Estomatología General In-tegral y en Organización y Administración de Salud. Rectora Universidad de Ciencias Médicas.

Dr. José Luis Rodríguez Rojas *Profesor Asistente. Especialista de I Grado en Dermatología

Dr. Alfredo Arredondo Bruce *Profesor Auxiliar y Consultante. Especialista de II Grado en Medicina In-terna.

Dr. Eddy García Velázquez*Profesor Auxiliar y Consultante. Especialista de II Grado en Medicina In-terna.

Dr. Aquiles Rodríguez López***Profesor Auxiliar. Especialista de II Grado en Medicina Interna.

Dr. Teodoro Rodríguez Rodríguez*Profesor Asistente .Especialista de I Grado en Medicina Interna.

Dra. Mayra Morales del Rey*Profesora Auxiliar. Especialista de I Grado en Medicina Interna. MSc. en Infectología y en Educación Médica Superior.

Dr. Jorge Serrano Jeréz*Profesor Asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna. MSc. en Infectología.

Dra. Yoanna Vázquez Darriba***Profesora Asistente. Especialista de I grado en Estomatología General Integral.MSc. en Atención en Urgencias Estomatológicas.

Dra. Osaida Calderín Marín **Profesora Asistente. Especialista de I Grado en Alergología.

Dr. Roberto Reyes Oliva*Profesor Asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.

Dra. Maritza Martínez Domínguez *Profesora Asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.

Dr. Gustavo Guerrero Jiménez*Profesor Asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.

Dr. Igber González de la Cruz*Profesor Asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna. MSc. en Infectología.

Dra. Surama Martínez Chávez*Profesora Asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.MSc. en Infectología.

Dr. Fidel González Rodríguez*Profesor Asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.MSc. en Infectología.

Dr. José Villoria Betancourt*Profesor Asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.

Dra. Yamilet Santos Herrera*Profesora auxiliar. Especialista de II Grado en Neumología.

Dr. Gaspar Jiménez MadrigalProfesor asistente. Especialista de I Grado en Neumología.

Dra. Karina Armas MoredoProfesora asistente. Especialista de I Grado en Neumología.

Dr. Benito Bueno Guerra*Especialista de I Grado en Medicina Interna. MSc. Emergencia y Urgencias Médicas. Instructor.

Dra. Marllelys Rodríguez Huguet*Especialista de I Grado en Medicina General Integral y en Terapia Intensiva.

Dr. Ernesto de la Paz Carmona*Especialista de I Grado en Medicina Interna. Diplomado en Terapia Intensiva. MSc. en Urgencias Médicas. Instructor.

Dr. Osmany del Risco Morales*Especialista de I Grado en Medicina Interna. MSc. Emergencia y Urgencias Médicas. Instructor.

Dra.Mabel Agramonte Cuan.********Profesora asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.

Dr. Juan C. González Rodríguez*******Profesora asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.

Dr. Arturo Amores Ramada*Especialista de I Grado en Medicina Interna. MSc. Emergencia y Urgencias Médicas. Instructor.

Dr. José A. Cordovéz Echevarría*Especialista de I Grado en Medicina Interna.MSc. en Infectología. Instructor.

Dra. Magda Cortina Licea*Profesora asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.

Dr. Vladimir Escobar Alfonso*****Profesor Auxilar. Especialista de II Grado en Medicina Interna.MSc. en Urgencias Médicas.

Dr Miguel Zaldívar Garit *****Profesor Asistente. Especialista de I Grado en Medicina Interna.MSc. en Urgencias Médicas.

Dr.José Mejías Pérez*Especialista de I Grado en Medicina Interna. Instructor.

Dra. Leonor Porto Franco*Profesora Auxiliar. Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Geriatría y Gerontología.MSc. en Longevidad Satisfactoria.

Dra. Doris O. Navarro Pirez*Profesora Asistente. Especialista de I Grado en Geriatría y GerontologíaMSc. en Longevidad Satisfactoria.

Dra. Odalmis Chacón Borrero*Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Geriatría y Gerontología. Instructora.

Lic. Gladys Gago Molina*Lic. en Ciencias Farmacéuticas. MSc. en Medicina Natural y Tradicional.

Dr. Yanis J. Ceballos Nápoles* Especialista de I Grado en Medicina Interna. Instructor.

Dra. Yaslim Perdomo Hernández*Especialista de I Grado en Medicina Interna. Instructora.

Dr. Arian A. Bajuelos Jorge*Especialista de I Grado en Medicina Interna. Instructor.

Dra. Olimpia Pérez Rangel******Profesora asistente. Especialista de II Grado en Medicina Interna.

Dr. Jesús Rodríguez García******Especialista de I Grado en Medicina Interna. Instructor.

Dra.Thais Lima CalderínMédico General. Diplomado en Terapia Intensiva y Emergencias Médicas

Dra. Elizabeth González CalderínEspecialista de I Grado de Estomatología General Integral.

Dr. Ernesto Labrada CarmenatesResidente Tercer Año de Medicina Intensiva y Emergencias

Dr. José Rodríguez SedEspecialista de I Grado en Medicina Interna.

Dr. Alfredo E. Arredondo RubidoMédico en Servicio Social

Claudia Serrano Aguilar Médico en Servicio Social

Mónica Aguilar GómezEstudiante: Introduction to Medicine and Biological Sciences. Florida At-lantic University. Boca Ratón, Fl.

Mi agradecimiento a los colaboradores, profesionales y estudiantes de la salud que ocuparon su tiempo en recopilar información científica de gran utilidad para llevar a cabo este trabajo; para el Ingeniero en Ciencias Infor-máticas Adler Mármol Rodríguez y al Ingeniero Manuel Padilla Gil, que de manera desinteresada me dieron una gran ayuda.

Hospital Provincial Docente “Amalia Simoni Argilagos”.*Hospital Provincial Docente “Manuel Ascunce Domenech”.**Atención Primaria de Salud.***Universidad de Ciencias Médicas de Camagüey.****Hospital Militar “Octavio de la Concepción y de la Pedraja”.*****Hospital de Materno “Ana Betancourt de Mora”.******Policlínico Docente “Julio Antonio Mella”*******Servicios Médicos del MININT********

En memoria de tres grandes científicos:

Carlos J. Finlay y BarrésCamagüey, Cuba, 3 de diciembre de 1833.

La Habana, Cuba, 19 de agosto de 1915.

Alexander FlemingDarvel,Escocia, 6 de agosto de 1881.

Londres, 11 de marzo de 1955.

Louis Pasteur Roqui. Dôle, Francia el 27 de diciembre de 1822.

Marnes-la-Coquette, Francia 28 de septiembre de 1895.

A mi familia: por la que le doy gracias a Dios.A mi esposa Gladys, por su amor y dedicación por 55 años.

A nuestro hijo y su esposa y a nuestra hija y su esposo.A nuestras nietas y nieto.

Un señor de unos 70 años viajaba en el tren, a su lado estaba sentado un joven universitario que leía un texto científico. El caballero a su vez, leía un libro cuya cubierta era de color negro. Cuando el joven se percató que se trataba de la Biblia, interrumpió la lectura del viajero y le preguntó:

Señor, ¿Udted todavía cree en ese libro lleno de fábulas y cuentos?Sí, más no es un libro de cuentos, sino la Palabra de Dios. ¿Estoy equivo-

cado?¡Pues, claro que lo está! Creo que Ud. debería estudiar Historia Universal,

vería que la Revolución francesa, ocurrida hace más de 100 años, mostró la miopía de la religión. Solamente personas sin cultura todavía creen que Dios creó el mundo. Ud., señor, debería conocer un poco más lo que nuestros cien-tíficos dicen en ese sentido.

Y eso que dice usted ¿es lo que nuestros científicos dicen acerca de la Biblia?

¡Sí, pero como voy a bajarme en la próxima estación, no tengo tiempo de explicarle, pero déjeme su tarjeta, con su dirección para enviarle material científico por correo con la máxima urgencia, usted lo necesita!

El anciano con mucha paciencia, abrió su bolso y le entregó una tarjeta al joven. Cuando este la leyó, salió cabizbajo y sintiéndose muy mal. En la tarjeta estaba escrito lo siguiente: Profesor Doctor Louis Pasteur. Director General del Instituto de Investigaciones Científicas. Universidad Nacional de Francia.

Un poco de ciencia nos aparta de Dios. Mucha, nos aproxima.

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Prólogo

Nunca pensé que el prólogo de un libro llevara mi firma; por eso mi sor-presa y preocupación, cuando encontré en mi despacho la nota de mi pro-fesor, anexada al resumen de este libro, pidiéndome que lo estudiara, y si lo “consideraba y era de mi agrado le redactara el prólogo”. Es obvio que acepté y por ello son estas humildes consideraciones.

El Dr. Nelson Aguilar Pacín ha sido a lo largo de su prolífera carrera pro-fesional un docente extraordinario. Con él conocimos la Semiología me-ticulosamente impartida, desde la teoría hasta la práctica, concretada en insuperables pases de visitas, discusiones colectivas de casos, clínica pato-lógica, clínicas radiológicas y hasta en las propuestas de autoevaluaciones que de nuestro desempeño debíamos realizar, como forma de inculcarnos sentido de justeza, sencillez y humildad. Además, aprendimos la diferencia entre Propedéutica Clínica y Medicina Interna, y lo imprescindible de do-minar bien la primera, para adentrarnos en el ejercicio de la segunda. Este detalle, para algunos inadvertido, fue esencial en mi formación médica, al extremo de cambiar mis motivaciones e interés personal por el estudio de la medicina, cuando ya cursaba el tercer año académico. Por ello mi eterno agradecimiento, y de allí el compromiso de escribir estas líneas.

El profesor Aguilar, en su total entrega a la enseñanza, fue además el organizador de los procesos docentes de pre y posgrado en el hospital Pro-vincial Docente “Amalia Simoni” durante muchos años, como vicedecano, subdirector docente, o jefe de departamento, según fuera la nomenclatura del cargo en ese momento, aportando con su experiencia, y sobre todo con su exigencia, al desarrollo de todas las especialidades formadas en ese hospital docente.

Dada su agudeza visual para percibir las debilidades o lagunas que dejan para los educandos, los múltiples cambios de los programas de estudio de la carrera, se ha dedicado desde siempre, y sobre todo en los últimos años a escribir, tanto sus experiencias, como a realizar revisiones de temas, a mancomunar esfuerzos y liderar colectivos de investigadores, con el propósito de llenar vacíos, o al menos, de complementar conocimientos y

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facilitar la práctica médica. Así ha visto la luz toda su obra escrita, incluyendo este Manual, dedicado a la revisión de uno de los temas que más preocupa a la comunidad científica para el futuro desarrollo de la medicina; el uso de los antimicrobianos, el aumento de la resistencia de los diferentes gérmenes y el desarrollo de la industria farmacéutica en la obtención de nuevos productos.

El Manual de Antimicrobianos Vs. Microbios, es una excelente propues-ta que de seguro devendrá, en un obligado libro de consulta sistemática para los profesionales dedicados a la asistencia médica y la docencia.

En la era tecnocrática donde la práctica médica se caracteriza por un abuso desmedido de las tecnologías, el abandono del método clínico y el pensamiento epidemiológico, este libro resulta una suerte de alerta, de SOS a los profesionales de la salud de manejar adecuada y responsable-mente las “tecnologías antimicrobianas” con las que disponemos, y las ne-fastas consecuencias de no prestar atención a ello, brindando concentrada y entendible información que lo hacen una herramienta de trabajo para el quehacer diario; además de lograr actualizar conceptos elementales e im-prescindibles de la relación de los gérmenes (microbios) y su hospedero (el hombre), para el manejo de las infecciones bacterianas, virales o micóticas.

No cabe duda que el colectivo de autores ha realizado un encomiable trabajo, y que los objetivos trazados por su autor principal se han logrado con creces, para bien de estudiantes residentes y especialistas clínicos o quirúrgicos.

Dr. Reinaldo Pons Vázquez. Director del Sectorial Provincial de Salud

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Introducción

El Manual de antimicrobianos versus microbios, tiene como objetivo hacer un llamado de alerta, por el mal uso y el abuso, en la indicación de los anti-bacterianos, los antivirales y los antimicóticos. Existe una indicación inade-cuada de los antimicrobianos, cuando se viola lo que está establecido para su uso: ya sea por mala selección para la sepsis a tratar; una dosificación por defecto o por exceso; el intervalo inadecuado de tiempo para su admi-nistración; la duración del tratamiento, con menos tiempo del establecido y en ocasiones, durante más tiempo, lo cual no favorece al enfermo, al con-trario, ayuda a la resistencia microbiana; la asociación de antimicrobianos, buscando un efecto potencializador, y en realidad, lo que se logra es un efecto antagónico; el cambio del antimicrobiano con una evolución favo-rable antes de cumplir el tiempo de administración; el cambio terapéutico por otro antibacteriano de un mismo grupo con la misma acción antibac-teriana, y por último, reindicar al paciente el mismo antimicrobiano antes del tiempo establecido, de tres meses como mínimo, aunque lo ideal son seis meses, lo cual trae como consecuencia la resistencia microbiana, y no se logra erradicar la sepsis. Utilizamos la terminología antimicrobiano, que por definición es la acción terapéutica contra bacterias (antibacteriano-an-tibiótico), antiviral y antimicótico, ya que todos son microbios.

Los errores que se cometen con el mal uso y el abuso de los antimicro-bianos, no es solo en nuestro país, se trata de un problema mundial, lo que trae como consecuencia, la carrera por descubrir nuevos antimicrobia-nos por la resistencia que se van presentando. Otros problemas a tener en cuenta son las reacciones colaterales que pueden ocurrir, estas son más lamentables, cuando la indicación del fármaco no ha sido necesaria, tam-bién es muy importante valorar el costo, teniendo en cuenta que en Cuba los medicamentos están subsidiados por el Ministerio de Salud Pública, y el ahorro es necesario para el país y para la población.

El Manual…, va orientado hacia los diferentes niveles del conocimiento, (conocer, saber y saber hacer), para los estudiantes de pre y posgrado de cualquier especialidad, y para que les sirva de herramienta de trabajo a los

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especialistas de las diferentes ramas de la Medicina y de Estomatología, tanto clínica como quirúrgica, con especial interés para los médicos que trabajan en la atención primaria de salud.

Debo hacer un recordatorio de la década de los años 60 y 70, cuando solo disponíamos de unos pocos antibióticos, como las penicilinas por vía parenteral G (procaínica y sódica), el cloranfenicol (vía oral y parenteral), la tetraciclina, la eritromicina (vía oral y parenteral), la triple sulfa, la nitrofu-rantoína y la estreptomicina, ah, pero se usaban racionalmente, y salvaban vidas; a partir de la década de los 80, hasta la actualidad se ha ido compli-cando la farmacopea antimicrobiana y no la usamos racionalmente.

No es “capricho de nadie”, es, y debe ser una política nacional y mundial, para el control en la indicación de los antimicrobianos, razón de ser del sub-comité de infecciones a nivel hospitalario, y de cualquier unidad de salud.

Para abordar este apasionante tema científico, tomamos como referen-cia, todos los documentos de los cursos de posgrado que impartimos a fi-nales de los años 80, primero a nivel de nuestro hospital, posteriormente a nivel provincial, hasta llegar al nivel territorial. En el año 1998, se publica en la Universidad Dr. Rafael Belloso Chacín, en Maracaibo, Venezuela, la Guía de Antimicrobianos, por los profesores Godofredo Maurenza, Luis Quinta-na, Aquiles Rodríguez y el autor principal de este Manual; siendo de gran valor bibliográfico para la confección del trabajo actual. En el 2008, se edita el Manual de Terapéutica de Medicina Interna, por la Editorial de Ciencias Médicas, del cual utilizamos el capítulo XI sobre enfermedades infecciosas y el capítulo XII, titulado Antibióticos-antimicrobianos.

Se realizó una revisión actualizada de los antimicrobianos que incluyen los antibióticos, los antivirales y los antimicóticos, así como los agentes cau-sales de las enfermedades infecciosas: las bacterias, los virus y los hongos.

Este libro ha sido el esfuerzo de un colectivo de especialistas, y profe-sores de Medicina Interna y de otras especialidades, de la Universidad de Ciencias Médicas de Camagüey.

El autor

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GeneralidadesDefiniciones claves

1.1- AntimicrobianosAntimicrobiano es una sustancia que mata o inhibe el crecimiento de mi-crobios, como bacterias, hongos, parásitos o virus.

Teniendo en cuenta este concepto, podemos clasificar los agentes anti-microbianos en:

AntibióticosAntiviralesAntifúngicos o antimicóticos.Antiparasitarios, entre los cuales están los antihelmínticos.Antisépticos.

1.2- MicrobioMicrobio (del griego científico microbios; de micrós, ‘pequeño’, y bíos, ‘vida’; ser vivo diminuto), también llamado microorganismo, es un ser vivo, o un sistema biológico, que solo puede visualizarse con el microscopio. La ciencia que estudia los microorganismos es la Microbiología. En su mayoría son unicelulares, aunque en algunos casos se trate de organismos com-puestos por células multinucleadas, o incluso multicelulares. El concepto de microorganismo es operativo y carece de cualquier implicación taxonó-mica o filogenética ya que engloba organismos unicelulares y pluricelulares no relacionados evolutivamente entre sí, como son las bacterias procario-tas, y las eucariotas, los protozoos, una parte de los hongos, e incluso en-tidades biológicas acelulares de tamaño ultramicroscópico, como son los virus y los priones. Los priones generalmente no son considerados seres vivos y por lo tanto no son microorganismos en sentido estricto; no obs-tante, también están incluidos en el campo de estudio de la Microbiología.• Bacterias

Las bacterias son microorganismos procariotas que presentan un tamaño de pocos micrómetros (por lo general entre 0,5 y 5 μm de longitud) y diversas formas incluyendo filamentos, esferas (cocos), barras (bacilos), sacacorchos (vibrios) y hélices (espirilos).

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• Virus Virus (del latín virus, «toxina» o «veneno») es un agente infeccioso mi-

croscópico acelular que solo puede multiplicarse dentro de las células de otros organismos.• Micosis Se denomina micosis (del griego, hongo) a las infecciones provocadas

por algún tipo de hongo.

1.3-Antibióticos- Antivirales- antimicóticosAntibiótico: considerando la etimología (del griegoanti, “en contra” bioti-kos, “dado a la vida”) es una sustancia química producida por un ser vivo o derivado sintético que mata, o impide el crecimiento de ciertas clases de microorganismos sensibles; esta definición se aplica a los fármacos uti-lizados en el tratamiento de infecciones por bacterias, de ahí que se les conozca como antibacterianos. Normalmente los antibacterianos presen-tan toxicidad selectiva, siendo mayor para los organismos invasores, que para los animales o los seres humanos que los hospedan; ocasionalmente puede producirse una reacción adversa medicamentosa, como afectar a la flora bacteriana normal del organismo. Los antibacterianos generalmente ayudan a la defensa de un enfermo hasta que las respuestas locales sean suficientes para controlar la infección.

• Antivirales: son medicamentos que se utilizan para el tratamiento de los virus, provocando su muerte o evitando su replicación.

• Antimicóticos: los antimicóticos o antifúngicos, son todas las sustan-cias que tienen la capacidad de evitar el crecimiento de algunos tipos de hongos, o incluso de provocar su muerte.

1.4- Resistencia a los antibióticosBetalactamasasPlásmidosLas betalactamasas (beta-lactamasas o β-lactamasas) son enzimas produ-cidas por algunas bacterias y son responsables de la resistencia que estas exhiben ante la acción de antibióticos betalactámicos, como las penicilinas,

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las cefalosporinas, monobactamicos y carbapenémicos (carbapenemasas). Todos estos antibióticos tienen un elemento en común dentro de su es-tructura molecular denominado anillo betalactámico, un anillo químico de cuatro átomos. Las lactamasas rompen el anillo, desactivando las propie-dades antimicrobianas de la molécula; generalmente son producidas por bacterias Gram negativas en forma secretada. Con mucha frecuencia las cepas resistentes a la penicilina se relacionan directamente con el porcen-taje de cepas productoras de betalactamasas. Es el mecanismo de resistencia a los β-lactámicos más importante en las enterobacterias y otros bacilos Gran negativos. Las β-lactamasas pueden ser cromosómicas o plasmídicas.

Clasificación Se han descrito más de 200 β-lactamasas diferentes. Algunas son especí-ficas para penicilinas (penicilinasas) o cefalosporinas (cefalosporinasas), mientras que otras tienen un espectro amplio de actividad, incluyendo algunas que son capaces de inactivar la mayoría de antibióticos β- lactá-micos. Este último grupo de β-lactamasas, de espectro ampliado (BLEAs), con frecuencia están codificadas en plásmidos y pueden transferirse de un organismo a otro.Las β-lactamasas se clasifican según los sustratos sobre los que actúan las sus-tancias capaces de inhibirlas y la similitud en sus secuencias de aminoácidos.Las clasificaciones más utilizadas son las de Ambler y la de Bush-Jacoby-Me-deiros.La clasificación de Ambler distingue cuatro clases de β-lactamasas en fun-ción de sus secuencias aminoacídicas. Las de las clases A, C y D son serina β-lactamasas y las de clase B metalobetalactamasas dependientes de zinc.La clasificación de Bush-Jacoby-Medeiros separa las β-lactamasas en fun-ción de su perfil hidrolítico y de sus inhibidores y distingue cuatro catego-rías y múltiples subgrupos. Dentro del grupo 2 (penicilinasas sensibles al ácido clavulánico) se encuentra el subgrupo 2be, que engloba a más de 200 β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) derivadas de TEM, de SHV o del tipo CTX-M, que se caracterizan por generar un distinto nivel de re-sistencia a cefalosporinas de tercera generación, recuperable en presencia del ácido clavulánico.

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Hasta el 2009, las β-lactamasas derivadas de TEM, eran 174 (según nume-ración consecutiva desde la TEM-1) y, en las derivadas de SHV, la última reflejada era la SHV-127. Entre todas ellas se encuentran β-lactamasas de los subgrupos 2b (de amplio espectro), 2be (BLEE) y 2br (resistentes a in-hibidores).

Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)En 1983, en Alemania se detectó un nuevo grupo de enzimas a las que se llamó betalactamasas de espectro extendido (BLEE), que podían hidrolizar cefalosporinas de espectro extendido, en las que se incluyen la cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, así como algunos monobactámicos como el az-treonam. Clásicamente, estas BLEE derivan de genes TEM-1, TEM-2 o SHV-1, por mutaciones que alteran la configuración aminoacídica alrededor del sitio activo de estas betalactamasas, lo cual les otorga la capacidad de am-pliar su espectro de acción sobre los betalactámicos. Además, un creciente número de BLEE que no provienen de TEM ni SHV están empezando a ser descritas, estando además codificadas por plásmidos, lo cual les concede la capacidad de transmitir horizontalmente los genes de resistencia. Por tanto, las opciones de tratamiento en casos de enfermedades causadas por BLEE’s son cada vez más limitadas, es el carbapenem el tratamiento de elección en estos casos, aunque lamentablemente comienzan a reportarse casos de resistencia. Las betalactamasas clásicas tienen codificación plasmidial y resistencia a bencilpenicilina, aminopenicilina, carboxipenicilina y ureidopenicilina, pero no hidrolizan de forma significativa las cefalosporinas. Sin embargo, el uso de estas últimas ha favorecido la selección positiva de cepas que producen nuevas variedades de betalactamasas de los grupos TEM y SHV capaces de hidrolizar las cefalosporinas de tercera generación, lo cual les ha valido el nombre de “betalactamasas de espectro extendido” (BLEE), de las cuales se han detectado más de 40 variedades de genotipo TEM y 10 de tipo SHV. No obstante, un denominador común de estas BLEE es la sensibilidad al áci-do clavulánico, y su diagnóstico se demuestra mediante la sinergia entre el clavulánico y una cefalosporina de tercera generación como la cefotaxima. Para ello, se realiza una prueba de epsilometría con una tira impregnada de una cefalosporina de tercera generación y otra con la misma cefalosporina

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acompañada de ácido clavulánico. La prueba se considera positiva cuando existe sinergia entre ambos compuestos, es decir, cuando el halo de inhibi-ción en la zona de los dos compuestos es sensiblemente mayor

Tipos Betalactamasas tipo TEM (Clase A) El tipo TEM-1 es el que con más frecuencia se encuentra en bacterias Gram negativas.Más del 90 % de las resistencias a ampicilina en Escherichia coli son debidas a la producción de TEM-1, y también en la resistencia a penicilinas que podemos observar en Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae, en aumento. A pesar de que las betalactamasas de tipo TEM se encuentran principalmente en E. coli y Klebsiella pneumoniae, se comienzan a encontrar con mayor fre-cuencia en otros tipos de bacterias Gram negativas. La sustitución aminoa-cídica responsable del fenotipo BLEE permite el acceso a nuevos sustratos, pero la apertura del sitio activo para la entrada del betalactámico incrementa la susceptibilidad a inhibidores de la betalactamasa, como el ácido clavuláni-co. Las sustituciones simples en las posiciones 104, 164, 238 y 240 producen el fenotipo BLEE, pero se pueden encontrar muchas combinaciones de estas sustituciones para dar lugar a los más de 140 tipos de betalactamasas clase A que se han descrito, siendo las clases TEM-10, TEM-12 y TEM-26 las más comu-nes en los Estados Unidos, con ligeras diferencias en otros países. También es necesario destacar que aunque los tipos TEM-1, TEM-2 y TEM-13 se encuen-tran con mucha frecuencia, no son BLEE´s, tan solo betalactamasas comunes.

Betalactamasas tipo SHV (Clase A) El tipo SHV-1 comparte un 68 % de identidad aminoacídica con TEM-1, y su estructura es relativamente similar. El tipo SHV-1 es más habitual en K. pneumoniae, y es responsable de más del 20 % de las resistencias a ampi-cilina mediadas por plásmidos en esta especie. En esta familia de BLEE´s también encontramos modificaciones en la disposición de los aminoácidos alrededor del centro activo, habitualmente en las posiciones 238 o y 240. Se conocen más de 60 variedades de SHV, son el tipo predominante de BLEE en Europa y en los Estados Unidos, pero halladas de forma ubicua en el resto del planeta, son los más comunes el tipo SHV-12 y SHV-5.

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Betalactamasas tipo CTX-M (Clase A) Estas enzimas reciben su nombre por su especial actividad contra la cefo-taxima, así como otros substratos betalactámicos como ceftazidima, cef-triaxona, o cefepime. Este genotipo es un buen ejemplo de betalactama-sas cromosómicas, encontradas normalmente en especies de “Kluyvera”, un grupo relativamente raro de patógenos comensales. Estas enzimas no están muy relacionadas con las TEM o SHV, ya que solo muestran un 40 % de identidad con las mismas. Se conocen actualmente más de 80 tipos de CTX-M, de las cuales algunas son más activas contra ceftazidima que contra cefotaxima. Además, se han encontrado en cepas de Salmonella en-terica serovariedad typhimurium y en E.coli, pero también han sido descri-tas en otras especies de Enterobacteriaceas y son la BLEE predominante en algunas partes de Suramérica, hallándose también en Europa del Este, siendo los tipos CTX-M-14, CTX-M-3, y CTX-M-2 los más habituales. CTX-M-15 es, desde el 2006 el tipo de BLEE con mayor prevalencia en aislamientos de E.coli en el Reino Unido.

Betalactamasas tipo OXA (Clase D) Las betalactamasas tipo OXA son conocidas como las menos comunes pero también como la única variedad que puede hidrolizar la oxacilina y otras penicilinas relacionadas con estafilococos. Estas betalactamasas difieren de TEM y SHV, en que son de la clase molecular D y del grupo funcional 2d. Las betalactamasas tipo OXA confieren resistencia a ampicilina y a cefalo-tina y se caracterizan por su gran actividad hidrológica contra la oxacilina y cloxacilina, y son pobremente inhibidas por el ácido clavulánico. Mientras que la mayoría de BLEE´s se han encontrado en E. coli y K. pneumoniae y otras enterobacterias, la BLEE tipo OXAha sido encontrada principalmente en P. aeruginosa, normalmente en muestras aisladas de Turquía y Francia. Los distintos tipos de OXA son resistentes principalmente a ceftazidima, pero OXA-17 otorga gran resistencia a cefotaxima y cefepime, mucho ma-yor que a la ceftazidima. Son comunes en Acinetobacter baumannii, donde se pueden encontrar OXA (23-40-51-58-143) confiriendo resistencia al imi-penem.

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Otras betalactamasas de espectro extendido Otras BLEE´s mediadas por plásmidos son los tipos PER, VEB, GES y IBC, que se han descrito pero que no son comunes, y se han encontrado prin-cipalmente en P. aeruginosa en un número limitado de regiones: PER-1 se aisló en Turquía, Francia e Italia; VEB-1 y VEB-2 en cepas del Sudeste Asiático y GES-1, GES-2 e IBC-2 en muestras de Sudáfrica, Francia y Grecia. PER-1 es también común en especies multiresistentes de acinetobacter en Corea y Turquía.

PenicilinasaLa penicilinasa es, un tipo específico de β-lactamasas que se caracteriza por tener especificidad por las penicilinas, hidrolizando el anillo betalactámico.Las penicilinasas fueron las primeras β-lactamasas en ser descubiertas, ais-ladas de la bacteria Gram negativa Escherichia coli en 1940.

PlásmidosEl término plásmido fue presentado por primera vez por el biólogo molecular norteamericano Joshua Lederberg en 1952. Los plásmidos son moléculas de ADN extracromosómico circular o lineal que se replican y transmiten independientes del ADN cromosómico. Están presentes normalmente en bacterias, y en algunas ocasiones en organismos eucariotas como las levaduras. Su tamaño varía desde 3 a 10 kb. El número de plásmidos puede variar, dependiendo de su tipo, desde una sola copia hasta algunos cientos por célula. Los vectores plasmídicos permiten clonar ligandos de DNA exógeno de hasta 4 kb ya que un tamaño mayor a este dificulta la clonación en estos vectores. Las moléculas de ADN plasmídico, adoptan una conformación tipo doble hélice al igual que el ADN de los cromosomas, aunque, por definición, se encuentran fuera de los mismos. Se han encontrado plásmidos en casi todas las bacterias. A diferencia del ADN cromosomal, los plásmidos no tienen proteínas asociadas.En general, no contienen información esencial, sino que confieren venta-jas al hospedador en determinadas condiciones de crecimiento. El ejemplo más común es el de los plásmidos que contienen genes de resistencia a un determinado antibiótico, de manera que el plásmido únicamente supondrá una ventaja en presencia de ese antibiótico.

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Hay algunos plásmidos integrativos, es decir, que tienen la capacidad de insertarse en el cromosoma bacteriano. Estos rompen momentáneamente el cromosoma y se sitúan en su interior, con lo cual, automáticamente la maquinaria celular también reproduce el plásmido. Cuando ese plásmido se ha insertado se les da el nombre de episoma. Los plásmidos sirven como una importante herramienta en laboratorios de genética e ingeniería bioquímica, donde son comúnmente usados para hacer muchas copias, o como genes particulares expresos. Muchos plásmi-dos están disponibles comercialmente para estos usos.El gen al ser replicado se inserta en copias de un plásmido el cual contie-ne genes que hacen células resistentes a un antibiótico en particular. En el paso siguiente el plásmido es insertado en la bacteria por medio de un proceso llamado transformación. Luego, la bacteria es expuesta a un anti-biótico particular. Solo la bacteria que toma copias del plásmido sobrevive al antibiótico debido a que el plásmido lo hace resistente. En particular, los genes protectores son expresados (usados para hacer proteína) y la proteína expresada evita la acción del antibiótico. De esta forma, los an-tibióticos actúan como un filtro que seleccionan únicamente a la bacteria modificada. Estas bacterias pueden ser cultivadas en largas cantidades, co-sechadas, y el plásmido de interés puede ser aislado.Otro uso importante de los plásmidos es fabricar grandes cantidades de proteínas. En este se deja crecer la bacteria que contiene el plásmido que encierra al gen de interés. Solo como la bacteria produce la proteína que le confiere sin resistencia a los antibióticos, este también puede ser usa-do para producir proteínas en grandes cantidades desde el gen insertado. Esta es una forma barata y fácil de producir genes o proteínas que codifica de forma masiva, como por ejemplo la insulina, e inclusive, antibióticos.Cada plásmido contiene al menos una secuencia de ADN que sirve como un origen de replicación u ORI (un punto inicial para la replicación del ADN), lo cual habilita al ADN para ser duplicado independientemente del ADN cro-mosomal. Los plásmidos de la mayoría de las bacterias son circulares, pero también se conocen algunos lineales, los cuales reensamblan superficial-mente los cromosomas de la mayoría de eucariotas.

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1.5-Probióticos y prebióticosLos probióticos son alimentos con microorganismos vivos adicionados que permanecen activos en el intestino y ejercen importantes efectos fisioló-gicos. Ingeridos en cantidades suficientes, tienen efectos beneficiosos, como son: contribuir al equilibrio de la microbiota intestinal del huésped y potenciar el sistema inmunitario. Pueden atravesar el tubo digestivo y re-cuperarse vivos en las heces fecales, pero también se adhieren a la mucosa intestinal. No son patógenos, excepto cuando se suministran a enfermos con inmunodeficiencia. Se consideran probióticos los yogures frescos y otras leches fermentadas.De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la definición de probiótico es: “Microorganismos vivos que, cuando son suministrados en cantidades adecuadas, promueven beneficios en la salud del organismo huésped.”Los beneficios de los alimentos probióticos, consisten en mejorar los sínto-mas del sistema digestivo y refuerzan el sistema inmunitario, con una ma-yor defensa contra las bacterias oportunistas intestinales (disbacteriosis), que se puede producir con el uso de los antimicrobianos. Es importante destacar que las bacterias probióticas sobreviven a su paso por el tracto gastrointestinal, y se implantan en el intestino delgado y en el colon, ayu-dando a mejorar la salud del huésped.Los lácteos probióticos afectan menos a las personas con intolerancia a la lactosa. El consumo reiterado de yogur probiótico en cantidades relativa-mente abundantes tiene un efecto terapéutico contra Helicobacter pylori. Lactobacilos búlgaros, nombre común con el que se conoce a las colonias de las bacterias Lactobacillus bulgaricus, las cuales son conglomerados de bacterias lácticas y levaduras de asociación simbiótica estable embebidas en una matriz de polisacáridos, cuyo tamaño varía de entre 5mm y 2.5 mm de consistencia elástica y de color blanco amarillento. Las bacterias Lacto-bacillus bulgaricus y el Streptococcus thermophilus, fueron descubiertas por el búlgaro Stamen Grigorov en 1905 (1878-1945), cuando aún era estudian-te de medicina; estas bacterias son las responsables de la fermentación de la leche. Actualmente se describen otros tipos de Lactobacillus: acidophilus y el rhamnosus.

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Ya eran conocidas por los antiguos tracios que vivían en el territorio de la Bulgaria moderna desde 6000-7000 a. C. Las utilizaron para inducir la fer-mentación de la leche de oveja para obtener yogur y queso, y se conside-ran los primeros alimentos probióticos en el mundo. En el mercado se des-criben varios tipos de bacterias probióticas, otros de los más utilizados son los Bifidobacterium: Bifidobacterium infantis NI 313, Bifidobacterium longus.Comercialmente para uso humano, las cápsulas contienen 2 billones de combinaciones de diferentes probióticos.Los prebióticos son compuestos que el organismo no puede digerir, pero que tiene un efecto fisiológico en el intestino al estimular de manera selec-tiva, el crecimiento y la actividad de las bacterias beneficiosas como son los bifidobacterium y los lactobacilos. Son hidratos de carbono (fibra especial) presentes en algunos alimentos, que a pesar de no ser digeridos por el sis-tema digestivo, son fermentados en el tracto gastrointestinal y utlizados como “alimento” por las bacterias intestinales beneficiosas. Los más estu-diados son la inulina y los fructoolisacáridos, los cuales están presentes en algunos alimentos o preparados de forma comercial que se utilizan para el tratamiento de la diverticulosis y el estreñimiento, como son el psylium husk, maltodextrin y el wheat dextrin.

1.6-Microbiota (Flora normal)La microbiota normal o flora microbiana normal, es el conjunto de mi-

croorganismos que se localizan de manera normal en el cuerpo humano. Puede ser definida como los microorganismos que son frecuentemente encontrados en diferentes partes del cuerpo, principalmente en las vías digestivas de personas sanas, y está en relación simbiótica comensal-hos-pedador, y ambos reciben beneficios.

Importancia de la microbiota• Ayudan a la digestión de los alimentos• Producen vitaminas• Protegen contra la colonización de otros microorganismos que pue-

den ser patógenos, lo cual es llamado antagonismo microbiano.En particular, el equilibrio entre las comunidades microbianas que

conforman la microbiota del tracto gastrointestinal y de la vagina, es de

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vital importancia para la salud del ser humano. Hay pocos parámetros fisiológicos e inmunológicos que no están profundamente afectados por la presencia y naturaleza de la microbiota normal del cuerpo, sien-do la resistencia del huésped a las infecciones uno de los factores más importantes.

El término “flora” es erróneo, sin embargo, se usa para definir a los habitantes microscópicos en el humano. El término microbiota hace referencia a la comunidad de microorganismos vivos residen-tes en un nicho ecológico determinado. Los más comunes son: Sta-phylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans, algunos de los cuales pueden causar enfermedades en casos especiales, por lo que se les llama patógenos oportunistas. Hay que diferenciar la micro-biota normal, de patógenos que habitan en un huésped sin producir enfermedad, en este caso al hospedero se le define como portador (portador sano).

La microbiota humana se divide en dos categorías: Microbiota autóctona: engloba a aquellos microorganismos que coloni-

zan al hospedero durante un tiempo prolongado, pueden participar en las funciones fisiológicas y han evolucionado junto a la especie.

Microbiota alóctona: que incluye a los microorganismos que se pueden encontrar en cualquier hábitat y en cualquier sistema, normalmente no contribuyen a la fisiología del hospedero y están presentes de forma tran-sitoria o latente.

Clasificación por el tiempo de estancia en el hospedero: Microbiota latente: son los microorganismos que preserva el hospedero

durante casi toda la vida, no presentan fluctuaciones mayores en su pobla-ción y suelen tener actividad simbiótica con el hospedero.

Microbiota transitoria: es la que presenta fluctuaciones continuas en su población y suele no ser indispensable para la supervivencia del hospede-ro. Entre los cambios que afectan la colonización por estos microorganis-mos se encuentran: el cambio de hábitat, la edad, la estación del año, el uso de antibióticos, etc.

La microbiota normal: está constituida por una gran multitud de bacte-rias, hongos, protozoarios y otros microbios; la microbiota gastrointesti-nal constituye un complejo ecosistema integrado por más de 400 especies