Relación del Conteo de Granulocitos Inmaduros por ... · forma temprana durante el transcurso de la enfermedad. Por tal razón se ha considerado de gran importancia este último

RELACIÓN DE CONTEO DE GRANULOCITOS INMADUROS POR

CITOMETRIA DE FLUJO Y NIVELES DE PROCALCITONINA COMO

INDICADORES TEMPRANOS DE SEPSIS EN PACIENTES ADULTOS

DE LA UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA DEL HOSPITAL CARLOS

ANDRADE MARIN. 2011 – 2012.

AUTORAS:

DRA. ROSA JULIA GONZALEZ ÑATO

DRA. KARINA GABRIELA REINOSO PEREZ

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

PROGRAMA DE POSTGRADO DE PATOLOGIA CLINICA/ MEDICINA

DE LABORATORIO

Quito, Agosto, 2014



INDICADORES TEMPRANOS DE SEPSIS EN PACIENTES ADULTOS

DE LA UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA DEL HOSPITAL CARLOS

ANDRADE MARIN. 2011 – 2012.

AUTORAS:

DRA. ROSA JULIA GONZALEZ ÑATO

DRA. KARINA GABRIELA REINOSO PEREZ

Trabajo de tesis presentada previa la obtención del título de

especialista en Patología Clínica/Medicina de Laboratorio

TUTORES

Dr. Cesar Patricio Yánez Villacís

Director Científico

Dr. Klever Vinicio Sáenz Flor

Asesor Metodológico



PROGRAMA DE POSTGRADO DE PATOLOGIA CLINICA/ MEDICINA

DE LABORATORIO

Quito, Agosto, 2014

i

ii

iii

CONTENIDO RESUMEN .............................................................................................................. vi

Abstract: ................................................................................................................ viii

I. INTRODUCCION ................................................................................................. 1

II. MARCO TEORICO .............................................................................................. 3

II.I SEPSIS ........................................................................................................... 3

II.I.II EPIDEMIOLOGIA ..................................................................................... 5

II.I.III FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS ......................................................... 6

II.I.IV ETIOPATOGENIA ................................................................................. 10

II.I.V DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE SEPSIS ................................................. 12

II.II EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA POR EL LABORATORIO .......................... 13

II. III BIOMARCADORES DE SEPSIS. .............................................................. 15

II.III.I PROCALCITONINA .............................................................................. 16

II.III.II RESPUESTA DE LA MEDULA OSEA A LA SEPSIS. .......................... 19

II.III.III GRANULOCITOS INMADUROS (IG) .................................................. 20

II.III.IV INTERVALOS DE REFERENCIA: ...................................................... 22

II.III.V. UTILIDAD CLÍNICA DEL RECUENTO AUTOMATIZADO DE

GRANULOCITOS INMADUROS (IG)............................................................. 22

III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA .............................................................. 24

IV. HIPÓTESIS ...................................................................................................... 26

V. OBJETIVOS ...................................................................................................... 27

V.I OBJETIVO GENERAL.................................................................................. 27

V.II OBJETIVOS ESPECIFICOS ....................................................................... 27

VI. VARIABLES, MATRIZ Y OPERACIONALIZACION ......................................... 28

VI.I MATRIZ DE VARIABLES ........................................................................... 28

VI.II DEFINICION DE VARIABLES ................................................................... 29

VII. SUJETOS, MATERIALES Y MÉTODOS ........................................................ 30

VII.I DISEÑO ...................................................................................................... 30

VII.II UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA ................................................... 30

VII.III CRITERIOS DE INCLUSIÓN ................................................................... 31

iv

VII.IV CRITERIOS DE EXCLUSIÓN .................................................................. 32

VII.V METODOLOGIA ...................................................................................... 32

VII.VI TECNICAS, INSTRUMENTOS Y ESTANDARIZACION .......................... 33

VII.VII PLAN DE ANÁLISIS ................................................................................ 33

VII.VIII NORMAS ETICAS ................................................................................. 34

VIII. RECURSOS ................................................................................................... 34

VIII.I RECURSOS HUMANOS ........................................................................... 34

VIII.II RECURSOS FINANCIEROS .................................................................... 34

X. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ................................................................. 35

X. RESULTADOS .................................................................................................. 36

X.I CARACTERISTICAS DE LA MUESTRA ...................................................... 36

X.II COMPORTAMIENTO DE LOS BIOMARCADORES ................................... 36

XI. DISCUSION ..................................................................................................... 44

XXII. CONCLUSIONES ......................................................................................... 48

XXIII. RECOMENDACIONES ................................................................................ 49

XIV BIBLIOGRAFIA ............................................................................................... 50

XV. ANEXOS ......................................................................................................... 55

XV.I FRECUENCIA CARDIACA ........................................................................ 55

XV.II FRECUENCIA RESPIRATORIA ............................................................... 55

XV.III TEMPERATURA CORPORAL ................................................................. 55

XV.IV EXTRACCIÓN DE MUESTRAS POR PUNCIÓN VENOSA .................... 55

XV.V CONTADOR HEMATOLOGICO SYSMEX XE-2100 ............................... 58

XV.VII TECNICA DE DETERMINACION DE PROCALCITONINA .................... 61

XV.VIII FORMULARIO DE RECOLECCION DE DATOS .................................. 66

XV.IX FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO ........................... 67

v

TABLAS

TABLA 1: DEFINICION DE VARIABLES .............................................................. 30

TABLA 2: RECURSOS FINANCIEROS ................................................................ 34

TABLA 3: CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ..................................................... 35

TABLA 4: SOSPECHA POR FOCO PRIMARIO DE INFECCION ......................... 37

TABLA 5:INDICADORS BIOLOGICOS EN RELACIÓN CON SOSPECHA

DIAGNOSTICA ...................................................................................................... 38

TABLA 6: NIVELES DE BIOMARCADORES POR SOSPECHA DIAGNOSTICA . 38

TABLA 7: CONCORDANCIA DIAGNÓSTICA POR TIPO DE BIOMARCADOR DE

FRENTE A DIGNOSTICO DEFINITIVO DE SEPSIS ............................................ 41

TABLA 8: CONCORDANCIS DIAGNOSTICA CONSIDERADO POSITIVIDAD DE

GRANULOCITOS INMADUROS ........................................................................... 42

TABLA 9: INDICADORES DE DESEMPEÑO DE PRUEBAS DIAGNOSTICAS

EVALUADAS SOLAS O EN COMBINACIÓN ........................................................ 43

GRAFICOS

GRÁFICO 1: ESTRUCTURA MOLECULAR DE LA PROCALCITONINA ............. 17

GRÁFICO 2: SOSPECHA DIAGNÓSTICA ALL INGRESO ................................... 36

GRÁFICO 3: FOCO PRIMARIO DE INFECCIÓN ................................................. 37

GRÁFICO 4: CORRELACIÓN EN TRE EL CONTAJE DE GRANULOCITOS

INMADUROS Y NIVELES DE PROCALCITONINA .............................................. 39

GRÁFICO 5: CORRELACIÓN ENTRE CONTAJE DE GRANULOCITOS

INMADUROS Y CONTAJE TOTAL DE LEUCOCITOS ......................................... 39

GRÁFICO 6CORRELACION ENTRE CONTAJE DE LEUCOCITOS TOTALES Y

NIVELES DE PCT ................................................................................................. 40

GRÁFICO 7:COMPORTAMIENTO DE BIOMARCADORES INDIVIDUALES O

COMBINADOS ...................................................................................................... 41

vi



INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO



INDICADORES TEMPRANOS DE SEPSIS EN PACIENTES ADULTOS DE LA

UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE

MARIN. 2011 – 2012.

AUTORAS: DRA. ROSA GONZALEZ

DRA. KARINA REINOSO

DIRECTOR CIENTIFICO: DR. PATRICIO YANEZ

ASESOR METODOLOGICO: DR. KLEVER SAENZ

AGOSTO, 2014

____________________________________________ GONZALEZ, R Y REINOSO, K

RESUMEN

La sepsis constituye la principal causa de muerte en los pacientes de las Unidades

de Terapia Intensiva, es considerada como la respuesta sistémica frente a la

infección, en sus formas más severas.

Estudios recientes muestran el significado clínico del recuento de Granulocitos

inmaduros como un nuevo marcador de la inflamación aguda. Encontrándose que

vii

pacientes de las unidades de Terapia Intensiva pueden presentar un aumento de

Granulocitos Inmaduros.

Se realizó un estudio epidemiológico analítico transversal de punto, sobre una

muestra de 37 pacientes adultos ingresados con sospecha de sepsis en el Área de

Terapia Intensiva del Hospital Carlos Andrade Marín de la ciudad de Quito, con la

finalidad de determinar la relación entre los niveles de Procalcitonina y el conteo

de Granulocitos Inmaduros medidos en una biometría hemática en sangre

periférica por citometría de flujo como indicadores tempranos de sepsis.

Las variables cualitativas fueron descritas empleando frecuencias simples y

porcentajes; en tanto que las cuantitativas en promedios y desviaciones estándar.

Para establecer la correlación entre el contaje de granulocitos inmaduros y las

concentraciones de Procalcitonina, se empleó el coeficiente de correlación de

Pearson. Para realizar la comparación entre variables cuantitativas se usó T de

diferencia de promedios previo prueba F y para las cualitativas T de diferencia de

proporciones para grupos no independientes, aceptando como válido un nivel de

significación del 95%. (α=0.05).

Se determinó que los niveles de granulocitos inmaduros son inferiores con una

sensibilidad de 52.9%, en relación con los niveles de Procalcitonina con una

sensibilidad de 67.6%, en pacientes con diagnóstico clínico de sepsis.

El presente estudio plantea profundizar en estudios que abarquen a otras

entidades de salud locales, una muestra con mayor número de pacientes,

seleccionados y estructurados en grupos homogéneos que refleje el verdadero

valor diagnóstico de la determinación de GI como marcador temprano de sepsis.

Palabras clave: Sepsis, Procalcitonina, Granulocitos inmaduros.

viii

ABSTRACT: Sepsis is the main COD (cause of death) cause in patients in Intensive Therapy

Units, it is considered as severe infection the systemic answer to infection in its

harshest ways.

Recent studies evidence the clinical significance of immature granulocytes score

as an acute inflammation's new marker. It has been found that Intensive Therapy

units patients can present an Immature Granulocytes increase.

There was an epidemiological analysis, over a sample of 37 adult patients interned

with sepsis suspicion in the area of Intensive Therapy of Hospital Carlos Andrade

Marín in Quito, to determine the relation between Pro- calcitonin levels and

Immature Granulocytes count, measured in a hematic biometry in peripheral blood

per flow cytometry as early sepsis indicators.

The qualitative variables were described using simple frequencies and

percentages; while the quantitative ones were described in averages and standard

deviations. In order to establish the correlation between the unripe granulocytes

count and Pro-calcitonin concentrations, the Pearson correlation coefficient was

used. In order to accomplish the comparison between quantitative variables

difference T was used before F previous test averages and for qualitative

variables T of difference of proportions for not independents groups, accepting as

valid a 95 %. (a= 0,05 ) significance level .

It was determined that unripe granulocytes levels are inferior with 52,9 %'s

sensibility, in relation to Pro-calcitonin levels with 67,6 %'s sensibility, in patients

with sepsis clinical diagnostic.

This study proposes to deepen in others studies including other local health

entities, with a larger number of selected patients, structured in homogeneous

groups reflecting the true diagnostic value out of determining GI as an early

sepsis. Marker.

Key words: Sepsis, Pro-calcitonin, immature granulocytes.

Relación del Conteo de Granulocitos Inmaduros por Citometría de Flujo y Niveles de Procalcitonina como indicadores tempranos de sepsis en pacientes adultos de la unidad de terapia intensiva del

Hospital Carlos Andrade Marín. 2011- 2012.

1

I. INTRODUCCION La sepsis en las Unidades de Cuidados Intensivos continua siendo el gran

reto para los médicos que practican la Medicina Crítica, ya que es el origen

de una importante población de enfermos graves que sufren toda una odisea

que los lleva en el mejor de los casos a una prolongada estancia hospitalaria

y en el peor a la muerte por disfunción orgánica múltiple, según lo

demuestran innumerables trabajos de investigación publicados en la

literatura, así como estudios multicéntricos realizados en América y Europa.

La detección precoz y la intervención clínica específica se han demostrado

cruciales para conseguir mejores resultados en pacientes con sepsis. No

obstante, puede ser difícil distinguir la sepsis de otros estados no infecciosos

en pacientes gravemente enfermos con signos clínicos de inflamación aguda

y resultados microbiológicos negativos. Así pues, en la fase precoz del

proceso de una enfermedad puede resultar difícil decidir sobre las medidas

terapéuticas apropiadas para el paciente concreto.

Para la detección de los procesos sépticos se ha analizado desde datos

clínicos como fiebre y signos acompañantes, pasando por las

determinaciones de cuenta leucocitaria, tinciones especiales de los

gérmenes, cultivos con su diferimiento para obtener los microorganismos

causales, intervenciones mediante procedimiento de imagenología simple o

con intervencionismo hasta métodos de detección más actuales hasta

marcadores bioquímicos como las mediciones de factor de necrosis tumoral

(FNT), diversas interleucinas como IL-1, IL-6, IL-8 y proteína C reactiva

(PCR) entre otras pruebas.

Una posibilidad que ha surgido en los últimos años, después del hallazgo en

1983 de que niveles altos de su producto final como es la calcitonina en

pacientes sépticos se relacionaban a mayor letalidad, volvió la mirada a la



2

posibilidad de un indicador bioquímico relativamente nuevo, que pueda servir

de prueba temprana para procesos sépticos ocultos como es la

procalcitonina (PCT) que es un precursor de la hormona activa biológica.

Estudios recientes de las concentraciones de esta molécula en pacientes con

sepsis producida por bacterias u hongos, han demostrado elevaciones

significativas en los valores de Procalcitonina, que no sólo detectan

tempranamente la infección, sino que pude servir como marcador pronóstico,

al revelar aquellos pacientes que no sobrevivieron al estado séptico severo.

En la actualidad en el afán por encontrar cada vez nuevos marcadores para

sepsis que sean más precoces se ha estudiado el efecto que tiene en la

sepsis estimulando la producción de la médula ósea, y fundamentalmente

en la actividad de los neutrófilos y sus precursores que se incrementan de

forma temprana durante el transcurso de la enfermedad. Por tal razón se ha

considerado de gran importancia este último marcador de sepsis que tiene

gran valor por la relación que éste posee con los niveles de procalcitonina

así como en el progreso de estos biomarcadores en el proceso evolutivo de

la enfermedad.



3

II. MARCO TEORICO

II.I SEPSIS

La sepsis, es considerada como la respuesta sistémica frente a la infección,

constituye la principal causa de muerte en los pacientes críticamente

enfermos. En sus formas más severas (sepsis severa, choque séptico y

síndrome de disfunción multiorgánica), constituye la primera causa de

mortalidad en la unidades de terapia intensiva. (Liñan, 2008) (Ferrer, 2008).

La sepsis sistémica secundaria a infección representa un gran reto para su

diagnóstico y manejo. Cuando evoluciona a choque séptico y disfunción

orgánica múltiple, su mortalidad llega a ser de 27 a 59%, con estancias

hospitalarias prolongadas y elevados costos de atención. (Carrillo, 2009)

(Gupta, 2007).

II.I.I CONCEPTO

Se define a la sepsis como la respuesta inflamatoria sistémica frente a la

infección (como se muestra en el cuadro 1). La enfermedad y sus secuelas

se manifiestan como estadios progresivos de un mismo proceso, en el cual la

respuesta sistémica a la infección puede generar una reacción inflamatoria

generalizada en órganos distantes a la lesión inicial y eventualmente inducir

disfunción multiorgánica. (Briceño, 2005) (Dellinger, 2008).



4

Cuadro 1. Definiciones relacionadas con la sepsis

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Es la respuesta sistémica a una gran cantidad de estímulos, manifestada por

dos o más de los siguientes criterios:

1. Frecuencia cardiaca > 90/min

2. Frecuencia respiratoria > 20/min o PaCO2 menor de 32 mm Hg

3. Leucocitos > 12,000 mm3, < 4,000 mm3 o >10% bandas

4. Temperatura > 38°C o < 36°C

Sepsis

Es la respuesta inflamatoria sistémica a la infección. El diagnóstico requiere

por lo menos dos criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

más un proceso infeccioso evidente

Sepsis severa Sepsis asociada con disfunción orgánica, hipoperfusión o

hipotensión que responde a líquidos.

La hipoperfusión o anormalidades en la perfusión pueden incluir (pero no se

limitan a) acidosis láctica, oliguria o alteraciones agudas en el estado mental

Choque séptico Hipotensión inducida por sepsis (tensión arterial sistólica <

90 mmHg o una reducción de 40 mmHg en relación con la basal) a pesar de

la adecuada reanimación hídrica, con anormalidades en la perfusión que

pueden incluir (pero no están limitadas) acidosis láctica, oliguria o alteración

aguda del estado mental

Disfunción orgánica múltiple Función orgánica alterada en un paciente

críticamente enfermo en el que la homeostasia no puede mantenerse sin

intervención

Fuente: (Cabrera, A.; Mecanismos patogénicos en sepsis y choque séptico; Revista

Mexicana de Medicina Interna 2008; Vol. 24, No.1: 38-42).



5

II.I.II EPIDEMIOLOGIA

La sepsis y sus complicaciones constituyen la decimotercera causa de

muerte en Estados Unidos y la principal en el mundo en las unidades de

terapia intensiva no cardiológicas. Se estima que cada año hay alrededor de

500,000 nuevos casos de sepsis y que su incidencia se incrementó en 139%

durante la última década. En el año 2001 se reportó que 750,000 personas

egresaron de hospitales estadounidenses con diagnóstico de sepsis. La

incidencia registrada fue de 300 casos por cada 100,000 habitantes, y la

mortalidad de 18.6%. En los países industrializados la incidencia de sepsis

severa es de 50 a 100 casos por cada 100, 000 personas. La mortalidad en

pacientes hospitalizados en salas generales y de terapia intensiva es de 25 a

30% y de 34 a 54%, respectivamente. En Europa y Norteamérica la sepsis y

el choque séptico en conjunto son la principal causa de muerte en pacientes

que ingresan a terapia intensiva, con mortalidad asociada de 30 a 45%.

(Cabrera, 2008).

En un estudio reciente del grupo francés de estudio de la sepsis, se

evaluaron los episodios de bacteriemia clínica que ocurrieron durante dos

meses en 24 hospitales de Francia. La incidencia de bacteriemia y de sepsis

severa bacteriémica fue de 9,8 y 2,6 respectivamente, por 1000 admisiones

en adultos. Esta incidencia fue ocho y treinta y dos veces más alta en las UTI

que en los pisos de internación general respectivamente. Recientes datos

recogidos de 61.874 admisiones a 92 unidades de cuidado intensivo en

Inglaterra, Gales e Irlanda del Norte mostraron que la prevalencia de sepsis

severa en las primeras 24 horas de admisión es de 27,7%, con una tasa de

mortalidad global del 44,7%. Otro estudio refiere que de 1618 admisiones a

unidades de cuidado intensivo en Escocia demostraron que el 46% de los

pacientes desarrollaron sepsis severa durante su estadía en cuidados

intensivos con muchos pacientes que progresaron a shock séptico. (Bracho,

2004) (Pared, 2006).



6

En estudios realizados en Colombia del comportamiento de la mortalidad y

las infecciones nosocomiales en dos Unidades de Cuidados Intensivos de la

ciudad de Barranquilla la mortalidad global encontrada fue de 24,9%. La

mortalidad ajustada correspondiente a los pacientes fallecidos luego de 48

horas de admisión a la unidad fue de 12,6%. Fueron identificadas 23

infecciones intrahospitalarias, lo cual corresponde a una tasa global de 4,9%.

Las infecciones nosocomiales más frecuentes son las asociadas a algún

dispositivo invasivo; en orden de frecuencia fueron: la neumonía asociada a

ventilación mecánica (36%), sepsis asociada a catéter venoso central (21%),

sepsis urinaria asociada a sonda vesical (18%) y la infección del sitio

quirúrgico (7%). Se identificaron diez casos de neumonía asociada a

ventilación mecánica; cinco casos (1,5%) de sepsis urinaria en los pacientes

con sonda vesical; seis casos de sepsis asociada a catéter venoso central

(2,8%) y dos infecciones del sitio operatorio (2.7 %). (Durán, 2008).

En Ecuador no existen estudios reconocidos sobre esta problemática, sin

embargo se presenta la siguiente estadística hasta el año 2008: egresos

hospitalarios total país 1094; en Pichincha 317 egresos. Tasa de letalidad

hospitalaria: 37.1% fallecidos por cada 100 egresos; total fallecidos hombres

217; total fallecidas mujeres 189, sumando un total de 406 fallecidos. (Fuente

INEC Ecuador).

II.I.III FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS

La secuencia de fenómenos que conducen a la sepsis probablemente

comience con la bacteriemia. La situación mejor estudiada tanto en sistemas

experimentales con animales como en los seres humanos, es la enfermedad

sistémica por bacterias Gram negativas. En la membrana externa de todas

las bacterias gram negativas se encuentra el Lipopolisacárido (LPS) o la



7

endotoxina, que interactúa con el sistema retículoendotelial al igual como lo

hacen las exotoxinas estafilocócicas, los glucolípidos de las micobacterias y

los mananos de la pared celular de las levaduras provocando así el estado

séptico. (Rodríguez, 2009).

La endotoxina es un LPS compuesto, formado por un componente antigénico

variable (cadena O específica más un oligosacárido) y por una porción más o

menos constante denominada lípido A. El lípido A es el responsable de

disparar la respuesta del huésped frente a infecciones por gérmenes gram

negativos. Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio se une a una

variada gama de proteínas (albúmina, lipoproteínas, complemento, entre

otros) destacando sin embargo una especial afinidad por una proteína ligante

específica (proteína de fase aguda de síntesis hepática) denominada

proteína ligante de lipopolisacáridos (LBP). Este complejo LPS-LBP entra en

contacto con el monocito a nivel sanguíneo o con el macrófago a nivel tisular

produciendo la activación celular.

Esta interacción es mediada por un receptor específico de membrana (CD14)

presente en células inmunocompetentes, el cual al ser activado transmite

una señal intracelular a través de una proteína trans membrana llamada

TLR4 para gram negativos y TLR2 para gram positivos, las cuales inducen la

activación de mediadores intracelulares como las proteinkinasas y el factor

nuclear κB que inician los procesos de transcripción génica para el Factor de

Necrosis Tumoral alfa (TNFα), el cual es sintetizado en forma de pre

proteína, que posteriormente es clivada a nivel citoplasmático para

finalmente ser excretada como factor de necrosis tumoral α maduro.

(Briceño, 2005).

El TNFα y la Interleucina-1 (IL-1) determinan la fisiopatología del estado

séptico a través de sus efectos sobre la regulación de la temperatura

(inducción de fiebre, posiblemente hipotermia) la resistencia y la



8

permeabilidad vasculares, la función cardíaca y el estado inotrópico del

corazón, la médula ósea (aumento de los leucocitos) y numerosas enzimas

tales como la lactato deshidrogenasa y la lipoproteín lipasa, las cuales

modifican el consumo de energía a nivel de varios tejidos. Todos estos

procesos patogénicos pueden desarrollarse en ausencia de una endotoxina

inductora, como ocurre en el caso del shock séptico por gram positivos o

después de eliminar la endotoxina de la circulación. Esta observación

sustenta el concepto que postula que los mediadores esenciales de los

numerosos efectos de la sepsis serían las citoquinas. (Bracho, 2004).

Muchos de los efectos de las citoquinas son mediados a nivel de los tejidos

efectores por el óxido nítrico, las prostaglandinas, los eicosanoides, el factor

activador plaquetario y los derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el TNFα

estimulan la elaboración de otras citoquinas, lo que desencadena un efecto

cascada con múltiples funciones de amplificación y regulación a medida que

las citoquinas inducen a otras citoquinas. Un factor especialmente importante

puede consistir en la producción local de Interleucina-8 (IL-8) por los

fibroblastos, células endoteliales y células mononucleares en la sangre

periférica; esta citoquina cumple la función de reclutar y activar leucocitos

polimorfonucleares que ulteriormente pueden provocar lesiones tisulares con

disfunción de distintos órganos, lo cual sugiere que la IL-8 desempeña una

función amplificadora de la IL-1 o el TNFα producidos en el sitio de la

inflamación.

También tiene lugar la activación de las cascadas del complemento, la

coagulación y las quininas, las cuales desempeñan un papel importante en el

estado séptico. De manera concomitante se producen sustancias anti-

citoquinas específicas e inespecíficas, tales como los glucocorticoides, el

antagonista anti inflamatorio del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y los receptores

solubles de citoquinas y endotoxinas. Además algunas de las citoquinas

liberadas (IL-4, IL-6, IL-10, factor de crecimiento transformador β) ejercen



9

efectos anti inflamatorios, por ejemplo, la reducción de la síntesis de IL-1 y

TNFα por parte de las células mononucleares en respuesta a la endotoxina.

(Briceño, 2005).

Un aspecto de importancia clínica consiste en que los antibióticos pueden

exacerbar la respuesta inflamatoria a los microorganismos a través de su

lisis, con la liberación de cantidades crecientes de endotoxina libre. Este

fenómeno puede dar como resultado un aumento del contacto entre la

endotoxina y las células productoras de citoquinas, con un aumento

resultante en la producción de IL-1, TNFα e IL-8. (Bracho, 2004) (Briceño,

2005).

Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes con

inmunosupresión, incluyendo pérdida de la hipersensibilidad retardada,

incapacidad para eliminar la infección y una predisposición para desarrollar

infecciones nosocomiales. Una de las razones de la falla de las estrategias

antinflamatorias en pacientes con sepsis podría ser un cambio del síndrome

en el tiempo. Inicialmente se caracteriza por un aumento de mediadores

inflamatorios, pero cuando la sepsis se hace persistente se produce un

cambio dirigido hacia un estado de inmunosupresión. Esta secuela adversa

de la sepsis que induce inmunosupresión es revertida con la administración

del Interferón Gamma, el cual restaura la producción de TNFα por los

macrófagos, mejorando la sobrevivencia de los pacientes con sepsis.

Las actividades de las células TCD4 están programadas por la secreción de

citoquinas, cuyos efectos son antagónicos. Ellas pueden secretar citoquinas

con propiedades inflamatorias (célula helper tipo 1 [Th1]), que incluyen el

TNFα, interferón Gamma y la IL-2 o citoquinas antinflamatorias (célula helper

2 [Th2]) como por ejemplo, IL-4 e IL-10. Los factores que determinan que tipo

de respuesta producirán las células T, Th1 ó Th2, no son conocidos, pero

pudieran influir el tipo de patógeno, la cantidad de inóculo bacteriano y el sitio



10

de infección. Los monocitos de los pacientes con quemaduras y

traumatismos tienen niveles reducidos de citoquinas Th1, pero elevados

niveles de citoquinas Th2 y al revertir esta respuesta Th2 mejora la

sobrevivencia en los pacientes con sepsis. Otros estudios han demostrado

que el nivel de IL-10 está aumentado en los pacientes con sepsis y esta

elevación puede ser un predictor de mortalidad. (Arias, 2001).

II.I.IV ETIOPATOGENIA

Los factores pre mórbidos tienen un impacto substancial en el resultado de la

sepsis, ya que modifican el proceso de la enfermedad y el acceso a las

terapias. Este punto es enfatizado porque se demostró que los factores

genéticos juegan un rol importante en la determinación del riesgo de muerte

temprana debido a sepsis, en vista de que ellos influencian también el riesgo

de muerte prematura en otras condiciones comunes, tales como en el cáncer

y enfermedades cardiovasculares. Más allá de las variaciones genéticas, sin

embargo, el manejo de los pacientes con sepsis y en consecuencia el éxito

sobre esta enfermedad está claramente influenciado por factores entre los

cuales podemos mencionar: estado de salud premórbido, la reversibilidad de

las enfermedades concomitantes y las creencias religiosas y culturales del

huésped, los cuales proporcionan un acceso dirigido de la terapia.

Los pacientes con muchos factores predisponentes pueden poseer también

riesgos separados o diferentes para cualquiera de los distintos estados de

infección, respuesta y disfunción orgánica, por ejemplo, la inmunosupresión

puede incrementar el riesgo de infección de una persona, disminuir la

magnitud de la respuesta inflamatoria de esa persona y no tener ninguna

influencia directa sobre la disfunción orgánica. Igualmente un polimorfismo

genético como ocurre con el alelo del TNFα2 puede resultar en una

respuesta inflamatoria más agresiva que el propio organismo invasor.

(Briceño, 2005) (Carrillo, 2009).



11

Principales causas de síndrome de reacción inflamatoria sistémica (SIRS):

Infecciones

Embolia pulmonar

Infarto de miocardio

Taponamiento cardiaco

Disección aórtica

Pancreatitis aguda

Insuficiencia suprarrenal agua

Shock de cualquier etiología

Quemaduras

Traumatismos

Cirugía

Sobredosis de fármacos y de drogas (Roca, 2008).

La sepsis puede estar producida por prácticamente cualquier

microorganismo patógeno. Tradicionalmente las bacterias gram negativas

han sido las principales responsables, pero en los últimos años se han visto

superadas por las bacterias gram positivas. Las infecciones polimicrobianas y

las producidas por gérmenes multiresistentes y por hongos también han

adquirido gran protagonismo recientemente. Los virus y los parásitos

ocasionan un pequeño porcentaje de los casos. Finalmente en alrededor de

la tercera parte de pacientes no se logra determinar el microorganismo

responsable de la sepsis; generalmente ello es debido a la utilización de

antibióticos antes de realizar los cultivos microbiológicos, o bien a la

naturaleza de los mismos gérmenes, capaz de dificultar su cultivo.

En cuanto al origen anatómico, la gran mayoría de casos de sepsis son

secundarios a infecciones de los pulmones, el abdomen o el aparato

genitourinario. En los últimos años las infecciones primarias del sistema

circulatorio también han cobrado gran importancia, debido al empleo cada



12

vez mayor de procedimientos invasivos. Hay que tener en cuenta que en la

cuarta parte de pacientes no es posible determinar el origen anatómico de la

sepsis. (Roca, B., 2008).

Una buena parte de casos de sepsis ocurre en pacientes con

inmunodeficiencias y son producidos por gérmenes que habitualmente no

causan enfermedades en personas inmunocompetentes. Sin embargo

también es frecuente que la sepsis se desarrolle en personas con una

situación inmunológica completamente normal. Principales agentes

microbiológicos que son responsables de la sepsis:

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Otros estreptococos

Enterococcus spp.

Otras bacterias gram-positivas

Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Enterobacter spp.

Hemophilus infl uenzae

Otras bacterias gram-negativas

Bacterias anaerobias (Briceño, 2005) (Roca, 2008) (Carrillo, 2009).

II.I.V DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE SEPSIS

El médico enfrenta la tarea de determinar la causa probable del cuadro

clínico para que pueda instituirse un tratamiento apropiado. Es muy

importante reconocer comorbilidades asociadas, sobre todo las

enfermedades que puedan afectar la capacidad inmunológica del huésped



13

como la diabetes, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, desnutrición,

tumores malignos, SIDA y el tratamiento con drogas inmunosupresoras y

corticoesteroides. (Roca, 2008).

El cuadro clínico refleja las alteraciones presentes en el paciente séptico;

fiebre o hipotermia, compromiso cardiovascular manifestado por disminución

de la Tensión Arterial (TA), incremento de la frecuencia cardiaca, disminución

de la resistencia vascular sistémica e incremento del gasto cardiaco,

compromiso del Sistema Nervioso Central que se manifiestan con trastornos

del nivel de conciencia, que pueden variar desde confusión a delirio,

obnubilación y coma, manifestaciones pulmonares; taquipnea es muy

frecuente al comienzo de la sepsis, manifestaciones renales; la oliguria (flujo

urinario <0,5 mL/Kg/hr o 20cc/h) es común en la sepsis. Se correlaciona con

la disminución del volumen sanguíneo circulante con perfusión renal

inadecuada, manifestaciones gastrointestinales; el problema gastrointestinal

más común asociado a la sepsis es la alteración de la motilidad. Es común

observar atonía gástrica con retardo de evacuación del estómago y a veces

íleo adinámico generalizado.

El sangrado secundario a la enfermedad de la mucosa es un problema

potencial en pacientes sépticos, especialmente en presencia de disfunción

multiorgánica. (Briceño, 2005).

II.II EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA POR EL LABORATORIO

Los estudios básicos de laboratorio son útiles para sugerir un cuadro séptico

como causa del estado de shock. Se debe realizar obligatoriamente un

hemograma, función renal, ionograma, gasometría arterial, estudio de la

coagulación, sedimento de orina, y cualquier otra determinación analítica que

la clínica del paciente requiera.



14

La leucocitosis y desviación izquierda son casi constantes; cuando la cifra

leucocitaria es baja, casi todos los leucocitos periféricos son formas jóvenes

o inmaduras, en pacientes sépticos que no reciben tratamiento citotóxico

previo. La trombopenia es frecuente. Incluso cuando no hay hiperventilación

clínica evidente, los gases sanguíneos arteriales con frecuencia demuestran

alcalosis respiratoria, a veces con ligera hipoxemia. También es frecuente la

acidosis metabólica, con ascenso de la concentración de lactato, antes de la

reanimación adecuada, con alcalosis respiratoria para intentar compensar

dicha acidosis.

Se realizan hemocultivos, urocultivos, y cultivos de todos los sitios y líquidos

biológicos sospechosos, enviando muestras para cultivos de gérmenes

comunes, micobacterias, hongos y parásitos, sin olvidar realizar serologías

específicas para virus. Se debe recordar que la toma de cultivos se realiza

previa al comienzo de administración de los antibióticos, y que los cultivos

pueden resultar negativos debido a tratamiento antibiótico precoz. Hasta el

momento no existe un método diagnóstico microbiológico rápido que permita

identificar el agente causal y la susceptibilidad del mismo a la terapia con

antibióticos en corto tiempo, por lo que la búsqueda de alternativas

diagnósticas se ha convertido en una necesidad imperiosa para evitar

retrasos terapéuticos. (Montoya, 2009).

En pacientes con infecciones graves y alteraciones de la función de uno o

más órganos o sistemas, el aislamiento de bacterias u otros microorganismos

puede ser difícil, y, en casos de cultivos negativos, no es posible excluir la

infección. En ocasiones por la necesidad de iniciar tratamiento antibiótico

amplio, en otras, simplemente no se aíslan. La diferencia entre aquéllos con

infecciones graves con respuesta inflamatoria sistémica y otros que no están

infectados con la misma respuesta, genera la necesidad de contar con

marcadores bioquímicos para poder detectar oportunamente las infecciones,



15

distinguir su coexistencia de infecciones en estados inicialmente no

infectados como pancreatitis o trauma y la necesidad de evaluar el resultado

del tratamiento antibiótico aun con persistencia de los marcadores

fisiológicos de inflamación. (Jensen, 2008) (Remolina, 2005).

II. III BIOMARCADORES DE SEPSIS.

Son proteínas inespecíficas, que son producidas por el hígado en respuesta

a inflamación tisular, infección y trauma. La PCT es la prohormona de la

calcitonina. Existen una serie de marcadores biológicos de sepsis. Su

accesibilidad es variable, así como sus costos.

Los marcadores de inflamación, como lo son proteína C reactiva (PCR) y el

conteo de leucocitos, pueden identificar a pacientes críticamente enfermos;

esto no diferencia un estado sólo inflamatorio versus procesos infecciosos,

en los cuales sin duda será necesario el empleo de terapia antimicrobiana,

sin embargo la sensibilidad y especificidad es muy baja para infecciones

bacterianas. Los de más utilidad en el momento actual por su eficacia y

operatividad son la Proteína C Reactiva (PCR) y la Procalcitonina (PCT).

Diferentes trabajos comunican que la PCR está elevada entre el 70-90% de

los casos con infección sistémica, si bien el valor predictivo negativo es

superior al 90%. Repitiendo la prueba a las 12-24 horas se incrementa la

sensibilidad al 90% y el valor predictivo negativo al 98%. (Coto, 2006).

La medición de otros marcadores bioquímicos más sofisticados, como son

las mediciones de factor de necrosis tumoral (FNT), interleucinas IL1, IL-6,

IL-8 tampoco son específicas y bastante más costosas. Más importante el

hecho de que no todos los marcadores señalan lo mismo. La interleucina 6

señala en general la magnitud del proceso inflamatorio, independientemente

de si hay o no infección. Otros como la detección de endotoxinas o proteínas

que ligan lipoproteínas, marcan la presencia de infección pero no la



16

respuesta del enfermo infectado. De los marcadores biológicos, el que más

interés ha despertado en los últimos años es la procalcitonina. (Montoya, C. y

Cols., 2009).

En la última década se han realizado estudios que muestran el significado

clínico de la cuenta de Granulocitos inmaduros (IG) como un nuevo marcador

de la inflamación aguda. También existen estudios del conteo de IG usando

citometría de flujo como un indicador de sepsis neonatal. (Nigro, K. y cols.,

2003), ( Briggs, C. y cols., 2003). Pacientes de cuidados intensivos pueden

mostrar un aumento de IG que prevee ofrecer información importante sobre

el pronóstico del paciente. (Frings. DP. Y Cols., 2003).

II.III.I PROCALCITONINA

La procalcitonina (PCT) es una prohormona de origen proteico, conformada

por una cadena de 116 aminoácidos, parecida a la calcitonina, esta última

con 32 aminoácidos.En la sepsis se sintetiza en gran cantidad por parte de

casi todos los tejidos aumentando sus niveles en sangre de manera

significativa a partir de las tres horas del estímulo infeccioso. (Coto, G.,

2006).

En condiciones normales la calcitonina es producida y secretada por las

células C en la glándula tiroidea, a través de un proceso proteolítico de la

prohormona procalcitonina. Los niveles séricos normales de PCT en

humanos sanos son menores a 0.1 ng/mL. En procesos infecciosos

bacterianos es posible encontrar procalcitonina en la sangre y su producción

se atribuye a un origen extra tiroideo (macrófagos, monocitos, células

neuroendocrinas del hígado, pulmones e intestino y otros tejidos). (Morales,

G. y cols., 2006), (Remolina, M.,2005)



17

GRÁFICO 1: ESTRUCTURA MOLECULAR DE LA PROCALCITONINA

Fuente: Morales, G. y Cols.; Procalcitonina en el diagnóstico de sepsis de origen bacteriano; Revista

de la Asociación Mexicana de Medicina Crítica y Terapia Intensiva; 2006; Vol. 20 No.2: 57-64.

Recientemente se ha considerado que el tejido parenquimatoso se vuelve

una fábrica de producción de PCT al estímulo bacteriano en el organismo.

Los procesos infecciosos elevan los niveles séricos y plasmáticos de PCT;

sin embargo, en la infección debido a bacterias la elevación es mayor que si

se tratara de un proceso viral o infección locales donde el nivel sérico

comúnmente no sobrepasa de 1.5 ng/mL. Se menciona que el principal

estímulo de la liberación de la procalcitonina es por las endotoxinas

bacterianas, principalmente lipopolisacáridos (LPS). Existen otros procesos

no infecciosos que elevan a la PCT en menos cuantía como son las

enfermedades autoinmunes y neoplásicos, en recién nacidos y

politraumatismo, reportándose en los dos primeros niveles séricos no mayor

de 1.5 ng/mL y en los dos últimos casos el nivel sérico raramente excede de

5 ng/mL, ocurriendo un descenso a niveles normales entre las 24 a 48 horas

si no se agrega un proceso infeccioso bacteriano. (González, C. y cols.,

2009).



18

Cuadro 2. Interpretación de los valores de Procalcitonina

VALORES DE PROCALCITONINA

Valores Interpretación

Menor de 0.5 ng/mL Normal

0.5-2.0 ng/mL Elevación leve

2.0-5.0 ng/mL Elevación moderada

Mayor de 5.0 ng/mL Niveles muy altos

Mayor de 10.0 ng/mL Exclusivos de sepsis grave y choque séptico

Fuente: Montoya,C.; Utilidad de Procalcitonina como marcador diagnóstico temprano en choque

séptico; Revista de la Asociación Mexicana de Medicina Crítica y Terapia Intensiva; 2009; Vol. 23 No.4:

211-217.

La vida media de la PCT es de 20 a 24 horas con alta estabilidad sérica, La

indicación más importante de la medición de PCT es como marcador

diagnóstico de infección bacteriana cuando está presente un síndrome de

respuesta inflamatoria sistémica, ya que diferencia el Síndrome de

Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) de origen infeccioso bacteriano

y además su elevación correlaciona bien con el curso de la sepsis, desde

sepsis grave hasta disfunción orgánica múltiple. (Prieto, B., 2008).

Por otra parte se ha documentado que en los pacientes con inmunosupresión

o neutropenia no se ve afectada la elevación de la PCT secundaria a

procesos infecciosos bacterianos. La ruta de la eliminación de la PCT aún no

se ha aclarado aunque probablemente se degrade por proteólisis y en donde

la excreción renal tiene un papel menor. (Morales, G. y cols.,2006).

Los aumentos de procalcitonina ocurren en infecciones bacterianas,

parasitarias y por hongos con manifestaciones sistémicas. A diferencia de

éstas, en las infecciones virales graves o cuando ocurre inflamación



19

sistémica grave sin infección, no ocurre aumento de la procalcitonina o si

aumenta es en forma modesta sin relación con la magnitud de la respuesta

general del organismo. (Remolina, M.,2005).

II.III.II RESPUESTA DE LA MEDULA OSEA A LA SEPSIS .

La sepsis se caracteriza por la estimulación de la médula ósea, y

fundamentalmente de la actividad de los neutrófilos. Ello se produce, en

parte, por la acción de los mediadores liberados por los macrófagos. Los

neutrófilos, al igual que los macrófagos, producen diversas substancias,

como citocinas, radicales libres o proteasas, que tienen capacidad para

destruir las bacterias, pero que también intervienen en el

desencadenamiento del SRIS, y además pueden atacar a las células

normales del organismo, como por ejemplo las células endoteliales de los

vasos sanguíneos.

Una de las características de la sepsis es la adhesión de los neutrófilos al

endotelio, los cuales ocasionan lesiones microvasculares, aumento de la

permeabilidad vascular, oclusión de las vénulas post capilares y finalmente

isquemia tisular Este proceso, cuando ocurre de modo controlado y

localizado, puede ser de utilidad para evitar la diseminación de la infección,

pero cuando ocurre de un modo descontrolado y generalizado es claramente

perjudicial, ya que provoca isquemia en todo el organismo y disfunción

multiorgánica.

Por otra parte, también se ha observado en la sepsis, especialmente en las

fases avanzadas, una pérdida de la actividad funcional de los neutrófilos, de

modo que sus propiedades microbicidas quedan disminuidas. (Roca,

B.,2008).



20

II.III.III GRANULOCITOS INMADUROS (IG)

Granulocitos Inmaduros (IG) se pueden encontrar en la médula ósea. A

excepción de los recién nacidos, raramente se observan en sangre periférica

de individuos sanos. Por lo tanto, la presencia de IG en una muestra de

sangre periférica indica producción aumentada de células mieloides, que

pueden ser el resultado de infección (especialmente de origen bacteriano) o

enfermedad inflamatoria severa.

El número de IG se ve incrementado en infecciones, enfermedades

inflamatorias y onco-hematológicas, los gránulos inmaduros son clasificados

como: metamielocitos, mielocitos y promielocitos de acuerdo a criterios de

madurez.( Kazuto, T. y cols; 2006.)

Sin embargo, en la literatura pertinente publicada, la validez de estos

parámetros de granulocitos inmaduros como predictores de sepsis neonatal

sigue siendo controversial. (Nigro, K. y cols., 2003).

Pacientes de cuidados intensivos pueden mostrar un aumento de IG que

prevee contar con información importante sobre el pronóstico de estos

pacientes. Se han realizado estudios que muestran el significado clínico de la

cuenta de IG como un nuevo marcador de la inflamación aguda.

En un estudio preliminar, la mayoría de las muestras con un recuento alto IG

tuvieron valores positivos para la proteína C-reactiva y la velocidad de

sedimentación globular (tasas positivas de la muestra fueron 84,0% y 95,0%,

respectivamente) a pesar de neutrófilos dentro del rango normal. (Briggs, C.

y cols., 2003). Se ha demostrado que el porcentaje de granulocitos

inmaduros fue un mejor predictor de la infección que el recuento de glóbulos

blancos medidas automáticas de granulocitos inmaduros reflejan un

fenómeno biológico y clínicamente relevante, pero no son lo suficientemente

sensibles como para ser utilizados como pruebas de tamizaje para la

predicción de la infección o bacteriemia. Sin embargo, aunque pocas veces



21

encontrados, un porcentaje de los granulocitos inmaduros de más de 3 fue

un predictor muy específico de la sepsis. ( M. Ali.,y cols.2003).

Las mejoras técnicas llevaron a la capacidad de los analizadores

hematológicos automatizados de diferenciar con precisión segmentados

maduros y neutrófilos en banda de metamielocitos inmaduros y otras formas

jóvenes de la serie mieloide. El analizador de hematología hace esta

distinción sobre la base de una diferencia bioquímica en lugar de

características morfológicas. Los Granulocitos Inmaduros (IG) tienen niveles

más altos de ARN que las bandas y los neutrófilos segmentados que se

detectan a partir de su afinidad por un fluorescente polimetina.(Zwick, D.,

2007).

La introducción de contadores celulares automatizados en la última parte del

siglo 20 culminó con el uso rutinario en los laboratorio clínicos del contaje

(WBC) mediante un diferencial de 6 partes, el cual incluye el conteo total

reportable de IG (IG %,#). Este conteo incluye promielocitos, mielocitos y

metamielocitos. Resultando con ello la posibilidad de mejoras en la calidad y

reducción de costos en el Laboratorio Clínico.

El recuento de Granulocitos Inmaduros muestra excelente reproducibilidad

en los modos cerrados y abiertos. El coeficiente de variación y la

reproducibilidad del recuento de Granulocitos Inmaduros se correlacionan

favorablemente con el recuento leucocitario total y los recuentos de

neutrófilos absolutos y proporcionales. Estudios preliminares han demostrado

resultados prometedores en el uso del contaje de Granulocitos Inmaduros

para la detección de sepsis e infección. (Fernandes B., 2007).



22

II.III.IV INTERVALOS DE REFERENCIA:

Varios reportes han demostrado el uso de la cuenta de certeza de

granulocitos inmaduros para el seguimiento y monitoreo de pacientes con

procesos infecciosos bacterianos severos, habiéndose encontrado buena

correlación entre él y otros marcadores de inflamación, como la velocidad de

eritrosedimentación y la proteína C reactiva. De igual manera, valores de

Granulocitos Inmaduros (IG) sobre 100/mL o de 1% en fórmula relativa son

indicativos de inflamación aguda y por sobre 3% con procesos inflamatorios

severos e infección sistémica, siendo un mejor predictor de infección que la

cuenta absoluta de glóbulos blancos. (Briggs, C. y cols., 2003), (M. Ali.,y

cols.,2003), ( Saenz y cols., 2010).

El intervalo de referencia de IG es <0,030 x / L, y < 0,5% para los niños

mayores y adultos.

Los valores normales en los lactantes y los recién nacidos no están

disponibles, pero los estudios clínicos indican los valores > 0,100 x / ul

corresponden con inflamación activa, y los valores > 0,300 x / ul o > 3%

de IG se correlacionan con infecciones graves y sepsis. (Zwick, D., 2007).

II.III.V. UTILIDAD CLÍNICA DEL RECUENTO AUTOMATIZADO

DE GRANULOCITOS INMADUROS (IG).

Los estudios sobre la utilidad clínica de los recuentos automatizados de IG

son limitados y generalmente indican que el desempeño en la predicción de

infecciones graves es tan bueno o mejor que los parámetros existentes

derivados de la introducción manual de datos del diferencial de leucocitos.

Los valores se correlacionan con otros marcadores de inflamación como la

PCR y la sedimentación. (Zwick, D., 2007).

Mediciones de granulocitos inmaduros muestran resultados prometedores en

la detección de la septicemia y las infecciones. La disponibilidad de conteo



23

automatizado de IG prevé un recuento completo y automatizado, con el

diferencial de 6 partes. Al ser potenciales marcadores de infección bacteriana

sin ningún procedimiento ni costo adicional la instauración de la terapia

puede ser acelerada, el contaje de IG% debería formar parte del conteo

sanguíneo completo (CBC). (Balamurugan, 2012).

El número total de IG en sangre periférica de pacientes de UTI es un buen

marcador para discriminar pacientes infectados de no infectados muy

temprano durante el SIRS. Sin embargo, el recuento de IG no es adecuado

como un marcador pronóstico para la mortalidad. Mediciones de rutina de

IGs puede ofrecer nuevas posibilidades para la detección rápida de

pacientes con SIRS en la UTI con sospecha de infecciones. ( Nierhaus A.,

2013)



24

III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes críticamente enfermos

en la gran mayoría países, la sepsis, el shock séptico y las secuelas

adversas de la respuesta sistémica inflamatoria a la infección constituyen

una de las causas más frecuentes de mortalidad en las unidades de

cuidados intensivos. En los últimos años se ha evidenciado un incremento

tanto en la incidencia de sepsis, como en la mortalidad relacionada con ella,

a pesar de los grandes avances en el conocimiento de su fisiopatología y en

la tecnología de soporte vital del paciente crítico. (Briceño, I., 2005), (Marcos,

D., 2006).

En el Ecuador no se cuentan con estudios realizados acerca de esta entidad

nosológica, sin embargo se presenta la siguiente estadística hasta el año

2008: egresos hospitalarios total país 1094; en Pichincha 317 egresos. Tasa

de letalidad hospitalaria: 37.1% fallecidos por cada 100 egresos; total

fallecidos hombres 217; total fallecidas mujeres 189, sumando un total de

406 fallecidos. (Fuente INEC Ecuador, 2008).

La sepsis en las Unidades de Cuidados Intensivos continua siendo el gran

reto para los médicos que practican la Medicina Crítica, ya que es el origen

de una importante población de enfermos graves que sufren toda una odisea

que los lleva en el mejor de los casos a una tórpida estancia hospitalaria y en

el peor a la muerte por disfunción orgánica múltiple. (Conde, J., 2007;

Morales, G., 2006).

Característicamente los pacientes infectados tienen cambios en la

temperatura corporal, leucocitosis y taquicardia. Los signos y síntomas se

refieren a la respuesta sistémica de inflamación. Ésta no es específica de las



25

infecciones y puede ser el mismo modo de presentación en pacientes con

trauma grave, pancreatitis o quemaduras sin infección. En pacientes con

infecciones graves y alteraciones de la función de uno o más órganos o

sistemas, el aislamiento de bacterias u otros microorganismos puede ser

difícil, y, en casos de cultivos negativos, no es posible excluir la infección.

(Remolina, M., 2005).

Debido a que el «posible» diagnóstico de sepsis tiene implicaciones sobre el

uso de antibióticos y estancia hospitalaria, las estrategias de manejo han

evolucionado, basadas en la combinación de información clínica y de

laboratorio. Hasta el momento, junto con el recuento de la fórmula

leucocitaria (neutrófilos y bandas), el desarrollo de nuevos marcadores

bioquímicos de inflamación, como la Proteína C-reactiva (PCR), la

Procalcitonina (PCT) y la Interleucina-6 (IL-6), ha permitido diferenciar mejor

ambas situaciones, lo que condujo a una redefinición de los conceptos de

SRIS y sepsis (Barba, J., 2008; Prieto, B., 2008; Jensen, J., 2008).

Una posibilidad que ha surgido en los últimos años, después del hallazgo en

1983 de que niveles altos de precursores cuyo producto final es la calcitonina

en pacientes sépticos se relacionaban a mayor letalidad, volvió la mirada a la

posibilidad de un indicador bioquímico relativamente nuevo, que pueda servir

de prueba temprana para procesos “sépticos” ocultos como es la

procalcitonina (PCT) que es un precursor de la hormona activa biológica.

(Conde, J.,Cisneros, S.,2007).

Las áreas actuales de investigación acerca de la importancia diagnóstica de

circulación granulocitos inmaduros se centran en la discriminación temprano

y rápido de infecciones bacterianas y virales, particularmente en niños, el

reconocimiento de la infección bacteriana en recién nacidos, y el

reconocimiento precoz de la infección bacteriana y sepsis en adultos, que es



26

de vital importancia en particular para los pacientes de cuidados intensivos.

(Frings, D., 2003; Zwick, D., 2007).

Clínicamente la información pertinente en las enfermedades inflamatorias

con la excepción de la sangre de recién nacidos o mujeres embarazadas, la

aparición de granulocitos inmaduros en la sangre periférica indica una

respuesta a la infección, inflamación u otros estímulos de la médula ósea en

una fase temprana. Por lo tanto, su rápida y fiable determinación facilita

nuevas posibilidades de diagnóstico para los trastornos relacionados.

(Frings, D. y cols, 2003).

Interesadas por este nuevo instrumento de diagnóstico nos realizamos la

siguiente pregunta de investigación:

Será que la relación del conteo de granulocitos inmaduros por citometría de

flujo y los niveles de procalcitonina actúan como indicadores tempranos de

sepsis en pacientes adultos con diagnóstico clínico de sepsis en la Terapia

Intensiva del Hospital Carlos Andrade Marín.

IV. HIPÓTESIS

El contaje de Granulocitos Inmaduros en sangre periférica medido por

biometría hemática automatizada mediante citometría de flujo, es un

indicador de sepsis relacionado con los niveles de procalcitonina en

pacientes adultos con diagnóstico clínico de sepsis de en la Terapia Intensiva

del Hospital Carlos Andrade Marín.



27

V. OBJETIVOS

V.I OBJETIVO GENERAL

Relacionar los niveles de granulocitos inmaduros en la biometría

hemática en sangre periférica por citometría de flujo y los niveles de

Procalcitonina como indicadores tempranos de sepsis en pacientes del

Área de Terapia Intensiva del Hospital Carlos Andrade Marín.

V.II OBJETIVOS ESPECIFICOS

Establecer el valor diagnóstico para sepsis del uso del contaje de

granulocitos inmaduros en sangre, utilizando contador automatizado

con citometría de flujo.

Identificar la variación de los niveles de Procalcitonina en pacientes

con sepsis bacteriana mediante Electroquimioluminiscencia.

Determinar el grado de correlación del contaje de granulocitos

inmaduros en sangre periférica de frente a los niveles de

Procalcitonina en relación con la severidad de Sepsis como

indicadores tempranos.

Determinar si la titulación de granulocitos inmaduros es tan eficaz

pero más eficiente que la determinación de los niveles de

Procalcitonina en pacientes con diagnóstico clínico de sepsis.



28

VI. VARIABLES, MATRIZ Y

OPERACIONALIZACION

VI.I MATRIZ DE VARIABLES

V. Independiente Causal

Severidad de Sepsis

V. Dependiente Niveles de

Procalcitonina Niveles de Granulocitos

Inmaduros

V. Moderadora Edad Sexo

Tratamiento previo Foco primario Co-morbilidad

V. Interviniente Días de estancia

hospitalaria



29

VI.II DEFINICION DE VARIABLES

VARIABLE DEFINICION DIMENSION INDICADOR ESCALA

Edad Tiempo transcurrido entre el nacimiento y el momento actual

Tiempo Años Numérica

Sexo

Características fenotípicas que

diferencian hombre de mujer

Fenotipo Hombre Mujer

Hombre Mujer

Niveles de Granulocitos inmaduros

Contaje absoluto y relativo de células hematopoyéticas inmaduras que

circulan en sangre periférica

Contaje absoluto

Contaje relativo

x103 cel/mm3

%

Numérica

Numérica

Severidad de sepsis

Respuesta inflamatoria sistémica frente a la infección

Respuesta inflamatoria

Frecuencia cardíaca: Mayor a 90 por minuto

Frecuencia respiratoria:

Mayor a 20 por minuto

Leucocitos

Mayor a 12.000 Menor a 4.000 Mayor a 3% GI.

Temperatura

Mayor a 38ºC. Menor a 36ºC

Grado I 2 criterios de Respuesta inflamatoria

sistémica + proceso infeccioso evidente

Grado II

2 criterios de Respuesta inflamatoria

sistémica + proceso infeccioso

+disfunción orgánica

+hipoperfusión o hipotensión

Niveles de Procalcitonina

Sustancias que se incrementan como

respuesta a un proceso inflamatorio

Cantidad de procalcitonina en sangre

periférica

ng/ml Numérica

Comorbilidad

Presencia de factores predisponentes que

favorecen el desarrollo de sepsis

Presencia de factores

predisponentes

Diabetes Insuficiencia

renal Insuficiencia

hepática Desnutrición

Cáncer HIV/Sida

Presente Ausente

Tiempo de estancia

hospitalaria

Periodo de permanencia en la sala de cuidados

intensivos

Tiempo Días Numérica



30

Tratamiento previo

Tratamiento aplicado al ingreso del paciente con diagnóstico clínico

de sepsis

Familia de antibióticos

Aminoglucósidos Carbapenemes Cefalosporinas

SI NO

TABLA 1: DEFINICION DE VARIABLES

VII. SUJETOS, MATERIALES Y MÉTODOS

VII.I DISEÑO

Se realizó un estudio epidemiológico analítico transversal de punto, con la

finalidad de determinar la relación entre los niveles de Procalcitonina y el

conteo de Granulocitos Inmaduros medidos en una biometría hemática en

sangre periférica por citometría de flujo en pacientes ingresados con

sospecha de sepsis en el Área de Terapia Intensiva del Hospital Carlos

Andrade Marín de la ciudad de Quito.

VII.II UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA

El Universo del presente estudio está constituido por la totalidad de pacientes

que ingresaron con sospecha de sepsis de cualquier origen en el Área de

Terapia Intensiva del Hospital Carlos Andrade Marín de la ciudad de Quito.

Al tratarse de un Universo Infinito, homogéneo la muestra fue calculada a

partir de la probabilidad de identificar pacientes con sepsis de origen

bacteriano en quienes ingresaron al Área de Terapia Intensiva, empleando la

siguiente fórmula:

2

2pxqxzn

e



31

Donde:

p = probabilidad de ocurrencia de sepsis bacteriana = 0.901

q = probabilidad de no ocurrencia de sepsis bacteriana = 0.10

e = error de inferencia (10%)= 0.1

z = nivel de significación (95%) = 1.96

Reemplazando:

341.0

960.9x0.1x1.n

2

2

El tamaño mínimo muestral requerido fue de 34 pacientes; sin embargo para

cubrir la probabilidad de pérdida, la muestra se incrementó en un 10%,

resultando en un tamaño muestral de 37 pacientes.

Los sujetos fueron seleccionados en base a muestreo secuencial,

considerando los siguientes criterios.

VII.III CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Pacientes mayores de 18 años

Pacientes con diagnóstico clínico de sepsis

Pacientes que brinden su consentimiento informado para participar en el

estudio.

1 Se ha establecido arbitrariamente una probabilidad del 90% de ocurrencia de sepsis bacterianas, sobre la base biopatológica de que la sepsis habitualmente tiene un agente bacteriano como causante.



32

VII.IV CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Pacientes recibiendo corticoterapia.

Pacientes con tratamiento inmunosupresor

Pacientes recibiendo factores estimuladores de colonias

Quienes no brinden su consentimiento informado para participar en el

estudio.

VII.V METODOLOGIA

Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión, fueron sometidos

a una evaluación clínica inicial, con la finalidad de establecer la severidad del

cuadro séptico y que incluyó: medición de frecuencia cardíaca y respiratoria,

empleando las técnicas descritas en el anexo 1 y 2; además se midió la

temperatura corporal, usando un termómetro de mercurio marca SEGUTEM.

(rango: 35 a 42°C). (Ver anexo 3)

Paralelamente se procedió a la extracción de sangre venosa por

venopunción empleando sistema de extracción al vacío (Vacuette®), cuya

técnica se encuentra descrita en el Anexo 3. Se extrajo inicialmente una

muestra de sangre total en tubo K3E EDTA-K3 (Vacuette®) y posteriormente

una muestra de para obtención de suero en tubo tapa roja con activador de

coagulación, Z Serum Clot Activador (Vacuette®). Como se describe en el

anexo 4.

Las muestras una vez recolectadas, fueron transportadas al laboratorio

central del Hospital Carlos Andrade Marín de la ciudad de Quito, en donde la

muestra de sangre total EDTA, se utilizó para la realización de biometría

hemática automatizada en analizador hematológico Sysmex XE-2100.

(Anexo 5 y 6 )



33

La sangre colectada en el tubo tapa roja, se mantuvo en reposo y en posición

vertical 30 minutos antes de proceder a centrifugarla en Centrífuga marca

Legen Mach 1.6 Sorvall, por un tiempo de 10 minutos a una velocidad de

3000 rpm. Una vez obtenido el suero en tubo primario del paciente se

procedió a la cuantificación de los niveles de Procalcitonina medida por

Electroquimioluminiscencia (Hitachi MODULAR ANALYTICS E 170). ( Anexo

7 ).

La información de los pacientes, así como los resultados de los exámenes

realizados a los mismos fueron recopilados en la hoja de recolección de

datos diseñada para el efecto.

VII.VI TECNICAS, INSTRUMENTOS Y ESTANDARIZACION

Con la finalidad de asegurar la calidad de la información recolectada, se

procedió a realizar evaluación de la concordancia intra e inter observador

para la medición de temperatura, frecuencia cardíaca y respiratoria

empleando repetibilidad compleja, aceptando como válido un 90% de

concordancias. Además el contador hematológico y el analizador de

inmunoquímica se encuentran dentro de protocolos de control interno de

calidad establecidos por el laboratorio del Hospital Carlos Andrade Marín.

VII.VII PLAN DE ANÁLISIS

Con la información recopilada en el formato de recolección diseñado para el

efecto (Anexo 6), se procedió a la creación de una base de datos en

MsExcell, para posterior limpieza y análisis en SPSS v14.0

Las variables cualitativas fueron descritas empleando frecuencias simples y

porcentajes; en tanto que las cuantitativas en promedios y desviaciones

estándar. Para establecer la correlación entre el contaje de granulocitos

inmaduros y las concentraciones de Procalcitonina, se empleó el coeficiente

de correlación de Pearson. Para realizar la comparación entre variables



34

cuantitativas se usó T de diferencia de promedios previo prueba F y para las

cualitativas T de diferencia de proporciones para grupos no independientes,

aceptando como válido un nivel de significación del 95%. (α=0.05).

VII.VIII NORMAS ETICAS

El presente estudio respetó las normas éticas de investigación en sujetos

humanos establecidas en el Protocolo de Helsinki II, razón por la cual previo

a su ingreso al estudio se solicitó su respectivo consentimiento informado,

luego de informarles que la presente investigación no significa riesgo alguno

para su integridad, salvo las complicaciones habituales asociadas a la

venopunción; además se aclaró que se mantendrá la confidencialidad de la

información recolectada y que los datos únicamente serán presentados como

resultados globales.

VIII. RECURSOS

VIII.I RECURSOS HUMANOS

El presente estudio contó con el soporte técnico Laboratorio Clínico del

Hospital Carlos Andrade Marín, la parte operativa fue realizada por las

doctoras que elaboran el presente estudio.

VIII.II RECURSOS FINANCIEROS

RUBRO COSTO (USD)

Bibliografía

CONTRAPARTE DEL SERVICIO DE LABORATORIO DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARIN

100.00

Biometría hemática 45.95

Procalcitonina 814.00

Imprevistos (10%) 95.90

Total 1055.85

TABLA 2: RECURSOS FINANCIEROS



35

X. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES

AÑO 2011 2012

ACTIVIDADES JU

N

JU

L

AG

O

SE

P

OC

T

NO

V

DIC

EN

E

FE

B

MA

R

AB

R

MA

Y

JU

N

JU

L

AG

O

SE

P

OC

T

Selección del tema X Discusión del tema con el coordinador del Postgrado X

Revisión bibliográfica y marco teórico X X X X

Elaboración del protocolo de tesis X X X

Autorización del estudio en el HCAM X X X X X X Entrega de protocolo de Tesis Instituto de Postgrado X Revisión y Aprobación de Protocolo de Tesis X X X X

Toma de datos X X X X

Tabulación X

Análisis estadístico X

Resultados y conclusiones X

Redacción de Informe final X Entrega de tesis al Instituto de Postgrado UCE X

Defensa de tesis X TABLA 3: CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES



36

X. RESULTADOS

X.I CARACTERISTICAS DE LA MUESTRA

Se estudiaron un total de 37 sujetos que ingresaron con sospecha clínica de

sepsis al Servicio de Terapia Intensiva del Hospital Carlos Andrade Marín de

la ciudad de Quito. La edad promedio de los sujetos estudiados fue de 53.2 ±

22.2 años (Rango: 18 – 87 años), siendo el 67.6% (n=25), de sexo masculino

(p>0.05).

X.II COMPORTAMIENTO DE LOS BIOMARCADORES

Todos los sujetos fueron sometidos a la determinación de: Procalcitonina,

Hemograma completo con contaje de Granulocitos Inmaduros. En el análisis

cuantitativo de los grados de severidad de sepsis se encontró que la

sospecha diagnóstica más frecuente fue Shock séptico (62.2%) como lo

muestra el siguiente gráfico.

GRÁFICO 2: SOSPECHA DIAGNÓSTICA ALL INGRESO



37

En cuanto al foco primario de sepsis fue en su mayoría desconocido (29.7%)

como se muestra en el gráfico III.

GRÁFICO 3: FOCO PRIMARIO DE INFECCIÓN

La relación entre el foco primario de infección y la sospecha diagnóstica, se

muestra en la siguiente tabla.

Foco Primario Sospecha Diagnóstica (n%)

SIRS SEPSIS SEPSIS SEVERA

SHOK SEPTICO

Desconocido (n=11)

5 (4.5) --- 1 (9.1) 5 (45.5)

Pulmonar --- --- 2 (40) 3 (60)

Urinario --- 3 (60) --- 7 (70)

Biliar --- 1 (16.7) 1 (16.7) 4 (66.7)

Abdominal --- --- 1 (25) 3 (75)

Otros --- --- --- 1 (100) TABLA 4: SOSPECHA POR FOCO PRIMARIO DE INFECCION

Los valores promedio de Tensión arterial sistólica, diastólica, frecuencia

cardíaca, temperatura corporal y PaCO2, por condición de sospecha

diagnóstica se muestran en la siguiente tabla.



38

Sospecha Diagnóstica (Severidad)

Indicadores X ± S

TAS TAD FC TC FR PaCO2

SIRS 103 ± 15.8 64.8 ± 9.7

121.8 ± 28.4

37.4 ± 0.9

22 ± 5.6 28.4 ± 8.6

Sepsis 105 ± 23.8 65 ± 10 100.5 ± 32.7

37 ± 0.8 22.5 ± 1 29.7 ± 7.9

Sepsis Severa 115.2±33.1 57.4 ± 5.9

81 ± 15.1 37.4 ± 1.5

20.6 ± 3.4

34.8 ± 1

Shock Séptico 117.3±26.1 64.4 ±15.4

102.8±19.8 37 ± 1 20.7 ± 4 35.2 ± 1.5

TABLA 5:INDICADORS BIOLOGICOS EN RELACIÓN CON SOSPECHA DIAGNOSTICA TAS: Tensión Arterial Sistólica; TAD: Tensión Arterial Diastólica; FC: Frecuencia Cardiaca; TC: Temperatura Corporal; FR: Frecuencia Respiratoria; PaCO2: Presión parcial de gas carbónico.

Los niveles de Leucocitos, PCT y Granulocitos inmaduros para la muestra

general y por Sospecha Diagnóstica de Severidad.

Sospecha Diagnóstica (Severidad)

Indicador Mediana (Rango) Leucocitos x103/mm3

PCT ng/mL

Granulocitos inmaduros x103/mm3

SIRS (n=5) 9 (3 – 18) 6 (3 -100) 0.14 (0.06 – 6.56)

Sepsis (n=4) 22 (14 – 27) 49 (5-100) 0.37 (0 – 1.27)

Sepsis Severa (n=5) 11 (7 – 18) 11 (4 - 19) 0.14 (0.09 – 3)

Shock Séptico (n=23) 15 (4 – 50) 24 (4 -100) 0.11 (0 – 1.67)

Muestra General (n=37)

14 (3 – 50) 19 (3 -100) 0.11 (0 – 6.56)

TABLA 6: NIVELES DE BIOMARCADORES POR SOSPECHA DIAGNOSTICA

La correlación entre el contaje de granulocitos inmaduros de frente a la

concentraciones de procalcitonina, así como frente al contaje total de

leucocitos, se muestran en los siguientes gráficos en la muestra general.



39

GRÁFICO 4: CORRELACIÓN EN TRE EL CONTAJE DE GRANULOCITOS INMADUROS Y NIVELES DE

PROCALCITONINA

r = 0.054 (Coeficiente de correlación de Pearson)

GRÁFICO 5: CORRELACIÓN ENTRE CONTAJE DE GRANULOCITOS INMADUROS Y CONTAJE TOTAL DE

LEUCOCITOS r = 0.20 (Coeficiente de correlación de Pearson)

Gráfico V

Gráfico IV



40

GRÁFICO 6CORRELACION ENTRE CONTAJE DE LEUCOCITOS TOTALES Y NIVELES DE PCT

r = 0.23 (Coeficiente de correlación de Pearson)

Para relacionar la condición diagnóstica de sepsis por niveles de PCT, se

consideró como criterio de positividad concentraciones superiores a 10

ng/mL, en tanto como criterio de positividad para granulocitos inmaduros

contajes mayores a 1 x / . Finalmente para definir sepsis usando

criterio de contaje de leucocitos. La relación entre cada uno de estos

indicadores y el diagnóstico definitivo de sepsis se muestra en la siguiente

tabla.

Gráfico VI



41

Criterio Diagnóstico Clínico de Sepsis n(%) Niveles de PCT* SI NO

SI (n=25) 23 (92) 2 (8)

NO (n=12) 12 (100) ----

Niveles de Granulocitos Inmaduros**

Diagnóstico Clínico de Sepsis n(%) SI NO

SI (n=18) 18 (100) ----

NO (n=19) 17 (89.5) 2 (10.5)

Niveles de Leucocitos***

Diagnóstico Clínico de Sepsis n(%) SI NO

SI (n= 23) 22 (95.7) 1 (4.3)

NO (n= 14) 13 (92.7) 1 (7.1) TABLA 7: CONCORDANCIA DIAGNÓSTICA POR TIPO DE BIOMARCADOR DE FRENTE A DIGNOSTICO

DEFINITIVO DE SEPSIS

* Coeficiente de Contingencia Pearson = 0.163 / ** Coeficiente de Contingencia Pearson = 0.227

*** Coeficiente de Contingencia Pearson = 0.060

El comportamiento de positividad de los marcadores solos o combinados

entre ellos, se muestra en el siguiente gráfico.

GRÁFICO 7:COMPORTAMIENTO DE BIOMARCADORES INDIVIDUALES O COMBINADOS

LEU: Leucocitos; GI: Granulocitos Inmaduros; PCT: Procalcitonina.

La concordancia de niveles de granulocitos inmaduros para sospecha de

sepsis solos o en combinación con otros de los biomarcadores estudiados



42

frente al diagnóstico clínico de sepsis; así como la concordancia de frente a

niveles de PCT de sospecha de sepsis solos o combinados se muestra en la

tabla 8.

TABLA 8.

CONCORDANCIA DIAGNÓSTICA CONSIDERANDO POSITIVIDAD DE GRANULOCITOS INMADUROS Y CUALQUIER COMBINACIÓN DE POSITIVIDAD CON LOS OTROS BIOMARCADORES (LEUCOCITOS / PCT) DE FRENTE A DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DE SEPSIS

Criterio Diagnóstico Clínico de Sepsis n(%)

Granulocitos inmaduros elevados con o sin combinación con otro

biomarcador*

SI NO

SI (n=18) 18 (100) ----

NO (n=18) 16 (88.9) 2 (11)

Criterio Diagnóstico Clínico de Sepsis n(%) PCT elevada con o sin combinación

con otro biomarcador* SI NO

SI (n=25) 23 (92) 2 (8)

NO (n=11) 11 (100) ----

TABLA 8: CONCORDANCIS DIAGNOSTICA CONSIDERADO POSITIVIDAD DE GRANULOCITOS INMADUROS

*Se excluye del análisis un caso donde los tres biomarcadores fueron negativos

Coeficiente de Contingencia = 0.159

Los indicadores de desempeño de las pruebas diagnósticas estudiadas y

combinadas con Granulocitos inmaduros de nivel de sospecha de sepsis o

con PCT de sospecha de sepsis se muestran en la siguiente tabla.



43

TABLA 9. INDICADORES DE DESEMPEÑO DE PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EVALUADAS, SOLAS O EN COMBINACIÓN.

BIOMARCADORES INDICADORES DE DESEMPEÑO

S E VPP VPN RVP RVN

Granulocitos Inmaduros alterados 51.4 100 100 10.5 NC 2.0

PCT alterado 65.7 0 92 0 65.7 NC

Leucocitos alterados 62.8 50 95.6 7.1 1.25 1.34

Granulocitos inmaduros elevados con o sin combinación con otro biomarcador

52.9 100 100 11.1 NC 2.12

PCT elevada con o sin combinación con otro biomarcador

67.6 0 92 0 67.6 NC

TABLA 9: INDICADORES DE DESEMPEÑO DE PRUEBAS DIAGNOSTICAS EVALUADAS SOLAS O EN

COMBINACIÓN S: Sensibilidad; E: Especificidad; VPP: Valor Predictivo Positivo; VPN: Valor Predictivo Negativo; RVP: Razón de Verosimilitud Positiva; RVN: Razón de Verosimilitud Negativa.



44

XI. DISCUSION

La sepsis, es considerada como la respuesta sistémica frente a la infección,

por lo que sus secuelas se manifiestan como estadios progresivos de un

mismo proceso en el cual la respuesta sistémica a la infección puede generar

una reacción inflamatoria generalizada en órganos distantes a la lesión inicial

y eventualmente inducir disfunción multiorgánica; además se constituye la

principal causa de muerte en los pacientes en las unidades de Terapia

Intensiva. (Briceño, 2005) (Dellinger, 2008).

Para el diagnóstico clínico de sepsis se debe determinar la causa probable

del cuadro clínico, con lo cual puede instituirse un tratamiento adecuado.

(Roca, 2008).

Los estudios de laboratorio son de gran utilidad para sugerir un cuadro

séptico como causa de un estado de shock, entre ellos se encuentran los

biomarcadores como PCR (proteína C reactiva), contaje de leucocitos, factor

de necrosis tumoral, interleucinas. (Montoya, C. y Cols., 2009).

La procalcitonina es un biomarcador que se ha constituido en los últimos

años en un parámetro de gran utilidad para el diagnóstico clínico de sepsis

debido a su gran sensibilidad en procesos infecciosos de diferente etiología.

(Montoya, C. y Cols., 2009) (Remolina, 2005).

En la última década el avance de la tecnología en analizadores

hematológicos ha permitido contar con un nuevo parámetro de gran utilidad

clínica como son los granulocitos inmaduros, los cuales se elevan en

procesos inflamatorios e infecciosos constituyéndose en una alternativa

diagnostica en pacientes con sospecha clínica de sepsis. Actualmente los



45

analizadores hematológicos permiten diferenciar con precisión segmentados

maduros, neutrófilos en banda de los metamielocitos y otras formas jóvenes

de la serie mieloide. Esta distinción la realiza sobre la base de una diferencia

bioquímica en lugar de características morfológicas. Los Granulocitos

Inmaduros (IG) tienen niveles más altos de ARN que las bandas y los

neutrófilos segmentados que se detectan a partir de su afinidad por un

fluorescente polimetina. (Zwick, D., 2007).

Este contaje de GI forma parte de los analizadores que cuentan con un

diferencial de 6 partes dentro de un hemograma completo de rutina.

El presente estudio se efectuó sobre una población de 37 sujetos que

ingresaron con sospecha clínica de sepsis al Servicio de Terapia Intensiva

del Hospital Carlos Andrade Marín de la ciudad de Quito. La edad promedio

de los sujetos estudiados fue de 53.2 ± 22.2 años (Rango: 18 – 87 años),

siendo el 67.6% (n=25), de género masculino.

En el análisis cuantitativo de los grados de severidad de sepsis se encontró

que el shock séptico fue la causa más frecuente de ingreso como sospecha

diagnóstica de frente a sepsis severa, sepsis y SIRS.

En cuanto al foco primario de sepsis se encontró que en su mayoría fue de

origen desconocido (29.7%) de frente a otros focos primarios como: urinario,

biliar, pulmonar, abdominal y otros. (Tabla IV).En series realizadas en otros

países se encuentra que el foco primario de mayor frecuencia se localizó en

el tracto urinario, seguido de foco pulmonar; en tanto que en otras series se

encontró como principal foco el pulmonar seguido de tracto respiratorio

inferior y de vías urinarias. (Bracho, 2004). Podria justificarse este hallazgo

debido a las características y a la casuística poblacional, no existen datos

que abarquen muestras poblacionales extensas y otras unidades

hospitalarias por lo que sería recomendable realizar estudios en ese sentido.

Al analizar el comportamiento de los biomarcadores usados por condición de

sospecha diagnóstica de sepsis se evidencia que tanto el Contaje de

Leucocitos como Niveles de Procalcitonina no muestran diferencias



46

estadísticamente significativas sin embargo el indicador Granulocitos

inmaduros muestra contajes más bajos de lo esperado dato que resulta

controversial puesto que varios reportes han demostrado que el uso de la

cuenta de certeza de granulocitos inmaduros para el seguimiento y

monitoreo de pacientes con procesos infeccioso-bacterianos severos,

encontrando buena correlación entre él y otros marcadores de inflamación,

como la velocidad de eritrosedimentación y la proteína C reactiva. De igual

manera, valores de granulocitos inmaduros sobre 100/mL o de 1% en

fórmula relativa son indicativos de inflamación aguda y por sobre 3% con

procesos inflamatorios severos e infección sistémica, siendo un mejor

predictor de infección que la cuenta absoluta de glóbulos blancos. (Saenz y

cols., 2010). Otros estudios revelan que la leucocitosis y desviación izquierda

son casi constantes; cuando la cifra leucocitaria es baja, casi todos los

leucocitos periféricos son formas jóvenes o inmaduras, en pacientes sépticos

que no reciben tratamiento citotóxico previo (Montoya, 2009). Por lo que

podría explicar este resultado el hecho de que los pacientes hayan recibido

antibióticoterapia precoz con lo que disminuiría la respuesta de la médula

ósea, esto debido a que una gran parte de pacientes llegan al hospital con

diagnóstico previo de infección, sin dejar de lado que podría ocurrir un sesgo

de medición ante la ausencia de programas de control externo de la calidad

en este parámetro específico.

Para relacionar la condición diagnóstica de sepsis por niveles de PCT, se

consideró como criterio de positividad concentraciones superiores a 10 ng/ml,

en tanto que como criterio de positividad para Granulocitos Inmaduros

contajes mayores a 0,100 x / ul ó de 1% en fórmula relativa. (Saenz y

cols., 2010).

(Zwick, D., 2007).

En el análisis de concordancia diagnóstica por tipo de biomarcador frente al

diagnóstico definitivo de sepsis, ésta fue alta para los hallazgos positivos



47

pero es baja para los hallazgos negativos, en donde en la mayoría de los

casos los biomarcadores usados no pudieron discriminar la ausencia de

enfermedad.

Al analizar las concordancias de cada uno de los biomarcadores evaluados

de frente a la definición de positivo o negativo para diagnóstico clínico de

sepsis por niveles de PCT, GI y leucocitos: no se encontró concordancia

entre niveles de PCT y GI en tanto que entre PCT y leucocitos se encontró

concordancia significativa dato controversial puesto que en algunos estudios

se demuestra que valores > 3% de GI se correlacionan con infecciones

graves y/ sepsis (Zwick, D., 2007).

Al analizar el desempeño diagnóstico de los biomarcadores estudiados se

encontró que la sensibilidad encontrada para Granulocitos Inmaduros solos o

combinados con otro biomarcador fue de 52.9% con una alta especificidad

(100%) en tanto que PCT alterado elevada con o sin combinación con otro

marcador mostró una sensibilidad de 67.6 %, dato controversial puesto que

en algunas investigaciones se demuestra que el recuento de GI discrimina

significativamente entre pacientes infectados y no infectados, con una

sensibilidad y especificidad alta , sobre todo en las primeras 48 horas

después de la aparición SIRS . En cuanto al poder discriminativo para la

infección, el recuento de GI era más indicativa que otros parámetros clínicos

como la PCR, el dolor lumbar y la IL- 6 , que tenía una sensibilidad de menos

del 68 %. ( Nierhaus A., 2013)

La variabilidad de la sensibilidad puede deberse al tamaño muestral, sin

embargo se debería realizar estudios con tamaños muestrales más amplios,

con grupos de pacientes que permitan asegurar el verdadero valor

diagnóstico del contaje de Granulocitos Inmaduros en el diagnóstico clínico

de sepsis.



48

XXII. CONCLUSIONES

El presente estudio no logro establecer la relación esperada entre

granulocitos inmaduros en la biometría hemática en sangre periférica por

citometría de flujo y los niveles de Procalcitonina como indicadores

tempranos de sepsis en pacientes del Área de Terapia Intensiva del Hospital

Carlos Andrade Marín.

El valor diagnóstico para sepsis del uso del contaje de granulocitos

inmaduros en sangre periférica, es pobre con una sensibilidad del 52.9%

solos o combinados con otro biomarcador.

Los niveles de Procalcitonina en pacientes con sepsis bacteriana mediante

Electroquimioluminiscencia, se encontraron elevados con una sensibilidad

del 67.6%.

No se logró establecer el grado de correlación entre el contaje de

granulocitos inmaduros en sangre periférica de frente a los niveles de

Procalcitonina en relación con la severidad de Sepsis como indicadores

tempranos, puesto que no existió concordancia entre los dos biomarcadores.

Se determinó que los niveles de de granulocitos inmaduros son inferiores

con una sensibilidad de 52.9%, en relación con los niveles de Procalcitonina

con una sensibilidad de 67.6%, en pacientes con diagnóstico clínico de

sepsis.



49

XXIII. RECOMENDACIONES

En base a los resultados encontrados se concluye los granulocitos

inmaduros solos o combinados con PCT y leucocitos alterados no

constituyen una adecuada herramienta diagnostica para sepsis en base a la

evidencia encontrada, sin embargo debe notarse que probablemente el

tamaño muestral (n= 37) y la existencia de variables no controladas podrían

haber incidido de manera definitiva en los resultados obtenidos; por lo que se

recomienda profundizar en estudios que abarquen a otras entidades de salud

locales, una muestra con mayor número de pacientes, seleccionados y

estructurados en grupos homogéneos que refleje el verdadero valor

diagnóstico de la determinación de GI como marcador temprano de sepsis

como lo proponen las autoras.



50

XIV BIBLIOGRAFIA

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XV. ANEXOS

XV.I FRECUENCIA CARDIACA

La medición de la frecuencia cardíaca se realizará con el paciente en

decúbito dorsal en la muñeca, con la palpación directa de la arteria radial

con los pulpejos de los dedos índice y medio del examinador, se realizará la

medida del pulso en un lapso de un minuto antes de realizar la medida de la

presión sanguínea. Teniendo como base el rango 60-100 latidos por minuto.

XV.II FRECUENCIA RESPIRATORIA

La frecuencia respiratoria se medirá el número de respiraciones que efectúa

el paciente en un lapso de un minuto. Teniendo como base normal para un

adulto de 12 a 20 respiraciones por minuto.

XV.III TEMPERATURA CORPORAL

Para la medición de la temperatura corporal colocaremos el termómetro en la

axila del paciente, con el brazo presionado contra el cuerpo por 5 minutos

antes de leer el termómetro.

XV.IV EXTRACCIÓN DE MUESTRAS POR PUNCIÓN VENOSA

Consiste en recoger muestras sanguíneas para el análisis de la sangre en el

laboratorio.

S IT IOS DE PUNCIÓN

Fosa antecubital: Vena basílica, cefálica y mediana.

Antebrazo: Vena radial, cubital y mediana.

Mano: Venas dorsales de la mano.

Tobillo: Safena interna y externa.



56

Pie: Venas dorsales del pie.

RECURSOS HUMANOS

Patólogo clínico

Bioanalista

RECURSOS MATERIALES

Guantes desechables/ Guantes estériles

Agujas con sistema de vacío números No. 21

Campana o adaptador para extracción por vacío tipo

Vacutainer®

Tubos de vacío para analítica

Torundas de algodón

Alcohol de 70º

Torniquete

Etiquetas identificativas

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA

Preparar el material

Identificar al paciente

Explicar el procedimiento que se va a realizar.

Lavado de manos con agua y jabón

Colocación de los guantes desechables

Colocar cómodamente al paciente

Colocar el torniquete por encima del sitio de punción, para

producir ingurgitación de la vena

Seleccionar el vaso mediante el tacto, así se determinará

la profundidad, calibre, elasticidad, etc. También se puede

localizar la vena por inspección (color azulado).



57

Desinfectar el punto de punción con torundas impregnadas

de alcohol de 70º.

Pinchar la piel y posteriormente la vena en dirección

contraria al flujo sanguíneo, con un ángulo entre 15º y 30º

respecto a la piel, con el bisel de la aguja hacia arriba

Conectar el tubo al vació para recoger la cantidad de

sangre deseada

Cambiar de tubos, se inicia con el tubo tapa lila y

porteriormente el tubo tapa roja.

Sacar la aguja y aplicar presión suave hasta lograr

hemostasia.

Etiquetar los tubos para su envío al laboratorio, con la

petición correspondiente

Retirar el material usado

Lavado de manos



58

XV.V CONTADOR HEMATOLOGICO SYSMEX XE-2100

El analizador hematológico Sysmex XE – 2100 (Sysmex Corporation, Kobe,

Japón) de última generación, lleva a cabo la medición de los granulocitos

inmaduros en un canal denominado IMI (del inglés: Immature Information),

en el cual combina las tecnologías de Radiofrecuencia (RF) e

Impedanciometría (Corriente Directa (DC)), además de un software

especializado que analiza la información allí recolectada, para generar

reportes de esta población, en términos de recuento absoluto y porcentual,

con respecto a la población total de leucocitos presentes en la muestra o de

la población de neutrófilos hallados. Estos métodos de medición valoran el

tamaño celular (por intermedio del método de DC) y la densidad del interior

de la células (usando la RF), la cual cambia según la morfología nuclear y el

contenido citoplásmico de las células. Con base en estos datos, el software

especializado construye un dispersograma bidimensional, donde se aparean

los tamaños celulares contra la complejidad celular.

Método de Detección y Grafico del canal IMI



59

XV.VI SYSMEX XE-2100 ESPECIFICACIONES TECNICAS

Principles & Technologies Fluorescent Flow Cytometry: WBC-Diff, IG,

NRBC, RET, IRF, PLT-O

RF-DC method:

HPC*

DC-Sheath-

Flow:

PLT, RBC, HCT

SLS-Method:

Hgb

31 Whole Blood Reportable WBC, RBC, HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC, Parameters PLT (Impedance and Fluorescent Optical) NEUT%, LYMPH%, MONO%, EO%, BASO%, NRBC%, NEUT#, LYMPH#, MONO#, EO#, BASO#, NRBC#, IG%, IG#, HPC#*, RDW-SD, RDW-CV, MPV, RET%, RET#, IRF, RET-He*,IPF* Body Fluid Reportable Parameters WBC-BF, RBC-BF Linearty WBC: 0 – 440 x 103/μL RBC: 0 – 8 x 106/μL PLT: 0 – 5 x 106/μL Body Fluid Linearty WBC-BF: >/= 0.050 x 103/μL RBC-BF: >/= 0.01 x 106/μL Throughput Whole Blood Mode:



60

150 samples/hr (max.) Sample Volumes 200μL / 130μL (closed/open mode) 40μL for capillary mode Data Storage 10,000 samples (incl. graphics) (IPU: Information Processing Unit) Quality Control Levey-Jennings control chart (Total QC Management) X-barM file Comprehensive QC files including “current” and “new” lot feature Online QC Interfaces Sysmex WAMTM (HL7 & ASTM) Dimensions / Weight Main unit: 27.8" x 35.9" x 28" / 178 lbs. w x h x d [in] / [lbs] Sampler: 22.8" x 7.7" x 14.8" / 26 lbs. U: 18" x 17.6" x 5.3" / 24 lbs. Configurations Standalone Sysmex HST-N, AlphaN Automation



61

XV.VII TECNICA DE DETERMINACION DE PROCALCITONINA



62



63



64



65



66

XV.VIII FORMULARIO DE RECOLECCION DE DATOS

Fecha de ingreso: ………………….........

Nombre del paciente: ……………………………………...

Edad:……………………...

Frecuencia cardíaca: x minuto

Frecuencia respiratoria: x minuto

Temperatura: ºC. PaCO2 mmHg

Diagnóstico clínico:

………………………………………………………………………….

COMORBILIDADES:

Diabetes: SI NO

Insuficiencia renal: SI NO

Insuficiencia hepática: SI NO

Desnutrición: SI NO

Cáncer: SI NO

SIDA: SI NO

Tratamiento inmunosupresor/corticoides: SI NO

Antibióticos administrados al ingreso:

……………………………………………………….

Leucocitos: /ml %Granulocitos inmaduros:

Procalcitonina: ng/ml



67

XV.IX FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

UCE-FCM. ISP. POST-PATOLOGIA CLINICA/MEDICINA DE

LABORATORIO 2011

Evaluación del uso de contaje de granulocitos inmaduros por

Citometría de flujo en contador automatizado, como indicador de sepsis

bacteriana frente a medición de Procalcitonina en pacientes adultos con

diagnóstico de sepsis en la Unidad de Terapia Intensiva. Hospital

Carlos Andrade Marín.

Yo ______________________________ portador de cédula de identidad #

______________, en representación del Sr._________________________

portador de cédula de identidad #

___________________________,(Aplicable cuando paciente no pueda por

su condición de salud emitir correspondiente consentimiento) manifiesto que

he sido debidamente informado y consultado acerca de mi participación en el

estudio “ “. Se me ha indicado que el presente estudio no implica

intervención terapeútica alguna y que busca exclusivamente establecer el

comportamiento de un indicador hematológico (granulocitos inmaduros) y

otro bioquímico (Procalcitonina) en mi actual estado de salud. Se me ha

indicado explícitamente que seré sometido a la extracción de sangre venosa

para la realización de los estudios antes mencionados y que no implican

riesgo alguno sobre m i persona, salvo las molestias habituales de una toma

de muestra de sangre periférica. Además, se me ha comunicado realización

de un análisis de biometría hemática, para lo cual aplicarán los

procedimientos habituales usados en las pruebas de laboratorio y que no

implican ningún riesgo para mi persona. Además, se me ha indicado la

posibilidad de retirarme del estudio cuando así lo considere y que la

información recopilada será manejada de manera estrictamente confidencial.



68

Por lo antes expuesto, declaro estar debidamente informado y doy mi

consentimiento para la realización de los análisis propuestos.

___________________ ___________________ Firma del paciente o representante Testigo

CI: _________________ CI: ________________

Teléfono: Teléfono:

____________________ ___________________

Documents

Relación del Conteo de Granulocitos Inmaduros por ... · forma temprana durante el transcurso de la enfermedad. Por tal razón se ha considerado de gran importancia este último