Safnejm2013

• Trastorno protrombótico que afecta circulación arterial y circulación venosa

• SAF catastrófico, presencia de múltiples coágulos en lechos vasculares con falla multiorgánica

• Trombosis sin inflamación vascular Hallmark

Clínica• Obstétricas

• Muertes fetales af SDG 10 /prematuro no malformado Bf 34 SDG por eclampsia o preeclampsia severa /tres o más abortos espontáneos Bf SDG 10

Criterios de clasificación (2006)Dx esencial: 12 semanas o más:

1. Ac-anti-β2GP-I 2. Ac-ACL3. LAC4. ELISAIgM o IgG

Papel de los autoanticuerpos con actividad de anticoagulante Lúpico.

LAC• Peor pronóstico para pérdidas

fetales Af 12 semanas– 10-15% mujeres con abortos

recurrentes SAF obstétrico. – Incidencia anual DVT 1.46% EVC 0.32%

• 3.1% Trombosis sin otros factores de Riesgo tienen LAC(+) vs 0.9% OR 3.6.

• EVC < 50 años 17% vs 0.7% control. OR 43.1– ACP (OR 201)– Tabaco (OR 87)

LAC• Anti-β2GP1 + Trombogénico• Ac-Antiprotombina

ACL

LAC

Ac-antiβ2GP1

5.3%/año

[Ac] ligan al Epitope principal Celulas B

en dominio I de molécula β2GP1

Papel de los auto anticuerpos con actividad de anticoagulante Lúpico.

LAC

• Ensayos– Riesgo: Detección de

complejos Ac-Antifosfatidilserina-protrombina.

– Debatible uso de ACL por ELISA para hacer Dx.

Estrés oxidativo incrementado

Función alterada de eNOS

Activación de receptores por Ac-Anti2GP1|

Expresión y activación incrementada de Factor tisular

Incremento en forma libre de thiol del factor XI

Pérdida d escudo de anexina A5

Activación C3 C5 mediada por antcuerps

Expresión a la alza de TLR7 y TLR8, agonistas TLR8

Mecanismos trombóticos.

1. Modificaciones REDOX postraduccionales e β2-Glicoproteina I.

2. Conformaciones de β2-GPI

3. Detonadores de trombosis

4. Sintasa de NO Endotelial

5. Células endoteliales y Monocitos

6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas

9. Escudo Anticoagulnte de Anexina A5 e hidroxicloroquina.

10. Complemento y Neutrófilos11. Alteración de la Inmunidad innata







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



• [Paraoxonasa] Bajas sube Stress Oxidativo

• [8-epi-prostaglandina F2α] Elevada

• β2-glicoproteína I: 4 dominios (I-IV)

• Sanos predomina Forma Thiol de β2-GPI• PDI (Protein disulfide isomerase) y

puentes disulfuro.

• Relación β2-GPI Oxidada vs β2-GPI Thiol –libre en pacientes con SAF. p<0.001

• Oxidación devela epitope de célula B de SAF crítico







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas


10. Complemento y Neutrófilos

11. Alteración de la Inmunidad innata

Ac. Anti Dominio I de β2-GPI







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



1.- Cebado endotelial es PRIMORDIAL2.- Infecciones o cirugía activan endotelio3.- ¿Estímulo preciso? REDOX4.- [Thiol β2-GPI] Bajos en SAF corresponde OR 4.91 (IC 1.9 – 8.8)5.- Tabaquismo6.- Expresión Anexina A2 a la alza







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



SAF [Nitritos] menor que sanosRespuestas endoteliales alteradas

Baja actividad de eNOs Superóxido y peroxinitrito.

Modelos: Adhesión endotelial monocitos.

Al afectar Dominio I de β2-GPI por Ac-anti β2GPI se abolió la función de sNO

Estatinas bloquean acción de Ac-APL in vitro en in vivo

Modelos: Infusión de una slucion con Dominio I de β2GPI sintético / molécula soluble monomérica de receptor A 1 son protectoras.







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



• Ac-APL regulan a la alza el estado procogulante.

• Señalización por complejos multiproteicos y TLR4 en las endoteliales activación de NFkB.

• Sin Anexina A2 no hay trombos en SAF experimental.

• Monocitos expresan factor tisular y TNF –alfa al ser estimulados por Anti-β2GPI

• NAC, Vitamina C, Co-Q10







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



• Encriptado, inactivo, contiene vía extrínseca

• Acciones PDI (Protein disulfide isomerase) regulador de intercambio Thiol son requeridas para trombosis en vivo dependiente de FT Blancos terapéuticos?







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



• [Factor XI Elevado] EVC DVT• SAF sobreactivación de F XIXa

• Acciones PDI (Protein disulfide isomerase) en el balance de forma Thiol y su interacción con F XI bajo investigación.

• Modelos: Inhibidores de PDI y factor XI son protectores sin riesgo hemorrágico,







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



• β2-GPI interactúa con receptor glicoprotéico Ib-alfa del Factor de Von Wllebrand y receptor ApoE2 Potenciación de activación plaquetaria.

• Factor plaquetario 4 facilita dimerización de β2-GPI eficientando la formación de complejo inmunes patológicos en la superficie plaquetaria.







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



• Modelos: Anexina A5 se fija superficies de fosfatidilserina Escudo que inhibe complejos procoagulantes.

• DI de los Ac- Anti-β2GPI al unirse a β2GPI pueden romper el escudo exponiendo la acción procoagulante de Fosfatidilserina

• Hidroxicloroquina inhibe lo anterior.







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



• Eculizumab : Trasplante renal, SAF-C

• Bajo el antecedente de activación de complemento por Ac-PL genera C5a activación neutrofilo Factor tisular.

• Posibles blancos de Tx en SAF obstétrico







6. Factor tisular

7. Factor XI

8. Plaquetas



• Prevalencia LAC+ en LES 30% OR trombosis 5.6

• 37% LES tienen Ac-Anti β2GPI

• 40% SAF Coexiste con LES

• Sobreactivación de TLR7 de células dendríticas plasmocitoides principal contribuyente patogénesis de Ac-Anti Dominio I β2GPi

• TLR7 y 8 Blancos Tx LES con SAF

• Hidroxicloroquina actá en TLR7 baja OR

• Modelos : Belimumab previno trombosis en LES + SAF

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