Síndrome de Reye

287

IntroducciónEn 1963, Reye y cols. describieron un cuadroclínico, teóricamente adquirido, y posterior auna infección por virus herpes y/o InfluenzaeA y B caracterizado por un fracaso hepáticoagudo con encefalopatía progresiva. El cuadroclínico incluía e incluye: vómitos, desorienta-ción, pérdida de conciencia, respiración anor-mal, convulsiones en ausencia de signos foca-les neurológicos y de meningitis, con hepato-megalia progresiva sin ictericia que anatomo-patológicamente expresaba una degeneracióngrasa microvesicular hepática y en ocasionesmiocárdica y renal. Posteriormente, en 1974,L o v e j o y1, describió cinco estadios clínicosdependiendo del grado de encefalopatía, y elpronóstico empeoraba a medida que aumen-taba la afectación neurológica, siendo la causade la muerte habitualmente la encefalopatía yel enclavamiento cerebral. Bioquímicamentese evidenciaban y se evidencian: hipogluce-mia en el 50-60% de los casos, hiperamone-mia en el 90% de los casos, trastornos de coa-gulación, aumento de transaminasas, acidosisláctica, aumento de creatincinasa en el 50-70% de los casos, estudio de LCR sistemática-mente normal y aumento de ácidos grasoslibres de cadena corta en plasma (Nyhan ySweetman, 1975)2, con disminución de citru-lina y arginina, y aumento de glutamina, ala-nina y lisina plasmáticos.A lo largo de estas cuatro últimas décadas,paralelamente, se ha desarrollado el conoci-miento bioquímico del metabolismo interme-diario, sus vías, sus interrelaciones, sus con-

troles, el comportamiento de las enzimas cla-ves, sus bases genéticas moleculares, etc..., ylo que hace 40 años, e incluso hace 15 años,carecía de causa se ha ido conociendo, comosiempre poco a poco, y en la actualidad eldiagnóstico etiológico del síndrome de Reyees un hecho en el 95% de los casos, siendociertos errores congénitos del metabolismo lascausas más frecuentes.

El hepatocito es una auténtica “multinacionalde síntesis y distribución”. Sus funcionesestán encaminadas a mantener:

1. Un aporte de sustratos energéticos para elcerebro (glucosa y/o en su defecto cuerposcetónicos), músculo (alanina y cuerposcetónicos), eritrocitos (glucosa) y demáscélulas. Para ello el hepatocito tiene unaserie de vías de:

— Síntesis de glucógeno (glucogenogéne-sis como almacenamiento de glucosa).

— Síntesis de glucosa a partir de: glucóge-no (glucogenólisis), lactato, alanina,piruvato y glicerol (gluconeogénesis) ymonosacáridos (de galactosa y de fruc-tosa).

— Síntesis de cetonas (3-OH-butirato yacetoacetato) a partir de los ácidos gra-sos libres (FFA) de diferente longitudde cadena, que se trasportan a la mito-condria del hepatocito para ser β-oxi-dados, dando lugar a la síntesis de ace-til-CoA, que a su vez tiene tres funcio-nes primordiales:

S í n d rome de Reye: fracaso mitocondrial hepáticoagudo con encefalopatía. Etiología metabólica

M. Marínez-Pardo y F. Sánchez Valverde

11

• Activa la piruvatocarboxilasa, pri-mera enzima de la gluconeogénesis,a partir de piruvato, lactato y alani-na.

• Es uno de los sustratos de la N-ace-tilglutamato sintetasa (NAGS),que sintetiza N-acetilglutamato(NAG) a partir de acetil-CoA másglutamina. El NAG es el activadora su vez de la carbamilfosfato sinte-tasa, primera enzima del ciclo de laurea que transforma un metabolitoaltamente tóxico, el amonio, encarbamilfosfato, a partir del cual losmetabolitos intermedios del ciclode la urea no lo son. El ciclo ter-mina sintetizando: arginina (indis-pensable para activar la NAGS),ornitina (aminoácido indispensa-ble para reciclar el ciclo de la ureay para la síntesis de pirimidinas) yurea (con la que eliminamos elexceso de nitrógeno del metabolis-mo intermediario).

• Es el sustrato indispensable para lasíntesis hepática de cuerpos cetóni-cos por cetogénesis, que serántransportados al cerebro y al mús-culo para que, a través de la cetóli-sis en estos órganos, se utilicencomo sustratos energéticos alterna-tivos a la glucosa.

2. Una adecuada síntesis de proteínas: dealbúmina, de coagulación, de transporte, dedefensa, de protección de proteólisis.

3. Una adecuada síntesis de 12 L-aminoáci-dos, a partir de 8 L-aminoácidos esencialesque ingerimos (valina, isoleucina, leucina,lisina, metionina, triptófano, treonina yfenilalanina, VILLMe TTiene Fe), paraser utilizados en la síntesis de proteínas,

hormonas, neurotransmisores, acetilCoA,ATP, purinas y pirimidinas.

4. Varios sistemas de detoxificación de pro-ductos potencialmente tóxicos: alcoholes,amonio, ácidos orgánicos, homocisteína,colorantes, aminas, drogas, medicamen-tos, aminoácidos.

5. Funciones del peroxisoma del hepatocito:metabolismo de ácidos grasos de cadenamuy larga y larga (β y ω-oxidación), sínte-sis del colesterol, peroxidaciones, etc.

6.- Síntesis de vitaminas como cofactores dereacciones enzimáticas del metabolismointermediario: vitaminas A, B1, B2, B6,B12, C, D, E, biotina (H) y K.

7. Hidrólisis ácida lisosomal de grandesmoléculas por enzimas lisosomales.

8. Funciones REDOX para utilización de supropia energía a través de la cadena respi-ratoria mitocondrial del hepatocito.

9. Regulación de todas las funciones depen-diendo de las necesidades del organismo ydel “momento metabólico”, ya que no eslo mismo estar en ayunas (favorecerá laglucogenólisis, gluconeogénesis y β-oxida-ción mitocondrial) que recién comido (seactiva la glucogenogénesis).

Todas estas funciones, que muy someramentese han enunciado, son indispensables para lavida, y, es más, el control de todas ellas debe-rá ser perfecto. Cualquier fallo genético con-dicionará en mayor o menor grado una altera-ción específica del hepatocito, que se traduceen un cuadro clínico determinado y en rela-ción con la función afectada. Así, por ejem-plo, si existe una alteración en la β-oxidaciónmitocondrial de ácidos grasos, no se sintetizaacetil-CoA por lo que no se activa la gluco-

288

Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría

neogénesis ( h i p o g l u c e m i a ), no se activa elciclo de la urea (hiperamonemia), no hay sín-tesis de cuerpos cetónicos (hipocetosis), elexceso de FFA o de FFAcil-CoA (ácidos gra-sos acilados con coenzima A) intramitocon-driales rompen las mitocondrias hepáticas(aumentan las transaminasas con microesteatosishepática), el exceso de amonio da lugar a unedema cerebral por bloqueo de la ATPasa Na-K dependiente y otros bloqueos de otras víasmetabólicas cerebrales (encefalopatía) segúnRutteford 19983, de mayor o menor gradodependiendo del exceso de amonio (estadiosde Lovejoy), que pueden dar lugar a un edemacerebral, al enclavamiento cerebeloso y a lamuerte. Si nos atenemos a este ejemplo, lapregunta siguiente es: ¿el síndrome de Reye deetiología metabólica es el resultado de algúndefecto enzimático en la β−oxidación delhepatocito?; a lo que tendremos que contestarque aproximadamente el 80% de los casos desíndrome de Reye de etiología metabólica sedeben a un defecto en algún paso enzimáticode la β-oxidación mitocondrial de los ácidosgrasos y/ó a defectos de la cetogénesis. El 20%restante se debe a defectos de la gluconeogé-nesis hepática (déficit de piruvatocarboxilasa,de fosfoenol piruvatocarboxicinasa, de glice-roicinasa y/o de fructosa 1-6-bifosfatasa), adefectos de la cadena respiratoria mitocon-drial, especialmente los déficits del complejoI y del complejo II (electrotransfer flavopro-teína) íntimamente relacionados con la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasoslibres y a enfermedades metabólicas que pue-den dar lugar a una hiperamonemia (trastor-nos del ciclo de la urea, síndrome HHH, aci-demias orgánicas).

La segunda pregunta que nos ocupa en estaintroducción es: ¿con qué frecuencia el sín-drome de Reye se debe a una enfermedadmetabólica y no a una etiología infecciosa

(virus herpes y/o influenzae A y B) a la que seañade un tratamiento con salicilatos/valproa-to / paracetamol? A esta segunda pregunta sepuede contestar de varias formas:

a) En 1988 Horvath y Davis4 demostraronuna inhibición de la β-oxidación mito-condrial en ratones infectados conInfluenzae B y tratados con salicilatos.

b) Olson y cols. demostraron en 1987 y 1992que astrocitos incubados con amonio,ácido acetilsalicílico y ácidos grasos des-arrollan un edema con inhibición de laATPasa Na-K dependiente; lo cual noslleva a la idea de que el amonio unido a unaumento de un ácido graso de cadenamedia y larga produce en los astrocitosuna alteración funcional de la regulacióndel agua, que puede explicar el edemacerebral por hiperamonemia más altera-ciones de la β-oxidación de ácidos grasos.

c) En nuestra experiencia personal hemosvisto 12 pacientes con síndrome de Reye,de los cuales sólo en tres de ellos (dosInfluenzae A y uno posvaricela) no se pudodemostrar enfermedad metabólica de base,pero sí encontramos en el inicio de laenfermedad una hipocarnitinemia condicarboxílicoaciduria (que traduce unainhibición de la β-oxidación mitocon-drial) en los dos pacientes con InfluenzaeA y una hiperamonemia de 1000 µmol/l alingreso en la paciente con varicela. Losnueve pacientes restantes fueron diagnos-ticados de enfermedades metabólicas: 5defectos de la β-oxidación mitocondrial,uno de los cuales fue un déficit de acil-CoA deshidrogenasa de acidos grasos decadena media, (J.A. Valle y cols., 1984)6,3 déficits de enzima trifuncional y un défi-cit de 3-OH acildeshidrogenasa de ácidosgrasos de cadena larga que además, tenía

289

Hepatología

un déficit del complejo IV de cadena res-piratoria mitocondrial, 2 defectos de lagluconeogénesis (déficit de fructosa 1-6-bifosfatasa), un déficit de cetogénesis (3-OH3 metilglutárico aciduria) y unapaciente heterocigoto para déficit de orni-tín transcarbamilasa, con infección porcitomegalovirus. En todos ellos la biopsiahepática mostró microesteatosis, sobrevi-viendo al episodio agudo 9 de ellos, falle-ciendo 3 (un déficit de 3-OH-acildeshi-drogenasa de acidos grasos de cadena largacon déficit del complejo IV de cadena res-piratoria, la paciente con varicela y eldéficit de ornitín transcarbamilasa).

d) En 1998, G. Martinez i Rubio7 en su tesisdoctoral habla de varios pacientes españo-les con déficit de 3-OH-acil-deshidroge-nasa de ácidos grasos de cadena larga ydéficit de acil-CoA deshidrogenasa decadena media que debutan como un sín-drome de Reye.

Por ello puedo afirmar que en el síndromede Reye la causa más común, en mi expe-riencia, fue una enfermedad metabólica,que si no se busca en el comienzo de laenfermedad, quizá no se encuentre, ya quea veces los metabolitos anómalos sola-mente pueden objetivarse en situacionesde descompensación metabólica.

Fisiopatología del síndrome deReye de etiología metabólica

1. Defectos de la β-oxidación mitocondrialde ácidos grasos libres y de la cetogéne-sis. Hay implicadas en ellas unas 20 enzi-mas, de las que haremos un pequeñorecuerdo bioquímico en las figuras 1 y 2 ycuyos déficits pueden verse en la tabla I.

La fisiopatología puede acoplarse a cual-quiera de ellas, por lo que lo haremosconjuntamente ya que en todas hay:

a ) Defecto de síntesis de acetil-CoA o decuerpos cetónicos:

— No se activa la gluconeogénesishepática a partir de piruvato: h i p o-glucemia + acidosis láctica.

— No se sintetizan cuerpos cetóni-cos: hipocetosis y pérdida de sustratosenergéticos alternativos a la glucosa.

— No se sintetiza NAG, no se activael ciclo de la urea y se acumulaamonio: h i p e r a m o n e m i a .

b ) El exceso de acidos grasos acilados( F FAcil-CoA) no se pueden β-oxidar enlas mitocondrias, acumulándose enéstas (microesteatosis hepática y/o mus-cular/ miocárdica/ renal), llegando ap r oducir roturas mitocondriales. Elexceso de FFAcil-CoA de diversa lon-gitud de cadena (muy larga, larga,media y corta), se pueden ω-oxidar enlos peroxisomas dando lugar a la for-mación de ácidos grasos dicarboxíli-cos (“dioicos”). Tanto los FFA c i l -CoA como sus correspondientes“dioicos” se esterifican con carnitina(“acilcarnitinas”), dando lugar a undéficit de carnitina libre y aumentan-do la esterificada, y con glicina ( “ a c i l-g l i c i n a s ” ), que pueden identificarse enplasma y en orina, respectivamente,para ayudarnos al diagnóstico.

c ) El sistema de transporte de carnitinase inhibe por el exceso de acilcarni-tinas de cadena larga y media, lo queconduce a un déficit de carnitinatotal, aumentando la toxicidad de losF FA c i l - C o A .

290


Esta patología la describieron en España en elaño 1984 J.A. del Valle, M.J. García y cols.,está ampliada por G. Martínez en su tesis doc-toral y por G. Martínez, A. Ribes, P. Briones ycols., en 19988, y está resumida en el año2000 por Ch. A. Stanley y en el 2001 9, por L.

Peña Quintana y P. Sanjurjo Crespo10, y porCh.R Roe y J. Ding11.

2. Defectos de gluconeogénesis a partir delpiruvato. Son cuatro enzimas las que pue-den estar afectadas. La piruvato-carboxila-

291

Hepatología

Figura 1. Oxidación mitocondrial de los FFA. Ciclo de la carnitina. TC: transportador citoplasmáticode la carnitina. FFA: ácido graso de cadena > 12 carbonos. CPT 1: carnitinpalmitoil transferasa 1. CPT2: carnitinpalmitoil transferasa 2.

(Plasma) Carnitina FFA

(Membrana citoplasmática) (TC) (TFFA)

(Citoplasma)

FFA-binding

ATP (Acil-CoA-sintetasa)

ADP

Acetil-CoAFFAcil-CoA

Carnitina

(Membrana mitocondrial) (CPT 1)

FFAcil-carnitina

(Traslocasa)

Carnitina (CPT 2)

Acetil-CoA

(Mitocondria)

FFAcil-CoA

292


Figura 2. Oxidación mitocondrial de FFA. β-oxidación intramitocondrial de los FFAcil-CoA dediferente longitud de cadena (n).

FFAcil - CoA (n)FAD ETFH

Comp. II c. resp. mitocondrial1) (FFAcil-CoA deshidrogenasa)

FADH ETF

FFenoil - CoA(n)+ H2O

2) (FF-enoil-CoA hidratasa)

3-OH FFAcil - CoA (n)NAD

3) (3-OH FFAcil-CoA deshidrogenasa) Complejo I de cadena respiratoria

NADH

3-ceto FFAcil-CoA ( n)+ CoA

4) (β-cetotiolasa )

Acetil-CoA + FFAcil-CoA (n -2)

Hígado

Síntesis de cetónicos

Acetil-CoA Activador de gluconeogénesis+ glutamato

Síntesis N-acetilglutamato (activador del ciclo de la urea)

Músculo

Acetil-CoA Ciclo de Krebs Cadena respiratoria Energía

293

Hepatología

TABLA I. Déficits enzimáticos en la betaoxidación mitocondrial, sintomatología asociada

Trastorno de

TFFA

TC

CPT I

Traslocasa

CPT II (grave)

CPT II(adulto)

SCAD

MCAD

VLCAD

SCHAD(muscular)

SCHAD(hepática)

LCHAD

Trifuncional

Complejo II .ETFQo. (glutárico II) y /ó de sus componentes

MAD sensiblea riboflavina

2-4 dieonil-reductasa

TFFA: transportador de ácidos grasos de cadena larga y muy larga. TC: transportador citoplasmático de carnitina. CPT I y II: carnitinpalmitoiltransferasa I y II. SCAD:acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena corta. MCAD: acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media . VLCAD: acil-CoA deshidrogenasa de ácidosgrasos de cadena muy larga. SCHAD: 3-OH acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena corta. LCHAD: 3-OH acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadenalarga. ETF: electrotransfer flavoproteína. MAD: acil-CoA deshidrogenasa múltiple (asociado a complejo II / ETF Qo)pero cuya actividad se recupera con riboflavina. SIDS:síndrome de muerte súbita. HELLP: hepatopatía con hemólisis y plaquetopenia en embarazadas de fetos con déficit de la betaoxidación mitocondrial (especialmente deficienciade 3-OH acildeshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga y/ó déficits de enzima trifuncional).

Hipoglucemia

Sí (++)

Sí (+)

Sí (++)

Sí (++)

Sí (++)

No

Sí (+)

Sí (+++)

Sí (+)

Sí (+)

Sí (++)

Sí (+++)

Sí (+++)

Sí (+++)

±

No

Cetonuria

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

±

Sí (+)

(-)

(-)

Sí (+)

Sí (+)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

Miocardiopatía

No

Sí

Sí (+++)

++++

Sí (+++)

No

Sí (+)

No

Sí (+++)

Sí (+)

No

Sí (+++)

Sí (+++)

Sí (++)

No

(-)

Miopatía

No

Sí (+)

Sí

Sí (+)

Sí (++)

Sí (+++)

Sí (+++)

No

Sí (+++)

Sí (++)

±

Sí (++)

Sí (++)

Sí (++)

Sí (")

Sí (+++)

Hepatopatía

Sí (+++)

Sí (+)

Sí (+++)

Sí (++)

Sí (++)

No

Sí (++)

Sí (++)

Sí (++)

No

Sí (++)

Sí (+++)

Sí (+++)

Sí (++)

Sí (+)

No

Hiperamonemia

±

Sí (+)

Sí (+)

Sí (++)

No

Sí (+)

Sí (++)

±

±

Sí (+)

Sí (++)

Sí (++)

Sí (+)

Sí (")

No

Reye/otros

±

Sí /SIDS/ fibroelastosis

Sí / tubulopatía/ SIDS

Sí / arritmia/ SIDS

Sí /quistes renales

NO/ mioglobinuria

Sí /SIDS

Sí /SIDS

Sí / mioglobinuria/SIDS

±

Sí /SIDS

Sí /SIDS/retinopatíaHELLP materno

Sí /SIDS/ mioglobinuria

Sí SIDS/ quistes renales

Sí

No

sa (PC), la fosfoenolpiruvato carboxicina-sa (PEPCK), la fructosa 1-6-bifosfatasa I(Fr1-6-biPasa I) y la glicerolcinasa (GlK).En todos los defectos de gluconeogénesis:

a) Hay síntesis de acetil-CoA en la betaoxi-dación mitocondrial:

— Se activa la gluconeogénesis, perosi no hay actividad PC, PEPCK, Fr1-6-biPasa o GlK, se bloquea enalgún sitio la síntesis de glucosa:hipoglucemia.

— Se sintetiza NAG: no suele haberhiperamonemia.

— Se sintetizan cuerpos cetónicos:hay cetosis, pero puede ser negativapor exceso de malonil-CoA cito-plasmático con inhibición de lacarnitinpalmitoiltransferasa I endéficits de Fr1-6-bifosfatasa, (Vanden Berghe, 2001)12.

b) Se acumulan productos intermedios degluconeogénesis/glucólisis, especialmentefructosa 1-6-bifosfato, glucosa 6-fosfato,triosasfosfato, altamente tóxicos para elhepatocito (aumento de transaminasas)que derivan en ácido úrico a través delciclo de las pentosas → síntesis depurinas (hiperuricemia) y en exceso delactato por glucólisis ( h i p e r l a c t a c i d e-mia), (Steinmann B., Gitzelmann R. yVan den Berghe G., 2001)13.

3. Acidemias orgánicas (Ogier de BaulnyH., Saudubray J.M., 2001)14. El exceso deácidos orgánicos de menos de 5C se esteri-fica con carnitina (acilcarnitinas) y/o conglicina (acilglicinas), pudiendo dar lugar aun bloqueo de la β-oxidación mitocon-drial por déficit de carnitina y su corres-pondiente fisiopatología ya explicada. Las

acidemias orgánicas suelen cursar con sín-tesis de cetónicos, excepto aquellas secun-darias a déficit de la cetogénesis: déficitsde 3-OH3-metilglutaril-CoA sintetasa yde 3-OH3-metilglutaril-CoA liasa, en losque no existe síntesis de 3-OH-butirato nide acetoacetato. En las acidemias orgáni-cas, especialmente en la acidemia propió-nica y en la metilmalónica, puede haberhiperamonemia por inhibición directa delácido orgánico acumulado sobre la NAGSdel ciclo de la urea.

4. Defectos de la cadena respiratoria mito-condrial y citopatías mitocondriales. Eldefecto de síntesis de energía puede darlugar a una hepatopatía, miopatía y ence-falopatía simulando un cuadro clínico desíndrome de Reye. El déficit explícito delcomplejo II de cadena respiratoria mito-condrial (déficit del electron transfer fla-voproteína (ETF) (Ramos J.M., Martínez-Pardo M. y cols. 1995)15 condiciona direc-tamente un déficit múltiple en la β-oxida-ción mitocondrial de todos los ácidos gra-sos libres de diferente longitud de cadena(muy larga, larga, media y corta) ya quetodas las acil-CoA deshidrogenasas de laβ-oxidación mitocondrial de ácidos grasosse acoplan al complejo II de cadena respi-ratoria mitocondrial (figura 2).

5. El ácido acetilsalicílico (aspirina) semetaboliza como salicilil-CoA a través dela β-oxidación mitocondrial de ácidosgrasos de cadena media y corta, y el ácidovalproico lo hace como valproil-CoA porla misma vía. Quizá por esta causa, ambosmedicamentos han estado y están relacio-nados con casos clínicos de síndrome deReye en los que es posible que exista ade-más una alteración del metabolismo inter-mediario tan sutil que sólo se manifiesta

294


cuando hay una sobrecarga de un medica-mento capaz de inundar el sistema defi-ciente, lo que da lugar a una incapacidadde su total funcionamiento expresándosecomo síndrome de Reye.

6. El virus herpes y el virus Influenzae (Ay B) en su replicación intracelular pue-den afectar directamente la síntesis deenzimas citoplasmáticas y su transporteintramitocondrial, siendo la β-oxidaciónde ácidos grasos libres, como ya demostróHorvath en 1988, la que se afecta. Se pre-cisan más estudios para ver las posiblesinteracciones que pueden ocurrir.

Conceptos básicos a tener encuenta

En todos los pacientes con sospecha de sín-drome de Reye se deben valorar al ingreso encentro hospitalario los siguientes estudiospara descartar causa metabólica:

a) Plasma o suero:

— Urgente (resultados en un tiempomáximo de 1-2 horas): glucemia, amo-nio, lactato, transaminasas, creatín-cinasa (CK), úrico, urea, pH-gases

— Extracción urgente al ingreso y deter-minación cuanto antes en laboratorioespecializado: aminoácidos, carnitinatotal y libre, acilcarnitinas, ácidos gra-sos libres (FFA), 3-OH-butirato y ace-toacetato, insulinemia (+peptido C),cortisol y hormona de crecimiento.

b) Orina, la primera que efectúe al ingreso:tirita de cetónicos (para ver si son + o –).Recogida de dicha orina, congelarla yremitir cuanto antes a laboratorio especia-lizado para estudio de aminoácidos, ácidosorgánicos y acilglicinas.

c) Líquido cefalorraquídeo, (LCR): no efec-tuar punción lumbar hasta no saber niveles deamonio en plasma. Con amonio > 250µmol/l existe alto riesgo de enclavamien-to cerebeloso. Es preferible tratar a ciegasuna posible encefalopatía de otro origenque provocar un enclavamiento.

d) Electrocardiograma/Ecocardiograma: paradescartar miocardiopatía, trastornos delritmo, que acompañan a déficits del ciclode la carnitina y de β-oxidación mitocon-drial de FFA y alteraciones de cadena res-piratoria mitocondrial.

e) Rx. de tórax: descartar miocardiopatía yalteraciones cardiacas.

f) Estudio de fondo de ojo: para descartarretinopatía pigmentaria que puede acom-pañar a los déficits de β-oxidación mito-condrial de FFA de cadena larga y a alte-raciones de cadena respiratoria mitocon-drial.

La tabla II explica los conceptos para evaluarresultados; la tabla III nos da un diagnósticode sospecha al ingreso del paciente que debe-rá ser confirmado posteriormente.

Recomendaciones para eltratamiento del síndrome de Reyede cualquier etiología

En Unidad de Cuidados Intensivos, vía cen-tral venosa y vía arterial. Intubación oro/naso-traqueal y ventilación asistida (Ogier deBaulny H., Saudubray J.M. 2001)16.

1. Tratamiento del edema cerebral (es habi-tualmente la causa de la muerte): Evitarpunciones lumbares.

a) Hiperventilación manteniendo pCO2

entre 26- 29 mmHg.

295

Hepatología

296


TABLA II. Qué determinaciones indispensables hay que efectuar para el diagnóstico metabólicoy por qué hay que hacerlas, en pacientes con diagnóstico de sospecha de síndrome de Reye

Hipoglucemia: glucemia en sangre total venosa/arterial < 45 mg/dl (< 2,5 mM), glucemia en plasma< 43 mg/dl, la glucemia capilar es orientativa pero no concluyente.

Hipocetosis: si en plasma, la relación FFA (mM) / c. cetónicos (mM)(3-OH-butirato + acetoacetato) >1,5 en hipoglucemia.

Normocetosis: relación FFA( mM) / c. cetónicos (mM) entre 0,5-1,3 en hipoglucemia.

Hipercetosis: relación FFA (mM) / c. cetónicos (mM) < 0,5 en hipoglucemia.Hiperlactacidemia: lactato en sangre extraída sin hipoxia > 2,5 mM (> 22 mg/dl).

Hiperamonemia: amonio en sangre extraída sin hipoxia > 50 µmol/l (> 90 µg/dl). Si es > 250-300µmol/l, alto riesgo de enclavamiento cerebeloso (no efectuar punción lumbar).3-OH-butirato(3-OH-b) y acetoacetato (acac): su concentración plasmática depende de la edad y de lashoras de ayuno. En hipoglucemia es normal que estén aumentados entre 0,5-3,5 mM el 3-OH-b y entre0,2 y 1,5 mM el acac, siendo la relación 3-OH-b/acac de 2-3, y la relación FFA/3-OH-b+acac ennormocetosis.

FFA: en hipoglucemia los FFA deben ser > 0,6 mM (indica que se están movilizando desde losadipocitos). Cuando los FFA en hipoglucemia son < 0,5 mM, hay que sospechar hiperinsulinemia ódefectos hormonales como causa de hipoglucemia.

Carnitinemia: Total: (carnitina libre + carnitina esterificada): normal entre 30-60 µmol/l.Libre: carnitina sin esterificar: normal entre 20-40 µmol/l.

Acilcarnitinas en plasma: nos identifican exactamente los defectos en la β-oxidación mitocondrial y lasacidemias orgánicas, como causas metabólicas del síndrome de Reye.

Aminoácidos: nos ayudan al diagnóstico diferencial de los trastornos del ciclo de la urea, del síndromeHHH, de la β-oxidación mitocondrial, de los trastornos de la gluconeogénesis y de las acidemiasorgánicas.

Acido úrico: está aumentado junto con el lactato en hipoglucemias por defecto de la gluconeogénesis enlas que el amonio plasmático suele ser normal. En ocasiones puede estar también aumentado en defectosgraves de síntesis de energía.

pH y gases: nos indica si existe acidosis metabólica o no, que junto con los demás datos nos lleva aldiagnóstico de sospecha de la causa metabólica del síndrome de Reye.

Ácidos orgánicos en 1ª orina: indispensables para el diagnóstico diferencial de las causas metabólicas delsíndrome de Reye.Cetonuria: es un método rápido y “barato” de sospechar la causa metabólica de un síndrome de Reye.

EKG-EcoCG y Rx tórax: la presencia de miocardiopatía nos hace pensar en una acidemia orgánica o enun defecto de la β-oxidación mitocondrial; las alteraciones del ritmo cardiaco nos pueden hacersospechar un defecto del ciclo de la carnitina.

Fondo de ojo: la retinopatía pigmentaria aparece en los defectos de β−oxidación de ácidos grasos decadena larga y en las citopatías mitocondriales.

Tomografía axial computarizada o resonancia magnética: cerebral, siempre que esté en nuestrasposibilidades, ya que nos informa del edema parcheado en hiperamonemias, en los defectos demielinización en los déficits del complejo II y en los cuadros de necrosis de núcleos centrales en lascitopatías mitocondriales.

297

Hepatología

b) Monitorización de presión intracrane-al a través de craneotomía.

c) Perfusión de manitol a dosis de 0,5g/kg, en 15 min cada 6 horas si fueranecesario.

d) Restricción de aporte de líquidos a 2/3de necesidades basales, máximo.

e) Coma barbitúrico: atención en losposibles errores del ciclo de la urea, yaque en ocasiones el fenobarbital puedeempeorar los niveles de amonio.

2. Tratamiento de la hiperamonemia (Pin-tos y cols., 199717 y Feillet F. y Leonard J.,199818).

a) Restricción absoluta de ingesta de pro-teínas al menos las primeras 48 horas.

b) Activar la NAGS para sintetizarNAG:

• Aportar L-arginina a dosis de 400-500 mg/kg/día en perfusión i.v. uoral continua en solución al 10%con glucosado al 5%.

• Existe la posibilidad de dar un aná-logo del NAG, el N-carbamilgluta-mato (NCG), que se emplea en losdéficits de NAGS, y que tambiénactiva la carbamilfosfato sintetasa.El NCG se ha empleado en déficitsde LCHAD para disminuir la hipe-ramonemia. La dosis sería de 100mg/kg/día, la vía de administraciónsería oral y se repartiría en 4-5dosis/24 horas. El NCG se consigueen laboratorios Orphan Europe conel nombre de Carbiglu.

c) Derivar el exceso de amonio y de glu-tamina, trasformándolos en fenilacetil-glutamato, dando fenilbutirato a dosis

de 0,5 g/kg/día por vía nasogástrica adébito continuo. El aporte de benzoatosódico también deriva el amonio ahipurato; se emplea a dosis de 0,25-0,5g/kg/día.

d) Derivar el exceso de amonio circulan-te (y de otros cualesquiera metabolitostóxicos que hubiere; acilcarnitinas,ácidos orgánicos, lactato) con medi-das externas: exanguinotransfusión,hemodiálisis con ultrafiltración paraquitar agua, hemofiltración. La diálisisperitoneal es poco efectiva en mi expe-riencia, pero puede ser efectiva si notenemos a mano otra posibilidad.

3. Aporte de energía en forma de glucosa adosis de 10-15 mg/kg/min, vía i.v. central,con insulina si las glucemias fueran supe-riores a 180 mg/dl. A partir de las 48 horasy en espera de los resultados completos,administrar por nutrición enteral conti-nua o por vía parenteral una alimentacióncon aportes muy altos de energía conhidratos de carbono, restringida en grasas(en defectos de la β-oxidación mitocon-drial), sin triglicéridos de cadena media(MCT) si se sospecha un déficit de la β-oxidación de ácidos grasos de cadenamedia y corta, pero con MCT si se sospe-cha alteración de transporte de carnitinay/o déficit de β-oxidación de cadena largay muy larga. El aporte de proteínas (ami-noácidos) se comenzará cuando se hayanormalizado el amonio, y su restriccióndependerá del diagnóstico de sospecha,(Martínez-Pardo M., 200119).

4. Terapia de cofactores. Al ingreso desco-nocemos el diagnóstico etiológico, pero sípodemos tener una aproximación a él. Elaporte de posibles cofactores enzimáticospuede mejorar el estado del paciente, noproduciendo patología añadida; recomen-

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damos dosis farmacológicas, independien-temente del peso:

Riboflavina (vit. B2): 50-100 mg/8 horas

Biotina(vit. H): 10 mg cada 8 horas

Piridoxina (vit. B6): 100 mg cada 8 horas

Tiamina (vit. B1): 100 mg cada 8 horas

Hidroxicobalamina (OH-B12): si se sos-pecha metilmalónico acidemia: 2 mgi.m./día.

Vitamina K: si hay trastornos de coagula-ción.

Si estuviera en nuestra mano, administrarcoenzima Q10 a dosis de 10 mg/kg/día v.o.para mejorar REDOX mitocondrial comoaceptor de electrones.

5. Tratamiento con L-carnitina i.v. (reparti-da como máximo cada 4-6 horas), en casode hemodiálisis y exanguinotransfusióndebe ponerse al finalizar la sesión.

a) Si se sospecha deficiencia de CPT I,traslocasa, LCHAD y/o de enzima tri-funcional de la β-oxidación mitocon-drial de ácidos grasos de cadena larga(miocardiopatía - miopatía - retinopa-tía - hepatopatía), utilizar a dosis de 30mg /kg/día, ya que puede ser peligrosaen mayor dosis.

b) En defectos de transporte citoplasmáti-co de carnitina, la dosis puede ser de200 - 400 mg/kg/día.

c) En los defectos de VLCAD, MCAD,SCAD, SCHAD, MAD, complejo II(ETF), acidemias orgánicas con o sincetonuria y en otras enfermedadesmetabólicas con hiperamonemia, lasdosis de L-carnitina oscilan entre 50-100 mg/kg/día vía i.v.

6. Otras medidas. Si hubiere trastornos decoagulación, poner plasma fresco, y sihubiere antecedentes de varicela, nodudar en tratar con aciclovir.

7. Urgente: remitir el plasma y la orinaextraídos al ingreso lo antes posible allaboratorio especializado correspondien-te para estudio. Reclamar resultadoscomo urgentes. Cada autonomía tiene sulaboratorio de referencia, pero desde aquírecomendamos los siguientes para el estu-dio completo:

a) CEDEM: CX Facultad de Ciencias,Universidad Autónoma de Madrid.Cantoblanco. 28049 Madrid. Tfno.913974589.

b ) Instituto de Bioquímica. C/ MejíasLequerica S/N. Edifici Helios III, plan-ta baixa. 08280 Barcelona. Tfno.932275600, extensión Dra. Toni Ribes.

8. En caso de fallecimiento. Dentro de laprimera hora después del fallecimientotomar: biopsia hepática (cuña de 400 mg)congelada, biopsia de piel para cultivo defibroblastos sin congelar y biopsia muscu-lar (200 mg) congelada para estudios adi-cionales si se precisaran.

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Síndrome de Reye