Síntesis de índoles de Fischer: obtención de 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol

OBJETIVOS

Preparar 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol como ejemplo de la síntesis de Fischer.

Conocer la importancia biológica de los derivados del indol.

ANTECEDENTES

Un indol es un compuesto heterocíclico aromático con estructura bicíclica que consta de un anillo de benceno fusionado a un anillo pirrólico. El par de electrones no enlazantes del nitrógeno forma parte del anillo y esto hace que los indoles tengan un marcado comportamiento básico.

Síntesis de FISCHER

La conocida síntesis de indoles de Fischer es una reacción de este tipo y se da entre fenilhidrazinas y cetonas (Esquema 1.11). El mecanismo de esta reacción se basa en un reordenamiento sigmatrópico [3.3] (Esquema 1.12).

http://www.ehu.es/sgi/ARCHIVOS/tesis_Yosu.pdf

pagina 19

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/SINTESISYREACCIONESINDOLYBENZOFURANO_11063.pdf

Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.

La síntesis de Fischer ha sido durante más de 100 años uno de los métodos más importantes para la síntesis de intermedios indólicos de compuestos con actividad biológica. La síntesis de Sumatriptan40 (Fármaco de Glaxo cuya función es aliviar los síntomas de las migrañas) y la Iodometacina41 (antiinflamatorio de Merck) son ejemplos de esta reacción .

Otra clase de síntesis de indoles basada en esta aproximación es la reacción entre ortoiodoanilinas y alquinos catalizada por metales de transición, conocida como la síntesis de Larock. (Esquema 1.14) y los métodos relacionados con ésta43, 44

Esta reacción constituye un método muy atractivo de síntesis de una amplia variedad de indoles 2,3 disustituidos mediante un proceso sencillo. Esta reacción ha sido utilizada para preparar triptaminas N,N-disustituidas pudiéndose sintetizar compuestos naturales como la Psicolicina45 a partir de dichas aminas.

Reacción de ciclación intramolecular de Heck.

Alternativamente, complementando el método de Fischer, las cetonas se pueden utilizar como electrófilos en esta clase de reacciones. Además de para la síntesis de indoles esta reacción se ha empleado en la síntesis de carbazoles, oxoindoles, e indolinas. En el que se hacían reaccionar o-iodoanilinas con cetonas mediante una vía catalítica con paladio.

Reacción de Bischler.

Otro método basado en la desconexión anterior consiste en síntesis de indoles de Bischler, o de Bischler-Möhlau. Esta reacción ocurre entre una anilina sustituida y una cetona α-halogenada. Muy recientemente, se ha demostrado que el resultado de la reacción entre anilinas y bromocetonas se puede mejorar por la irradiación de microondas

Uso de los índoles

El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico, razón por la cual se afirma que es el más abundante en la naturaleza.

Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas. Alcaloides como neurotransmisores de serotonina se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente, como vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Melatonina y alucinógenos como la psicocilibina.

PROCEDIMIENTO

En un matraz pera de una boca se coloco 1.5 g (1.6 ml) de ciclohexanona, 10 ml de ácido acético glacial y 1.6 g (1.5 ml) de fenilhidracina, se añadió cuerpos reguladores de ebullición, se adapto el refrigerante de agua en posición de reflujo y se calentó la mezcla a ebullición suave con el mechero por 20 min. Se dejo enfriar a temperatura ambiente, se filtro el sólido al vacío y se lavo con tres posiciones de agua fría de 20 ml cada una y se dejo secar. Después se determino el punto de fusión y el rendimiento.

RESULTADOS

MECANISMO DE LA REACCION

El indol es un sólido cristalino volátil, tiene un punto de fusión de 52 °C, es de olor persistente, tiene propiedades de un compuesto aromático. Tiene una apreciable energía de resonancia, pero los enlaces del anillo de cinco miembros están más localizados que el pirrol.

BIBLIOGRAFIA:

Paquette L. A., Fundamentos de Química heterocíclica, limusa, 1999, cap 5.

http://132.248.103.112/organica/1521/1521doc.html

http://ciencias.uis.edu.co/~jurbina/docencia/LQO3/pdf/i2011_LQO3_H1_rxs_list.pdf

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/SINTESISYREACCIONESINDOLYBENZOFURANO_11063.pdf