Dra. Mireia Oliva i HerreraDra. Mireia Oliva i Herrera

Definicin y consideraciones generales. Bases termodinmicas de la liofilizacin: Diagramas

de estado. Punto eutctico. Vaco: Definicin, unidades y conceptos relacionados

de importancia en liofilizacin Proceso de liofilizacin. Equipos de liofilizacin y control del proceso. Aplicacin de la liofilizacin a la obtencin de formas

farmacuticas. Problemas tecnolgicos de la liofilizacin.

= CRIODESECACIN (freeze-drying) Tcnica de desecacin por sublimacin del

agua previamente congelada de un cuerpo(solucin, suspensin, tejidos animales o vegetales, alimentos...).

Sustancias termolbiles e inestables en medio acuoso (degradacin enzimtica,...)

Ausencia de fase lquida intermedia

Soluciones o suspensiones de frmacos: Se obtienen polvos liofilizados constituidos por TODAS las partculas slidas existentes en el medio lquido original.

Producto seco:Textura porosa y friable. Marcado carcter lifilo.

Las preparaciones inyectables se esterilizan previamente a la liofilizacin.

Tomado

de ISBN: 84-475-2837-5

Tomado

de ISBN: 84-475-2837-5

VENTAJASVENTAJAS Se obtienen productos de redisolucin rpida La forma y caractersticas del producto final

son esencialmente las originales Proceso idneo para sustancias termolbiles Prdida mnima de constituyentes voltiles Contenido muy bajo de humedad final Compatible con la elaboracin en medio asptico Los constituyentes oxidables estn protegidos

INCONVENIENTESINCONVENIENTES

Alto coste de instalaciones y equiposElevado gasto energticoOperacin de larga duracin

9Aumento temperatura9 Cambio de estado

9Disminucin temperatura9 Cambio de estado

9Es la presin que ejerce el vapor sobre un lquido en equilibrio evaporacin-condensacin.

9Es la presin que ejerce el vapor sobre un slido en equilibrio sublimacin-solidificacin.

9Para una misma sustancia, el valor de Pvdepende de la temperatura (T, PV)

9 760 mmHg (0 m) J 100C9 585 mmHg (2000 m) J 93C9 4.6 mmHg J 0C

9 1 atm 1 bar 760 mmHg9 1 mmHg 1 Torr 1000 Micron (mHg )

Medidas de resistividad: Mide las desviaciones de conductividad elctrica de un sistema, que es funcin de la temperatura, durante los procesos de congelacin y fusin. La resistividad sube hasta que el producto est totalmente congelado.

Anlisis trmico diferencial: Se monitorizan los cambios termodinmicos del producto en relacin a la temperatura, comparando la solucin problema con el disolvente puro.

Tc

Tf

CalefaccinCongelacin

Temperatura Eutctica

Temperatura de Fusin

Par termoelctrico

Resistencia

elctrica

SolucinTermmetro

Disolvente

lquido

-40 -20 0 +20

-40

+t

+t

t

Temp. C

Espacio

lleno

de un gas a una presin

inferior a la presin

atmosfrica

El vaco absoluto no existe.Clases

de vaco:

Vaco

grueso

o bajo

vaco

760 -

1 Torr.Vaco

medio

1

10-3

Torr.

Alto vaco

10-3

- 10-7

Torr.Ultra alto vaco

< 10-7

Torr.

Presin Libre camino medio Rgimen de vaco

760 Torr. 6 x 10-6 cmRgimen viscoso

100 Torr. 3 x 10-5 cm10 Torr. 5 x 10-4 cm

Rgimen difusivo(regin habitual de la

liofilizacin)

1 Torr. 0,005 cm10-3

Torr. 5 cm

10-4

Torr. 50 cm Rgimen molecular

Es la distancia media que una molcula puede recorrer, antes de chocar con otra (desvindose de su trayectoria) a una presin y temperatura determinadas.

Rgimen

Viscoso

Rgimen

Molecular

Rgimen

Difusivo

CONGELACIN DESECACIN PRIMARIA

Sublimacin DESECACIN SECUNDARIA

Desorcin

Temp. (C)Presin

(mmHg)

Tiempo(unidades

arbitrarias)

Desecacin

primaria Desecacin secundaria

TemperaturaPresin

Conexin

bomba de

vaco

Inicio calefaccin

Sublimacin

Congelacin

Dentro o fuera del liofilizador Disposicin de los productos A granel: Bandejas (1.5-2 cm espesor) En envases: Viales, ampollas o frascos

Velocidad de congelacin Rpida Lenta

Aire

fro

Alcohol

fro

VelocidadVelocidad congelacicongelacinn

NN

y y tamatamaoo cristalescristales

Estructura Estructura materialmaterial

DesecaciDesecacinn primariaprimaria

DesecaciDesecacinn secundariasecundaria

RRpidapida Pocos y

grandesPoros

grandesMs

rpida Ms

lenta

LentaLenta Numerosos y

pequeos

Poros

pqosMayor

sup.

especficaMs

lenta Ms

rpida

Aumento de temperatura Excesivo: Fusin eutctica formacin espuma

PuffingPuffing Insuficiente: duracin proceso

Fuerza motriz de la liofilizacin Optimizacin relacin P y TA

Diferencia de PV

entre la superficie

de sublimacin y la superficie

del condensador

C Micron C Micron C Micron

0-1-3

-4.5-7

-9.5-13

-17.5-18.2-19.5-20.7-22.6

45794000350030002500200015001000900800700600

-24.5-25

-26.2-28.8-32.8-39.4-42

-45.5-49.7-53.3-58.5-63.5

50045040030020010075503020105

-65-67.2-69.9-74.2-78.5-80

-81.17-84

-88.5-92

-94.5-100

4321

0.50.40.30.20.1

0.050.0250.011

Eliminacin del agua ligada al producto y vapores absorbidos

Disminucin presin: ~ 10 Aumento de temperatura Excesivo: desnaturalizacin producto Insuficiente: duracin proceso

2 3

p

10

7

4 5

6

8 9 11

t

1. Cmara de condensacin 4. Depsito fluido calefactor 8. Compresor

2. Cmara de liofilizacin 5. Bomba impulsora 9. Sistema refrigerante

3. Bandejas calentadas y refrigeradas

6. Puerta de comunicacin 10. Depsito fluido refrigerante

7. Serpentn refrigerado 11. Bomba de vaco

Sustancias de carga:

Glicina

Gelatina

Manitol

Lactosa

Dextrosa

Polivinilpirrolidona (PVP)

Estabilizadores:

Fsicos

Qumicos

Microbiolgicos

Caractersticas organolpticas Tiempo de rehidratacin o reconstitucin Humedad residual Riqueza en frmaco Esterilidad

Nmero de diapositiva 1Nmero de diapositiva 2Nmero de diapositiva 3Nmero de diapositiva 4Nmero de diapositiva 5Nmero de diapositiva 6Nmero de diapositiva 7Nmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9Nmero de diapositiva 10Nmero de diapositiva 11Nmero de diapositiva 12Nmero de diapositiva 13Nmero de diapositiva 14Nmero de diapositiva 15Nmero de diapositiva 16Nmero de diapositiva 17Nmero de diapositiva 18Nmero de diapositiva 19Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 21Nmero de diapositiva 22Nmero de diapositiva 23Nmero de diapositiva 24Nmero de diapositiva 25Nmero de diapositiva 26Nmero de diapositiva 27Nmero de diapositiva 28Nmero de diapositiva 29Nmero de diapositiva 30Nmero de diapositiva 31Nmero de diapositiva 32Nmero de diapositiva 33Nmero de diapositiva 34Nmero de diapositiva 35Nmero de diapositiva 36Nmero de diapositiva 37Nmero de diapositiva 38Nmero de diapositiva 39Nmero de diapositiva 40Nmero de diapositiva 41Nmero de diapositiva 42Nmero de diapositiva 43Nmero de diapositiva 44