INTRODUCCION
Estamonografatienecomoobjetivopresentarloslineamientos,conformealo
establecidoporlaPontificiaUniversidadJaverianaparaoptaralttulode
EspecialistadeLaboratorioClnico,delainvestigacincuyotemaeslamedicin
de marcadores inmunolgicos en el diagnostico de diabetes
autoinmune. De esta forma, el desarrollo temtico de la monografa,
se presenta de manera tal
quesepermitaunacomprensinenlosmecanismossubyacentesdeladiabetes
mellitustipo1acomounaenfermedadautoinmuneylosmtodosdiagnsticos
disponibles. Para la ejecucin de la misma, se realiz una revisin de
la literatura que rene los
ltimosconocimientossobrediabetes,haciendoespecialnfasisenla
determinacindeautoanticuerposparaeldiagnstico,clasificacinyseguimiento
de pacientes con diabetes tipo 1a. 9 1.PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
1.1FORMULACION DEL PROBLEMA La diabetes mellitus es una enfermedad
metablica, que afecta aproximadamente
a16millonesdepersonasenelmundo.Secaracterizapordesordenesenel
metabolismodecarbohidratos,conllevandoaunestadodehiperglicemiayel
desarrollo de complicaciones en muchas funciones vitales.
DeacuerdoalaclasificacinofrecidaporlaAsociacinAmericanadeDiabetes
(Winter,2002)ladiabeteslapodemosencontrarcomotipo1
(insulinodependiente),tipo 2 (no insulinodependiente) y otros tipos
especficos de diabetes.A su vez la diabetes tipo 1 puede
subclasificarse en autoinmune (1a) o idiopatica (tipo 1b).
Ladiabetestipo1aserelacionaconlapresenciadeinfiltracinlinfocticadelas
clulas de los islotes y autoanticuerpos contra una variedad de
antigenos de estas
clulasantesquelaenfermedadseaevidenteclnicamente.Estosantigenos
incluyen la descarboxilasa cido glutamica (GAD), IA-2 e Insulina
(IAA). 1.2DEFINICIN DEL PROBLEMA
Elinterrogantesurgecuandosedeseasabersilamedicindedichos
autoanticuerposofrecenutilidadyconfianzaparaeldiagnsticodediabetes
autoinmune,ysisudeteccinenindividuosnodiabticosindicaunriesgo
incrementado de desarrollo de diabetes tipo 1. 10 2.JUSTIFICACION
Enladiabetestipo1a,ladeficienciadeinsulinasedebealadestruccindelas
clulasbetapancreticasporautoanticuerpos.Lasmanifestacionesclnicasde
diabetesnoocurrehastaqueungranporcentajedeestasclulashansido
destruidas.
Elperiodopresenteentrelaproduccindeautoanticuerposyeldesarrollodela
enfermedadclnicapuedeserusadoparalaprediccinyprevencindela
enfermedad. En un futuro, cuando existan terapias preventivas
disponibles para diabetes tipo 1, el tamizaje de autoanticuerpos
contra islotes, en la poblacin peditrica podra ser considerada para
considerar aquellos en riesgo. 11 3.OBJETIVOS 3.1OBJETIVO GENERAL
Determinarlautilidaddelamedicindeautoanticuerposeneldiagnostico,
clasificacin y seguimiento de diabetes tipo 1a. 3.2OBJETIVOS
ESPECIFICOS
-Revisarlasprincipalescaractersticasdeladiabetes,teniendoencuentasu
definicin,criteriosdeclasificacin,origen,etiologa,historianatural,yla
presencia de autoanticuerpos con sus correspondientes mtodos
diagnsticos.
-Describirlosprincipalesmarcadoresinmunolgicosdescritosenlaliteratura
presentes en la diabetes tipo 1a. 12 4.MARCO DE REFERENCIA
4.1GENERALIDADES SOBRE DIABETES
LaDiabetesmellituscomprendeunafamiliadedesordenesdelmetabolismode
carbohidratosquesecaracterizanporhiperglicemiayeldesarrolloalargoplazo
decomplicacionesmacrovasculares,microvascularesyneuropticas(Winter,
2002).EnEnerode2005,laAsociacinAmericanadeDiabetes(ADA)revisola
clasificacin de diabetes, siendo clasificada como diabetes tipo 1,
diabetes tipo 2,
otrostiposespecficosdediabetes(ej.diabetessecundaria),odiabetes
gestacional. Tabla 1.Clasificacin de diabetes mellitus I.Diabetes
tipo 1 A.Mediada por inmunidad B.Idioptica II.Diabetes tipo 2
III.Otros tipos especficos A.Defectos geneticos de la funcion de
las celulas : Cromosoma 12, HNF-1 (MODY3), Cromosoma 7, glucokinase
(MODY2), Cromosoma 20, HNF-4
(MODY1),Cromosoma13,insulinpromoterfactor-1(IPF-1;MODY4),
Cromosoma17,HNF-1(MODY5),Cromosoma2,NeuroD1(MODY6), DNA
Mitocondrial, Otros B.Defectos genticos en la accion de la insulina
Resistenciaa Insulina Tipo A,Leprechaunismo, Sndrome
Rabson-Mendenhall, Diabetes Lipoatrfica, Otros
C.Enfermedadesdelpancreasexocrino
:Pancreatitis,Trauma/pancreatectoma,Neoplasia,FibrosisQustica,Hemocromatosis,
Pancreatopatia Fibrocalcular, Otros D.Endocrinopatas
:Acromegalia,SndromedeCushing,Glucagonoma, Feocromocitoma,
Hipertiroidismo, Somatostatinoma, Aldosteronoma, Otros 13
E.Inducidapordrogasoqumicos :Vacor,Pentamidina,AcidoNicotnico,
Glucocorticoides, Hormona Tiroidea, Diazoxide, Agonistas
-adrenergicos, Tiazidas, Dilantin, -Interfern, Otros F.Infecciones
: Rubeola Congnita, Citomegalovirus, Otros G.Formas no comunes de
diabetes : Sindrome Stiff-man, Anticuerpos Anti receptor de
insulina, Otros
H.H.Otrossindromesgenticosalgunasvecesasociadoscondiabetes :
SindromedeDown,SindromedeKlinefelter,SindromedeTurner,
SindromedeWolfram,AtaxiaFriedreich,CoreadeHuntington,Sindrome de
Laurence-Moon-Biedl, Distrofia Miotnica, Porfiria, Sindrome de
Prader-Willi, Otros IV.GDM (Diabetes Mellitus Gestacional) American
Diabetes Association, 2005.
DeacuerdoalapublicacindelComitdeExpertosenDiabetesmellitusdela
Organizacin Mundial de la Salud del 2003, se enumerarn los
criterios para que
unpacienteseaconsideradodiabticodeacuerdoalasmedicionesdeglucosa
plasmticas. Tabla 2.Criterios Clasificacin Diabetes
CriteriosValoresGlucosa plasmtica en ayunas: Diabetes 126 mg/dL
Intolerancia a la glucosa100 125 mg/dL Test Tolerancia Oral a la
Glucosa (75 g) (OGTT): Diabetes 126 mg/dL Intolerancia a la
glucosa100 125 mg/dL
Lossntomasincluyenperdidadepeso,sedexcesiva,poliuria,letargiay
ocasionalmente dolor abdominal.
14Ladiabetestipo1,tambinconocidacomodiabetesjuvenil(debidoalinicio
temprano)odiabetesmellitusinsulino-dependiente(debidoalanecesidadclnica
deinsulina),essubclasificadacomodiabetestipo1autoinmune(tipo1a)o
diabetestipo1idiopatica(tipo1b),loquelasdiferenciaeslapresenciaonode
autoanticuerpos contra los islotes (Notkins, 2001) (Winter, 2002).
Ladiabetestipo1aesunaenfermedaddeorigenmultifactorial,dondeelsistema
inmunejuegaunpapelimportanteensupatognesis;debidoaladestruccin
autoinmunedelasclulasdelosislotesdeLangerhansenelpncreas,la
produccindeinsulinadisminuyeyestoesloqueconllevafinalmenteala
presentacin clnica de la enfermedad. En el periodo en que son
evidentes los sntomas clnicos,80-90% de las clulas
hansidodestruidas.Lasclulasquesecretanglucagon,somatostatina,y
polipptidopancreticogeneralmentesepreservanysedistribuyendentrodelos
islotes.Lainsulitis,esuninfiltradoinflamatorioconungrannmerodeclulas
mononucleares y clulas T CD8 (Notkins, 2001). Un grupo de
individuos presentan diabetes clnica en la edad adulta sin
necesidad
desuplementodeinsulina,siendoinicialmenteclasificadosenelgrupode
pacientescondiabetestipo2.Estospacientes,puedenpresentarunproceso
autoinmunesimilaraladiabetestipo1a,consusceptibilidadgenticaHLAas
como autoanticuerpos contra antigenos de los islotes, secrecin de
insulina baja, y
unaaltatasadeprogresinaladependenciadeinsulina.Quienespresentan
estascaractersticassoncatalogadosdentrodeungrupodepacientescon
diabetes autoinmune latente del adulto o LADA (Pozzilli, 2001).
154.2ETIOLOGIA
Ladiabetesmellitustipo1tieneunampliocomponentegenticodebidoalaalta
tasa de transmisin familiar: el pariente de un diabtico tiene
aproximadamente un 7% de riesgo de desarrollar la enfermedad, y a
su vez el hijo de un diabtico tiene un 6% (Bach, 1994).
Hansidoidentificadosdiversosfactoresgenticosindicadoresdesusceptibilidad,
entreellosencontramoshaplotiposdelantigenoHLAcomoDRBI*03-DQAI-0501-DQBI*0201(DR3-DQ2),DRBI*04-DQAI*0301-DQB1*0302(DR4-DQ8)oMICA5y
MICA 5.1 (Falorni, 2005).
Esbienconocidoqueestudiosengemelosidnticosdemuestranunatasadeconcordancia
menor del 50%, soportando elhecho de que aunque algunos genes
sonimportantes,losfactoresambientalespuedenseranmsimportantes.Se
sabequeladiabetestipo1puededesarrollarseenconjuntoconciertas
infecciones virales.De esta forma, se especula que la combinacin de
genes de
susceptibilidadconfactoresambientalessonimportanteseneldesarrollode
diabetes tipo 1 (Lenmark, 1999). La naturaleza de los factores
ambientales no esta muy bien esclarecida pero han
sidoimplicadosfactoresdeladietaincluyendoexposicintempranaalechede
vaca y virus, especialmente enterovirus (Schmidt, 2005).
Deacuerdoaestudiosprospectivosrealizadosenniosdesdesunacimiento,
estudio BABYDIAB por Zyegler y Colegas y el estudio DAISY (estudio
de diabetes
autoinmuneenjvenes)porNorrisycolegas,sedescribeunarelacinentrela
dietatempranaenniosyeldesarrollodeautoanticuerposcontralasclulasde
los islotes pancreticos.Ambos estudios concuerdan en que la edad
del inicio de
laalimentacinconcerealesunfactorimportanteenelriesgodedesarrollar
16diabetes tipo 1; en cambio, el consumo de leche devaca en
temprana edad no es
unfactorconcluyenteeneldesarrollodediabetestipo1.Losreportesdeestos
estudios deben ser muy bien interpretados, debido a que en lugar de
planear otro
tipodedietaenlosniossedebeobservarotrosaspectossubyacentesal
desarrollodelaenfermedad,comoporejemploelhechodequealgunos
mediadoresambientales(enteroviralesodieta)tienenencomnelser
influenciados por la inmunidad del intestino (Atkinson, 2003).
4.3INCIDENCIA La diabetes mellitus tipo 1 es una de las
enfermedades crnicas mas comunes de
laniezyesdiagnosticadaenaproximadamente0.2-0.3%delosnios.Sin
embargo,lossignosclnicosdeladiabetesmellitustipo1puedeaparecera
cualquieredad.Lainsulitissepresentaen muchos pacientes en el
momento del diagnostico clnico (Falorni, 2004).
Ladiabetesmellitustipo1esmasfrecuenteensujetosafectadosconotras
enfermedadesautoinmunestalescomotiroiditisdeHashimoto,enfermedadde
Graves,gastritisatrficaoenfermedaddeAddisonqueenlapoblacingeneral
(Falorni, 2004). 4.4HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD
Elmodeloquemasseacomodaalaexplicacindelahistorianaturaldela
enfermedad es el realizado por George Eisenbarth en 1986. Este
modelo postula que en individuos con predisposicin gentica a
diabetes tipo 1, las interacciones entre genes con factores
ambientales pueden disparar el proceso autoinmune.La
autoinmunidadesreconocidaprimeroporladeteccindeautoanticuerpos
antiislotes.Enlosestadiostardosdelaenfermedad,cuandograncantidadde
clulashansidodestruidas,seevidenciaintoleranciaalaglucosa,diabetes
17manifiesta, y eventual perdida de las clulas y la funcin del
pptido C (Atkinson, 2005).
Figura1.Prdidaprogresivadelamasadeclulasenlahistorianaturalde
diabetes tipo 1. Winter, 2002
Aunquedanvacosenestemodelo,debidoadiferentesaspectosateneren
cuenta: no se conoce la masa de clulas exacta en el momento del
nacimiento; se ha encontrado alta susceptibilidad gentica con
relacin a genes del CMH tipo
IIperobajaopoblacindependientecongenesdeInsulinaymolculasCD152;
noseconocenconexactitudcualesagentesinfecciososestninvolucrados,
cuando y como actan; no se conoce si la perdida de masa de clulas
beta es de tipo linear o tiene periodos de mejora (Atkinson, 2005).
Entrminosdeagentesambientalesenlugardeconsideraruneventoambiental
precipitanteindividual,esmsadecuadoconsiderarqueelmedioambiente
disparaylosreguladoresdeldesarrollodelaenfermedadactanatravsdel
18periodo previo al inicio de la enfermedad.El impacto cualitativo
y cuantitativo del medio ambiente juega un papel en el desarrollo
de la diabetes tipo 1.Otra nueva faceta para considerar es la
disregulacin inmune.Las evidencias mas recientes
sugierenqueelcompromisoenlaregulacinpropiadelasrespuestasinmunes
autoreactivasyprotectoraspuedenresultardeactividadesanormalesdela
poblacindeclulasTconocidascomoclulasTreguladoras,lascualesse
distinguenporlaexpresindelamolculaCD25.Entrminosdemarcadores
inmunes humorales, mas que considerar los ICAS como el primer
componente de
larespuestainmunehumoral,lamayoradeestudioshansugeridoquelos
anticuerposcontralamolculadeinsulinaporsimismarepresentaelprimer
anticuerpoqueesreconocidoenlapatognesisdeladiabetestipo1.La
pendiente de la perdida de la masa de clulas beta, varia
dramticamente basada
eneltipodeinsulitis,lasusceptibilidaddelasclulasbetaaladestruccin,yla
capacidad de aquellas clulas de repararse y regenerarse (Atkinson,
2005). 4.5PATOGENESIS DE LA DIABETES TIPO I EN HUMANOS
Lapreguntafrecuentequeserealizanlosinvestigadoresesacercadecomose
pierdelatoleranciafisiolgicaalosauto-antigenospresentesenlasclulasen
sujetosdiabticos,conllevandoaunprocesopatognicomediadoporclulasT
(Bach, 1994).
Losdosmodelosanimalesmsusadosenelestudiodediabetessonelratn
NOD(eningls,nonobesediabeticmouse)ylarataBB(BioBreeding)(Bach,
1994) (Notkins, 2001). Aunque existe amplia informacin sobre la
patognesis de
laenfermedadautoinmuneenestosmodelos,haypocainformacindirectadela
patognesisdeladiabetestipo1enhumanos.Dehecho,muchasdenuestras ideas
acerca de la patognesis de la diabetes tipo I en humanos son el
resultado de la extrapolacin con roedores (Notkins, 2001).
19Lainteraccininicialdegenesyfactoresambientalesparecedispararuna
respuestamediadaporelsistemainmune,eltipodeHLAdelindividuopuede
controlar el reconocimiento de ciertos autoantigenos, con la
aparicin de diferentes
autoanticuerposcomoelprimersignodedestruccindelaclula(Notkins,
2001).Losmarcadoresmsimportantesdeautoinmunidadcontralasclulas
sonautoanticuerposcontrainsulina(IAA),descarboxilasadelcidoglutmico
(GAD65) y antigeno-2 de clulas de los islotes (IA-2) (Lenmark,
1999). La progresin a una diabetes clnica, es disparada por el
desarrollo de un fenotipo de clulas T ms agresivo y un cambio en el
balance de Th1 a Th2, produciendo un fondo ms inflamatorio. Tcnicas
morfolgicas muestran una disminucin marcada de las clulas con el
tiempo,consistenteconunainflamacinautoinmune,probablementedirigidapor
macrfagosylinfocitosquecircundaneinfiltranlosislotes.Debidoalaspocas
clulas pancreticas viables restantes, la informacin disponible es
limitada sobre
lanaturalezayfuncindeestasclulas.LasclulasCD8parecenpredominar,
peronilaproporcindeclulasCD4yCD8,nilasignificanciadeotrostipos
celularesenelinfiltrado(ej.clulasnaturalkillermacrfagos,clulasdendrticas)
esconocido.Msan,laproporcindeclulasCD4oCD8especificaspara
GAD/IA-2/insulina no esta bien definido (Notkins, 2001).
LaexpresindemolculasFas-FasLigando,enclulasTcitotxicas,tambin
favorecelapresentacinclnicadeladiabetes.Laevaluacindelosislotes
durante la insulitis sugiere que la apoptosis mediada por Fas
ocurre y proporciona un posible mecanismo de destruccin de las
clulas . Recientemente, se est prestando mayor atencin a algunos
subgrupos de clulas Treguladoras,lasculeshanmostradocapacidad para
controlar el desarrollo de la patologa. 20El papel de diferentes
citoquinas tanto proinflamatorias como anti-inflamatorias se
estestudiandoenlaenfermedad,conelfindeconvertirseenposiblesblancos
teraputicos.Ungrannmerodecitoquinasestninvolucradasenla
diferenciacin y activacin de las clulas T que contribuyen a la
patognesis de la DMT1a.
Deestamanerasehademostradolautilidaddelbloqueodecitoquinas
patognicas como IFN- (interfern-gama), receptor de IL-2 (IL:
interleuquina) o
IL-12.Tambinsehademostradoprevencinenanimales,conbloqueode
citoquinasproinflamatoriascomoIL-1,IL-6oTNF-.Elusodecitoquinascon
propiedades regulatorias, como IL-4, IL-10 e IL-13 entre otras ha
mostrado utilidad en retardar la progresin de la patologa.
4.6AUTOANTICUERPOS EN DIABETES TIPO 1A
Losanticuerposcontraantgenospropios,llamadosautoanticuerpos,puedenser
detectadosenelsuerodepacientescondiabetestipo1,yestohasidousado
comounaayudaeneldiagnostico,clasificacinyprediccindelaenfermedad
(Schmidt,2005).Losautoanticuerpospuedenserdetectadosinclusodurantela
fase prodrmica, como en el caso de la diabetes tipo 1a, durante la
cual no existen
sntomasclnicos,peroseestallevandoacabounadestruccindelasclulas
secretoras de insulina (Leslie et al, 2001).
Estudiosusandoestosautoanticuerposendiabetestipo1hanconducidoaun
grupo de principios los cuales son relevantes a las enfermedades
autoinmunes en general (Schmidt, 2005).
21Losanticuerpospuedenreflejarlapresencia,naturaleza,eintensidaddela
respuestainmune.Esposibleusarautoanticuerposcomomarcadoresde
actividad de enfermedad. 4.7UTILIDAD DE LA MEDICION DE
AUTOANTICUERPOS 4.7.1Clasificacin de la enfermedad Tambin la
medicin de autoanticuerpos pueden ayudar a definir la naturaleza de
la diabetes, proveyendo marcadores para clasificarla en autoinume o
no (Leslie et
al,2001),basadaenlapresenciaoausenciadeanticuerposasociadosa
enfermedad.
Unaproporcindeadultosquepresentandiabetesnodependientedeinsulina,
clasificadosaparentementecomodiabetestipo2,handemostradotenerun
anticuerpo contra la descarboxilasa del acido glutamico (GAD) y
adems tienen un
procesogentico,inmunolgicoymetablicodiferenteencomparacinde
aquellospacientesquenorequiereninsulinayquenopresentananticuerpos
contra GAD (Schmidt, 2005).
Estaobservacinsignificaentrminosprcticosqueaquellospacientescon
diabetes no insulinodependiente tienen un alto riesgo de progresin
a terapia con insulina dentro de los seis aos siguientes al
diagnostico (Schmidt, 2005). 4.7.2Actividad de la enfermedad
Aunquelosautoanticuerposasociadoscondiabetes,puedenreflejarlapresencia
del proceso de la enfermedad, no hay evidencia que ellos causan la
enfermedad,
sinembargo,ellossonmejoresmarcadorespredictivosquelosgenesdealto
riesgo.Puedepredecirselatasadeprogresindelaenfermedaddeaquellos
22pacientesconcombinacionesdeautoanticuerposoconautoanticuerposIA-2que
progresan mas rpidamente (Schmidt, 2005). 4.7.3Marcadores
predictivos Debido a que los autoanticuerpos son marcadores de
actividad de la enfermedad,
tambinbajociertascircunstanciaspuedenserusadoscomopredictoresde
enfermedad.Estoesprometedor,especialmenteparaaquellasenfermedades
como la diabetes tipo 1a que tiene un amplio periodo preclnico, ya
que el objetivo
delaprediccineslaprevencin.Laprevencinpodrarealizarseevitando
aquellosfactoresambientalesquedispararanlaenfermedad(prevencin
primaria) o con el uso de terapias que modularan el proceso
destructivo antes de la aparicin de los signos clnicos (prevencin
secundaria) (Leslie et al, 2001).
Tresparmetrosdebensercuidadosamentecuantificadosparaquelosensayos
predictivosseanclnicamentetiles:sensibilidaddeprediccin,especificidadde
prediccin, y valores predictivos positivos (Leslie et al, 2001).
Sensibilidaddeprediccin:escalculadadividiendoelnmerodesujetosenuna
cohorteconautoanticuerposquienesdesarrollanlaenfermedadporelnmero
generaldesujetosquedesarrollanlaenfermedad.Idealmente,cadasujetoque
desarrollaunaenfermedadautoinmunedeberpresentaresteautoanticuerpo
particular (alta sensibilidad de enfermedad) antes del diagnstico
clnico (Schmidt, 2005).Sin embargo, ya que los autoanticuerpos
asociados a la enfermedad no se
desarrollansimultneamenteydebidoaquemuchospacientestienensolamente
unautoanticuerpoantigeno-especifico;usandounpaneldediferentes
autoanticuerpossepuedeaumentarlasensibilidaddeprediccin(Leslieetal,
2001). 23Especificidad de prediccin: como un marcador autoinmune
refleja la oportunidad
dequeunapersonaconelmarcadornovaapresentarlaenfermedad.Estees
calculadodividiendoelnmerodesujetosenunacohortesinelmarcadorde
autoinmunidad quien no desarrollara la enfermedad por el nmero
total de sujetos
quienesnodesarrollaranlaenfermedad.Laespecificidadesimportantesiun
marcador de enfermedad se usar para identificar individuos que
pueden necesitar
consejeraoterapiaparaprevenireldesarrollodelaenfermedad.Unarelacin
recproca existe entre sensibilidad y especificidad (Leslie et al,
2001).
Siunautoanticuerpoesusadoparapredecirlaenfermedad,idealmentecada
sujetoconelanticuerpo,perosinsintomatologa,eventualmentedesarrollarla
enfermedad clnica.Esto quiere decir, que el ensayo podra mostrar un
alto valor predictivo para desarrollar la enfermedad.El valor
predictivo positivo es calculado
dividiendoelnmerodesujetosconanticuerpospositivosenlamuestrainicial
quienes desarrollan la enfermedad por el nmero general de sujetos
positivos para
anticuerpos.Lasignificanciapronosticadealgnmarcadorvariaenlapoblacin
en diferentes niveles de riesgo.Si el riesgo de enfermedad es alto
luego el valor
predictivopuedeseralto,perocuandoelriesgodelaenfermedadesbajo,como
en la poblacin en general, luego hay una reduccin correspondiente
en el poder predictivo (Leslie et al, 2001). 4.7.3.1Prediccin de
diabetes tipo 1
Esposibletamizaralapoblacingeneralcondistintosautoanticuerpos,para
identificarindividuosenaltoriesgodedesarrollarlaenfermedad;deestaforma,
ofrecerunaterapiaparaprevenirlaprogresinalaenfermedadclnicaopara
limitar las consecuencias y el impacto de la enfermedad. El
principal interrogante es la edad ideal o intervalos en los que se
debe realizar el tamizaje de autoanticuerpos para lograr el mximo
valor predictivo de sensibilidad
24yespecificidad.Losautoanticuerpospresentesendiabetestipo1pueden
aparecer a los 5 aos de edad, los IAA son ms prevalentes en los
nios jvenes
ymsrarosenlosadultosperoestnpresentesmximohastalos14aosde
edad,deestaformaeltamizajedeberealizarsealnacimientoyrepetirsea
diferentesintervalosdespus.Unafraccinsignificativapuedeserobviada
cuando el tamizaje se realiza en infantes solamente (Schmidt,
2005).
Lapresenciadediferentesautoanticuerposrelacionadoscondiabetesocurre
secuencialmenteenelcursodelaenfermedadylainterpretacindelosdistintos
gruposdeanticuerposdebeserdiferentedependiendodelaedaddelindividuo
(Schmidt,2005).Unestudioenpacientescondiabetestipo1recientemente
diagnosticada, demostr la presencia de mltiples autoanticuerpos en
60% de los pacientes menores de 16 aos pero en solamente 37% de los
casos de pacientes mayores.La deteccin de una combinacin de
autoanticuerpos relacionados con
diabetesesmenosvaliosaeneltamizajeenadultoscomparadaconnios
(Schmidt, 2005).
AsqueuntestinicialaltamentesensiblecomoICAogenesHLA,puedeser
realizado,seguidoporensayosmasespecficosloscualespuedenserrepetidos
en diferentes intervalos (Schmidt, 2005).
Enmiembrosfamiliares(aquellosconunriesgogenticoalto),eltamizajecon
anticuerposantiislotes(ICAs),tieneunaaltasensibilidadparapredecirdiabetes,
perosolamenteaquellosindividuoscondiversosautoanticuerposcontralas
clulasparecenprogresaralaenfermedad.Lapresenciasricade
autoanticuerposcontracualquieradeestosantgenos(GAD,IAA,IA-2)delas
clulas esta asociada con la progresin a diabetes clnica en un 2 15%
de los
familiaresdeunpacientecondiabetestipo1a.Sinembargo,siestnpresentes
lostresautoanticuerpos,elriesgoadiezaosdepresentarlaenfermedadse
25incrementaaun70-100%,conunasensibilidaddel80-90%(Editorial:Toward
Precise Forecasting of Autoimmune Endocrinopathy, 2004).
4.8MEDICION DE AUTOANTICUERPOS EN DIABETES TIPO 1 Muchos
autoanticuerpos han sido detectados en el inicio de la diabetes
tipo 1.De acuerdo a su descubrimiento, se numerarn en orden
cronolgico: Tabla 3.Autoanticuerpos en diabetes 1a
1970sAutoanticuerpos contra las clulas de los islotes (ICAs)
Autoanticuerpos contra la superficie de las clulas de los islotes
(ICSAs)
1980sAutoanticuerposanti-insulina(IAAs),64-kDa(64KAs),receptorde
insulina, carboxipeptidasa-H, protenas de choque trmico
1990sAutoanticuerpos64-kDa(64KAs)=Descarboxilasadelcidoglutmico
(GADAs)
Autoanticuerposcontraislotes:51-kDadescarboxilasaaromatica-L-amino-acida,30kDaquimiotripsinogeno,DNAtopoisomerasaII,glima
38,GLUT2,glicolipidos,GM2-1gangliosido,IA-2,IA-2,ICA69,
proinsulina, y 52-kDa RIN (insulinoma de rata). WINTER, William E.
et al., 2002
La descarboxilasa del cido glutmico (GAD), la molecula similar a
la familia de las
tirosinfosfatasas(IA-2)einsulinasonlosprincipalesautoantigenosendiabetes
tipo1.Estosautoanticuerposhansidousadosparaestudiarlaactividaddela
enfermedad,determinarlatasadeprogresindelaenfermedad,yayudaa
clasificar y predecir la enfermedad clnica.La aparicin de los
autoanticuerpos en nios jovenes conduce a la propuesta que la
diabetes tipo 1 es inducida en la vida
26tempranamente.Estudiosdeautoanticuerposduranteelperiodoprediabetico
mostraron variabilidad en la tasa de progresin de la diabetes
clnica basados en el ttulo y nmero de anticuerpos. (Leslie et al,
2001). 4.8.1ICAs
LosICAsfuerondescritosporprimeravezen1974yhanrepresentadoelgold
estandardparaanalisisdeautoanticuerpospor muchos aos (Falorni,
2005). Los ICAs son detectados por inmunofluorescencia indirecta
usando pncreas humanos obtenidos de donadores de tipo sanguneo O
como sustrato (Greenbaum, 2003).
LosICAssonautoanticuerpospoliclonalesquereaccionancontodaslasclulas
del islote (ej. , , , ), y se han encontrado dos patrones de
tincin.En uno de
ellos,lasclulasbetasonlasfluorescentes(selectivoparaclulasbetaoICA
restrictivos).En el otro patrn el islote completo brilla (ICA de
islote completo).Al
parecerestepatrnseencuentramsvinculadoconladiabetesdetipo1
(Greenbaum, 2003).Los antgenos contra los cuales ICA reacciona son
mltiples e incluyen GAD, ICA512 (IA-2), glicoesfingolpidos, y otros
(Atkinson, 2005).
Losanticuerposcontraclulasdelosislotes,constituyeunbuenmarcadorde
autoinmunidadendiabetes,elcualpuedeserdetectadoenlosniosenel
momento de diagnostico de la enfermedad (Borg, 1997). En un
principio fue difcil estandarizar el anlisis, debido a la mezcla de
antgenos
queparticipanenlareaccindeestosanticuerposoalavariabilidaddeun
pncreasaotro.Adems,esdeuntrabajointensivoynoesautomatizado,
requieredeunaltoniveldeaseguramientodecalidadycontroldecalidadpara
producirresultadosconfiablesyprecisos(Greenbaum,2003).Porestoenel
primertallerdeinmunologadeladiabetesen1985,fueidentificadounestandar
mundial JDF (Juvenil Diabetes Foundation), que permite la expresin
de los ICAs
27enunidadescomunes.Estohaconllevadoaunadramticareduccinenla
variacininterlaboratorios,apesardelainfluenciadenumerososfactorestales
comolasubjetividaddelainterpretacindelosresultadosylavariabilidaddela
reaccin de ICA en relacin con el pncreas usado en el ensayo. En
nios con diabetes mellitus tipo 1, la sensibilidad diagnostica de
los ICAs es de 70-90% (Borg, 1997) (Falorni, 2005)..En el inicio de
diabetes mellitus tipo 1 en
adultos,losICAstienenunvalordesensibilidaddiagnosticaligeramentemenor.La
especificidad de ICAs para diabetes mellitus tipo 1 es de
aproximadamente 96-98%, estos autoanticuerpos pueden encontrarse en
un 2-4% en pacientes sanos.El valor predictivo de ICA para diabetes
mellitus tipo 1 en la poblacin general es bajo debido a que la
prevalencia de diabetes mellitus es solamente de 0.15-0.2%
ElvalorpredictivodeICAsenparientesdeprimergradoesinfluenciadopor
diversos factores.Este es alto cuando los ICAs son detectados en un
titulo alto en
combinacinconotrosautoanticuerpos.Encontraste,elvalorpredictivodelos
ICAs en titulo bajo en ausencia de otros autoanticuerpos es bajo
(Falorni, 2005). La persistencia de ICAs parece predecir una tasa
incrementada en la perdida de la
produccindelainsulinaendgena.Enestudiosprospectivosunaltotitulode
ICAs parecen predecir una perdida mas rpida de peptido-C (Falorni,
2005). En nios, la disfuncin de las clulas fue demostrada en
individuos ICA positivos quienes tienen los alelos HLA de alto
riesgo como son DQB1*0302 o DQB1*0201 (Falorni, 2005).
4.8.2Autoanticuerpos contra Insulina
Losautoanticuerposcontrainsulina(IAA)sedefinencomoanticuerposquese
unen a la insulina en individuos que no reciben tratamiento con
sta.A diferencia 28de los ICA, el antgeno de IAA se conoce
(insulina) y es especfico de las clulas beta (Greenbaum, 2003).
Lainsulinafueelprimerautoantgenodeislotes,clulaespecfico,descrito
(Falorni,2005).Esunaprotenapequeade51aminoacidoscodificadaporel
cromosoma11(Notkins,2001).ElpeptidodelacadenadeInsulinaB,
aminocidos9-23,eselblancodelarespuestaautoinmuneporLinfocitosT,en
ratonesNOD(Eisenbarth,2002).Elensayodeinmunoprecipitacinpara
autoanticuerposnodistingueentreautoanticuerposespontneosdelos
autoanticuerposqueaparecendespusdeinmunizacinconinsulina,loscuales
aparecencomo consecuencia de terapia con insulina exgeno (Winter,
2002).
LosIAAssepresentanmasfrecuentementeenindividuosquepresentanHLA-DR4.LastcnicasquedetectanautoanticuerposcontrainsulinaporELISA
(Enzyme-linked immunosorbent assay)no se recomiendan debido a que
los IAAs
detectadosnocorrelacionanconladiabetesautoinmune,poresto,muchos
investigadoreshanutilizadoradioinmunoensayosenfasefluida(Winter,2002)
(Living,2000).Solamenteelradioinmunoensayo(RIA)combinaunasensibilidad
diagnosticaadecuadaconespecificidad,comosedemostrenlostalleres
internacionales para la estandarizacin del ensayo IAA (Farloni,
2004).
Elvolumendesueronecesariopararadioinmunoensayosdegransensibilidad,
conprecipitacinconpolietilenglicolycentrifugacinseguidaporunconteo
gamma,halimitadolamedicindeIAA(Living,2000).Laprecisindiagnstica
bajadelosELISAssedebenprobablementealexcesodeautoantgeno
estratificado en el pozo, lo cual determina la unin de baja
afinidad de anticuerpos
norelacionadosconelprocesoautoinmune,yladisponibilidadreducidadelos
eptopos conformacionales (Farloni, 2004).
29Durantelahistorianaturaldelaenfermedad,losanticuerposcontralainsulina
usualmentesepresentancomoelprimermarcadordeadvenimientodeun
procesoautoinmune(Eisenbarth,2002)(Farloni,2004).LoseptoposIAAse
encuentranlocalizadosenlasregionesdeaminocidosB1-B3yA8-A13dela
insulinahumana,ysonaltamenteconservadosentrelospacientescondiabetes
tipo 1 o individuos prediabticos (Farloni, 2004).
Eneliniciodeladiabetestipo1,losIAAssepresentanen35-60%delosnios
perosonmenoscomunesenadultos(Winter,2002).Ladeteccinde
autoanticuerposantiinsulina(IAA),sonimportanteseneldiagnsticoyprediccin
de diabetes tipo 1 (Liping, 2000). La especificidad diagnostica de
los IAA para diabetes mellitus tipo 1 es cercana al 99%, y el valor
predictivo de IAA para diabetes tipo 1 es alto solamente cuando es
usada en combinacin con ICA o otros autoanticuerpos (Farloni,
2004). 4.8.3Autoanticuerpos contra Descarboxilasa del cido Glutmico
En 1982 se identificaron anticuerpos contra una protena de 64 kDA
de los islotes
enpacientescondiabetestipo1pormediodelainmunoprecipitacinde
determinadasprotenasdelosisloteshumanosmarcadasconsustancias
radiactivas(S-metionina)ensuerodepacientescondiabetesdetipo1(Falorni,
2004).Enelmomentodeldiagnostico,alrededorde80%delosindividuos
diabticosposeananticuerposcontraunantgenode64kDa,peroestos
anticuerpos no aparecan en los pacientes con otros trastornos
autoinmunitarios o en los testigos sanos.
Elautoantgenode64KDafueidentificadocomolaenzimaDescarboxilasadel
Acido Glutmico.Han sido caracterizadas dos isoenzimas diferentes de
GAD de pesomolecularde65000Da(GAD65)y67000Da(GAD67).GAD65yGAD67
30soncodificadaspordosgenesdiferenteslocalizadasenloscromosomas10y
cromosoma 2 respectivamente (Falorni, 2004).
GAD65estainvolucradaenlaconversindeacidoglutmicoaacidogama-aminobutirico
(GABA), un neurotransmisor inhibitorio (Notkins, 2001).
GADnoesespecificodelasclulasbetaoislotes.GADesexpresado
predominantementeenelsistemanervioso.OtrostejidosqueexpresanGAD
incluyen los testculos, ovarios, corteza adrenal, pituitaria,
tiroides y rin (Winter, 2002). Han sido usados anticuerpos
monoclonales contra GAD65 para demostrar que
loseptoposdelaenzimaestnlocalizadosenlasregionescentralesyCOOH-terminales(Kobayashi,2003).ElusodemolculasquimricasGAD65/GAD67y
GAD65mutadahanconfirmadoestalocalizacindeloseptoposdelos
anticuerpos.Por lo menos un eptopo conformacional es localizado en
el centro y
dosenlaregionCOOH-terminaldelaenzima,mientrasqueuneptopolinear
(menos frecuentemente reconocido por los anticuerpos humanos) es
localizado en la regin NH2- terminal.El anlisis de la secuencia de
aminocidos de GAD65 ha mostrado una regin central altamente
homologa con Coxsackie B5 o protenas de choque trmico (Falorni,
2004).
LosAutoanticuerposcontraGADhansidodetectadosendiversasenfermedades
autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus autoinmune, el sndrome
stiff-man, y el sndrome autoinmune poliendocrino tipo 1 (Kobayashi,
2003).
GAD65 puede ser encontrado en 70 75% de los pacientes con
Diabetes mellitus tipo 1, y en 1 2% de pacientes sanos.Los
anticuerpos contra GAD67 han sido
encontradosensolamente15-25%depacientesconDiabetesautoinmune
(Falorni,2004).LaprevalenciadeGAD65enpacientesconpresentacindela
31enfermedad no es influenciada por la edad, de esta forma GAD65 es
el marcador de tipo autoanticuerpo ms sensible para diabetes
autoinmune y para la diabetes autoinmune latente del adulto (LADA)
(Falorni, 2004).
DebidoaquelosGADAssonmspersistentesquelosICAsdespusdel
diagnsticodediabetestipo1,losGADAspuedensermsfrecuentemente
positivosquelosICAsenLADA.DebidoaquelafrecuenciadeLADAesde5-15%basadoenestudiosICA,usandoGADAscomoelmarcadorautoinmune,la
prevalenciadeLADAendiabetestipo2fenotpicapuedeseranmayor(Winter,
2002). ResultadosimportantesdeestudiosenanimalesindicanquelaGADes
posiblemente un antgeno clave en la diabetes tipo 1 (Winter, 2002).
ElvalorpredictivodeGAD65paradiabetesmellitusautoinmuneesligeramente
mayorencomparacinconICAoIAA.Sinembargo,lapresenciasimultneade
ICA,IAAyGADhademostradounaltovalorpredictivoparapresentardiabetes
mellitusautoinmune.Masespecficamente,elnmerodeautoanticuerposmas
que sus niveles, correlacionan positivamente con el riesgo de
diabetes autoinmune en parientes de pacientes diabticos.En
parientes de primer grado positivos para un solo anticuerpo (IAA,
GAD65 o IA-2Ab) el riesgo de presentar diabetes mellitus autoinmune
es de aproximadamente del 20% en 5 aos.El riesgo se incrementa a
90% en sujetos positivos para los tres autoanticuerpos (Falorni,
2004). NoesclarosilapresenciadeanticuerposcontraGAD65enpacientescon
diabetes mellitus influencia el curso clnico.La presencia de GAD65
en el inicio de
laenfermedadpuedepredecirunarpidaperdidadelafuncindelasclulas
(Falorni, 2004). 324.8.4Autoanticuerpos contra protenas de tipo
fosfatasa de tirosina
Poreltiempoenqueseestableciqueelantgenode64KDaeraGAD,se
inmunoprecipitotraprotenadistintadeGADconanticuerposenelsuerode
pacientescondiabetesdetipo1.Esteautoantgenotambinde64KDafue tratado
con proteasas que condujo a la demostracin de tres fragmentos
distintos de 50, 40 y 37 KDa.El fragmento de 50 KDa demostr
provenir de GAD65.Los fragmentos de 37 y 40 KDa provienen de las
protenas asociadas a la membrana
delosislotesdistintasaGAD65.Elantgenode40KDaseidentificcomola
protena IA-2 similar a la fosfatasa de tirosina, llamada tambin
ICA512, codificada por el cromosoma 2.El antgeno de 37KDa es una
fosfatasa de tirosina llamada fogrina, IA-2 o IA-2.Entre los
individuos con diabetes de tipo 1 es mas frecuente encontrar
anticuerpos contra IA-2 que contra IA-2 . Similar a los GAD, IA-2
es encontrado en tejido nervioso y otros tejidos endocrinos
incluyendolapituitaria;seencuentratambinenlasclulasydelosislotes
pancreticos.Algunos ensayos de autoanticuerpos anti IA-2 detectan
la molcula
entera,mientrasqueotrosdetectanporcionesdelamolcula(ensayosIA-2cy
ensayos ICA512) (Winter, 2002) (Notkins, 2001).
CuandoseensayananticuerposcontraICA512oIA-2aenestudiosdelahistoria
naturaldepre-diabetes,algunosinvestigadoressugierenquelosautoanticuerpos
ICA512 se desarrollan ms tardamente que los GADAs y as pueden
servir como marcadores de riesgo a corto trmino para la presentacin
clnica de diabetes tipo 1 (Winter, 2002).
ElusoderadioinmunoensayosparaIA-2Ab(oICA512Ab)hademostradoque
estosautoanticuerposestnpresentesen70-80%denioscondiabetesmellitus
insulinodependiente.SimilaraIAA,IA-2Absonmscomunesentrenios
33diabticosqueadultosyestnasociadosconalelosHLA-DRB1*O4(Falorni,
2004). 4.8.5Otros Marcadores
SehademostradolaexistenciadeautoanticuerposcirculantescontraCD38en
aproximadamente 4-20% de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y
en un 8-19%
depacientescondiabetesmellitustipo2.CD38esunreceptorexpresadoenla
superficiecelularyesconsideradounodelosmediadoresfisiolgicosdela
secrecindeinsulina.AnticuerposcontraCD38muestranuna
actividadagonista
quemedialaliberacindeCa+enlasclulasblancoy,enestudiosinVitro,la
liberacindeinsulinaporlosisloteshumanos.Lapresenciadeanticuerposanti
CD38enpacientescondiabetestipo2esmsfrecuenteenaquellosindividuos
queco-expresanotrosautoanticuerposantiislotes,talescomoGAD65,perolos
dosmarcadoresdiferenciandistintassubpoblaciones.Lospacientespositivos
paraanticuerposantiCD38tienenunafuncindelasclulasnormal,despus
deltestdetoleranciaoralalaglucosa(OGTT)ycaractersticasfenotpicasde
diabetes mellitus tipo 2 (Falorni, 2004). 4.8.6 Sensibilidad y
Especificidad Diagnostica El taller de Inmunologa en Diabetes y la
Sociedad de Diabetes e Inmunologa han
organizadotalleresenestandarizacindeanticuerposdesde1985.Eltallerms
reciente,acercadeautoanticuerposcontraislotescombinadosdemostrquelos
GAD65AbeIA-2Abtienenunasensibilidadyespecificidaddiagnsticaaltay
puedensermedidosconsistentementepormuchoslaboratorios.Lasensibilidad
diagnsticadelosautoanticuerposcontrainsulinaesdependientedelaedady
disminuyeconelincrementodeesta.Elensayodeconcordanciapara
autoanticuerposcontrainsulinaendiferenteslaboratoriosfuemarcadamente
menorqueparaIA-2AbyGAD65Ab,respectivamente.Eltallerde
34Autoanticuerposantiislotescombinados,sinembargo,demostrqueelusodela
combinacindeensayosdeautoanticuerposhaceposibleparaloslaboratorios
conseguirunadiscriminacinexcelenteentrediabticosycontroles.Estetaller
internacionaldeestandarizacintambindemostrqueunacombinacindetres
ensayospuedenserusadosnosolamenteparaidentificarnuevospacientescon
diabetes tipo 1 sino para definir criterios para la inclusin en
intervencin inmune y otrasherramientas (Lenmark, 1999).
Sensibilidad diagnstica y especificidad de los autoanticuerpos para
diabetes tipo 1 AutoantgenoSensibilidad, %Especificidad, %
Insulina40 7099 GAD6570 8099 IA-250 70 99
Actualmenteseestnbuscandoestrategiasdetamizajecuyoobjetivoes
evidenciarcualeslacombinacinidealdemedicindeautoanticuerpos,cuya
sensibilidadpermitainvolucrarlamayorcantidaddepacientesconriesgode
desarrollar diabetes tipo 1a al menor costo. En un estudio
realizado en Estados
Unidos(Krischer,2003),cuyoobjetivoeradeterminarlacombinacinidealde
autoanticuerposparaidentificarlapoblacindepersonasnodiabticasparientes
dediabticos,positivosparaanticuerposanti-islotes(ICA),autoanticuerpos
microinsulina(MIAA),autoanticuerposantiGAD65(GAA),yautoanticuerposIA-2Ab(ICA512),arrojoresultadosenlasensibilidadparaladeterminacinde
pacientes con autoanticuerpos cuando se usan las siguientes
combinaciones:
-99% para GAA e ICA,-97% para GAA y MIAA,-97% para GAA e
ICA512AA,-93% para ICA512AA e ICA, 35-92% para MIAA e ICA,-73% para
ICA512AA y MIAA.
LaposibilidaddeeliminarelTestdeICA,puedelimitarlasensibilidadsoloa
aquellossujetosqueresultenpositivosparaGAD65Ab,obviandolosfalsos
negativos.Laestrategiaquemejoresresultadoshanarrojadoresultadela
combinacindeGAD65AbeICA,peroesnecesarioidentificarcualessonlos
autoanticuerpospresentes,yaquedeesta forma se puede hacer una
anlisis de la prediccin de enfermedad. 4.9ASPECTOS NEGATIVOS EN EL
TAMIZAJE -Econmicos: la incidencia de diabetes tipo 1 puede
considerarse moderada pero no de alta incidencia. -Los individuos
realmente desean tal informacin?
-tico:debemostamizarenausenciadeunmtodoconocidoparaprevenir la
diabetes tipo 1? -Privacidad: como debe manipularse tal informacin?
-Practicidad: quien debe hacer este tamizaje? 36 CONCLUSIONES Se ha
observado un gran avance en el conocimiento de la diabetes tipo 1
durante las ltimas tres dcadas de la historia;los investigadores
han diseado diferentes
estrategias,basndoseprincipalmenteenestudiosexperimentalesenratones
NODyratasBioBreeding,paradarrespuestaalosdiferentesinterrogantesque
hansurgido,sehancreadomodelosdelahistorianaturaldelaenfermedad,se
han determinado los principales autoantgenos involucrados y se han
diseado los mtodos analticos para identificarlos. La identificacin
de los pacientes que sufren de diabetes, consiste en la medicin
deglucosaplasmtica,unensayoderutinadelaboratorio,cuyosresultadosse
evalandeacuerdoaloscriteriosinternacionalesestablecidos.Dentrodeeste
grupodepacientes,seencuentranaquelloscuyaproduccindeinsulinaesta
disminuida y presentan autoanticuerpos circulantes contra antigenos
relacionados con la enfermedad, siendo clasificados dentro del
grupo de diabetes tipo 1a.
Ladiabetestipo1aesunaenfermedaddeorigenmultifactorial,cuyas
manifestaciones clnicas se evidencian cuando un gran porcentaje de
clulas en
elpncreashansidodestruidas,debidoaunprocesoautoinmune.Encuantoa
estos mltiples factores, se han relacionado componentes genticos
(genes HLA y no HLA), ambientales (alimentacin, infecciones), entre
otros.Se especula que la
combinacindegenesdesusceptibilidadconfactoresambientalesson
importanteseneldesarrollodediabetestipo1a.Laaparicindediferentes
autoanticuerpos son el primer signo de destruccin de la clula .
Losautoanticuerpospuedenserdetectadosinclusodurantelafaseprodrmica,
comoenelcasodeladiabetestipo1a,durantelacualnoexistensntomas
37clnicos, pero se esta llevando a cabo una destruccin de las
clulas secretoras de insulina.
Estosautoanticuerpossondegranutilidad,yaquepermitendeterminarla
naturalezadelaenfermedad,esdecirclasificarladiabetesenautoinmuneono,
hansidousadosparaestudiarlaactividadde la enfermedad y determinar
la tasa de progresin.
LosanticuerposcontralasclulasdelosislotesICAs,fueronlosprimeros
descritosyhanrepresentadoelgoldestandardparaanalisisdeautoanticuerpos
pormuchosaos.Estosanticuerpos,constituyenunbuenmarcadorde
autoinmunidad en diabetes, a pesar de la difcil estandarizacin de
su analisis.
Sonmuchoslosautoantigenosrelacionadosconlaenfermedad,perolos
marcadoresmsimportantesdeautoinmunidadcontralasclulasson
autoanticuerpos contra insulina (IAA), descarboxilasa del cido
glutmico (GAD65) y antigeno-2 de clulas de los islotes (IA-2).
Lainsulinafueelprimerautoantgenodeislotes,clulaespecficoreconocido.Losanticuerposcontralainsulinausualmentesepresentancomoelprimer
marcador de advenimiento de un proceso autoinmune. La
descarboxilasa del cido glutmico, GAD no es especifica de las
clulas beta o islotes. No es claro si la presencia de anticuerpos
contra GAD65 en pacientes con diabetes mellitus influencia el curso
clnico.La presencia de GAD65 en el inicio de la enfermedad puede
predecir una rpida perdida de la funcin de las clulas .
ElvalorpredictivodeGAD65paradiabetesmellitusautoinmuneesligeramente
mayor en comparacin con ICA o IAA. 38En cuanto al antigeno-2 de las
clulas de los islotes (IA-2), se ha identificado como
protenasdelafamiliadelasfosfatasadetirosina.Losanticuerposcontraesta
protena se desarrollan ms tardamente que los GADAs y as pueden
servir como marcadores de riesgo a corto trmino para la presentacin
clnica de diabetes tipo 1. En la actualidad, la mejor opcin para
obtener un mayor grado de sensibilidad en
lasdeterminacioneseslarealizacindecombinacionesdemedicinde
autoanticuerpos.DeacuerdoaestudiosrealizadosenEstadosUnidos,las
mejoressensibilidadesobtenidasseevidenciaroncuandoserealizaron
simultneamente GAD e ICA, GAD e IAA, o GAD e IA2Ab.
Elsiguientepasoconsisteencrearmtodosdeprevencinycuratotaldela
enfermedad; por qu el principal objetivo de la prediccin es la
prevencin.As es
quesiposeemoslasherramientasparapredecir,enestecasolosmtodos
analticosdemedicindeautoanticuerpos,faltalaintensalabordeidentificacin
de estrategias curativas eficaces. 39 BIBLIOGRAFIA American
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