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Genética – 1er Curso

Grado Medicina

TEMA TEMA 66MUTACIONES SIMPLES COMO CAUSA DE ENFERMEDADMUTACIONES SIMPLES COMO CAUSA DE ENFERMEDAD

6.1 Características generales de las mutaciones.6.2 Mutaciones simples, tipos.6.3 Potencial patogénico de las mutaciones en el ADN codificante.6.4 Potencial patogénico de las mutaciones en el ADN no-codificante

intragénico e intergénico.6.5 Nomenclatura general de mutaciones.

CONCEPTOS

alelo: una de las distintas formas del mismo gen,muchas veces diferenciado por mutación en la

i d l ADN l l id dsecuencia del ADN, el cual se segrega como unidadmendeliana

genotipo: combinación de alelos similares odiferentes de un gen

haplotipo: genotipo de un juego de alelos ligados enun cromosoma

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6.16.1

Características generales de las mutacionesCaracterísticas generales de las mutaciones

• Genoma humano variación genética

• Modificaciones genéticas heredables ventaja para la especie

• Cambios genéticos deletéreos enfermedades heredables

Tasa mutacional basal presión selectivap

Las mutaciones muy agresivas no se extienden con rapidez al resto de la

población (aberraciones cromosómicas).

Mutaciones con efectos fenotípicos más leves (SNPs) sí se extienden

rápidamente.

Para los distintos tipos de mutaciones, aquéllas que provocan alteraciones graves del producto proteico serán menos frecuentes que aquéllas con efectos leves.

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Aberración cromosómica

“SNP”

4

Estructura y procesamiento de un gen típico

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Promotor

Sitios unión Factores

Transcripción

Sitio inicio transcripción

5’UTR

Sitio inicio traducción

ATG, metionina inicial

Exones

Intrones

Secuencias consenso Secuencias consenso

ayuste

Codón STOP

3’UTR

Señal de poli-adenilación

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6.26.2

Mutaciones simples, tiposMutaciones simples, tipos

MUTACIONES SIMPLES: deleciones, inserciones o substitucio-nes que afectan a un único nucleótido o a unas pocas bases.

Cuand se trata de la substitución de un únic nucleótid :

Tipos de mutaciones en general

Cuando se trata de la substitución de un único nucleótido:•Transiciones cambio de purina por purina o pirimidina por pirimidina•Transversiones cambio de purina por pirimidina o viceversa

A T

G C

REORDENAMIENTOS GRANDES: deleciones parciales oreordenamientos que dan lugar a duplicaciones o deleciones delgen.

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6.36.3

Potencial patogénico de las mutaciones en el Potencial patogénico de las mutaciones en el

ADN codificanteADN codificante

Mutaciones simples en el ADN codificante

• Sinónimas (silenciosas, sin cambio de sentido)

No cambia ningún aminoácido en la proteína codificada

• No sinónimas• No sinónimas

•Con cambio de sentido (mis-sense): cambio de aminoácido,

conservativo o no conservativo

•Sin sentido (non-sense): cambio a codón de parada

•Con ganancia de sentido: cambio de un codón de parada a un codón

codificante

• Deleciones e inserciones de uno o pocos nucleótidos

•Sin cambiar la pauta de lectura (tres nucleótidos o múltiplo)

•Cambio de la pauta de lectura, Frameshift , (no múltiplo de tres)

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Código genético “Universal”

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Ejemplo de mutación simple: Anemia Falciforme

146 aminoácidos en la hemoglobina

aa posición 6 tiene una sustitución de una base causando aa posición 6 tiene una sustitución de una base causando

Glu Val CTT CAT

La mutación en homozigosis es letal. En cambio, en

heterozigosis, se convierte en una ventaja en áreas de

malaria. Los homozigotos normales se ven más

frecuentemente afectados por malaria.

8% afroamericanos son portadores.

1/600 tiene la enfermedad.

Anemia Falciforme

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Anemia Falciforme

Vídeo anemia falciforme

Ejemplo de mutación simple: Progeria

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS)

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Porcentajes de mutaciones puntuales

~ 1 por 10-8-10-11 pbp p

~ 1 mutación (pb) por genoma por generación

cada individuo porta un gen funcional mutado

Inserción/Deleción/Sustitución

silenciosa

Cambio de sentido

Cambio dela pauta delectura

Cambio dela pauta de

Sin sentido

p ulectura

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Frameshift mutations

6.46.4

Potencial patogénico de las mutaciones en el Potencial patogénico de las mutaciones en el

ADN no codificante, ADN no codificante, intragénicointragénico e e

intergénicointergénicogg

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Mutaciones en ADN no-codificante intragénico (intrones y regionesno traducidas) son silenciosas excepto:

cuando destruyen una de las secuencias consenso de ayuste si no hay secuencias de ayuste crípticas, se añadenaminoácidos y posible cambio en la pauta de lecturaaminoácidos y posible cambio en la pauta de lectura si hay una secuencia críptica de ayuste en ese mismointrón o en el exón cercano a la mutación, se alarga oacorta el exón siguiente, respectivamente en algunas ocasiones se pierden exones completos y seda un posible cambio en la pauta de lectura

si afectan a la señal de poli-adenilación en 3’vídeo

Mutaciones en ADN no-codificante intergénico son silenciosasexcepto cuando afectan a elementos reguladores de la expresióngénica, como promotores y potenciadores.

Cambios que afecten a

Prolinas y Cisteínas son

importantes porque

estos aminoácidos

juegan papeles clave en

el mantenimiento de la

estructura terciaria de

la proteína.

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6.56.5

Nomenclatura general de mutacionesNomenclatura general de mutaciones

Numerar los nucleótidos antecedidos por una letra según el tipode secuencia, (g.) genómica, (c.) ADNc, o la numeración de lasecuencia de aminoácidos (p.). La A del codón de inicio ATG será+1 y el nucleótido anterior -1, no existe el 0 (cero).

SustitucionesIntervalo + secuencia antigua + tipo de cambio +secuencia nuevag p

g.12T>A c.185delAG 112_117delAGGTCAinsTG ó 112_117>TG

Repeticiones en tándem, el cambio se asigna a la última repeticiónLa eliminación de TG de ACTGTGTGCC si A está en la posición 120

126_127delTG

Microsatélites, se cuenta la posición de la primera repetición122(TG)3-22 TG se repite entre 3 y 22 veces en la población

Intrones, se indica la posición dentro del intrón como (+) desde lasecuencia de ayuste GT donante y (–) desde la secuencia AG aceptora

IVS3+1G>T IVS6-5C>A

Sustituciones aminoácidos, la Met de inico se considera +1p.R117H p.G542X p.T97del

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¿Por qué hay T en lugar de U en el ADN?

T ó U empareja con A.

Ú Única diferencia: Hay un grupo metil en T.

¿Por qué se utiliza una base metilada en el ADN?

Motivo: C en el ADN se desamina espontáneamente formando

U. Esto es potencialmente mutagénico porque U-A ocurre en

vez de C-G. Se previene por ADN glicosilasa. Este enzima

corta U y se recupera C. Esta enzima no ataca T sino U

porque, el -CH3 en T es una etiqueta que distingue T de C

desaminada.

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N

O

HHN

NH2

H

C U534

534

¿Por qué hay T en lugar de U en el ADN?

N H

H

ON H

H

OC U5

61

261

2

N

O

H3CH

T534

N H

H

O

T5

61

2