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RESUMEN El ácido gástrico, producto de la secreción de las células gástricas parietales u oxínticas, cumple roles biológicos imprescindibles para la homeostasis corporal. La producción del ácido gástrico depende de un proceso celular efector constituido por histamina, acetilcolina y gastrina en el primer nivel, constituyendo primeros mensajeros de dicho proceso. Estos interaccionan con receptores específicos, lo que a su vez activa segundos mensajeros representados por AMPc y el sistema calciocalmodulín. Estos luego activan en cascada sucesiva a una proteinokinasa que fosforila una proteína específica, activándola, lo que inicia la síntesis de ácido. Una bomba de protones situada en el polo luminal de la célula parietal, extruye finalmente el ácido sintetizado hacia el lumen gástrico.  El proceso secretor descrito es puesto en movimiento, secuencialmente en tres fases, dos de ellas estimuladoras -fase cefálica y fase gástrica- y una inhibidora o fase intestinal. Estas etapas son iniciadas por fenómenos sico-neurales -pensamiento, visión, olfación o recuerdo-; por alimentos y otras sustancias ingeridas; y por productos de la digestión de nutrientes.  Alteraciones en la regulación de la secreción ácida; en la constitución de la barrera mucosa gastroduodenal, protectora frente a la acción potencialmente lesiva de alimentos y fármacos o drogas; y potenciación de su acción por la presencia de H. pylori, constituyen la base etiopatogénica de la enfermedad ácido-péptica, entidad nosográfica donde juega un rol fundamental.  Desde el punto de vista terapéutico, tanto dentro del marco teórico como del práctico, se puede interferir con la secreción ácida neutralizando alguno de los pasos de su proceso celular efector. Un adecuado conocimiento de los aspectos básicos relacionados con la problemática del ácido gástrico, permite plantear estrategias para el manejo de la patología asociada con él, en forma particular en lo concerniente a la enfermedad ácido-péptica en todas sus formas clínicas. INTRODUCCN El Acido Clorhídrico, producto de la secreción de las células gástricas parietales cumple múltiples funciones a nivel gastrointestinal. Estas incluyen la conversión de pepsinógenos a pepsinas, la provisión de un pH óptimo para la hidrólisis de proteínas ingeridas, la esterilización de alimentos a través de su acción bactericida, la conversión de Fe+++ a Fe+++ y la solubilización de minerales (Ca++)y fármacos imidazólicos entre otros. Filogenéticamente, su aparición estuvo relacionada con la necesidad ancestral de digerir celulosa vegetal.  ASPECTOS ANATÓMICOS La célula parietal es una de las más complejas y especializadas de la economía humana. Se localiza preferentemente en el cuello de las glándulas oxíntica de fondo y cuerpo gástrico ligándose a las células adyacentes por medio de, "uniones estrechas" (tight junctions). Algunas pueden ser detectadas en el ácido en densidad decreciente conforme el píloro se hace más proximal, y en ciertos casos también se le puede hallar

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RESUMEN El ácido gástrico, producto de la secreción de las células gástricas parietales uoxínticas, cumple roles biológicos imprescindibles para la homeostasis corporal. Laproducción del ácido gástrico depende de un proceso celular efector constituido porhistamina, acetilcolina y gastrina en el primer nivel, constituyendo primeros

mensajeros de dicho proceso. Estos interaccionan con receptores específicos, lo que asu vez activa segundos mensajeros representados por AMPc y el sistemacalciocalmodulín. Estos luego activan en cascada sucesiva a una proteinokinasa quefosforila una proteína específica, activándola, lo que inicia la síntesis de ácido. Unabomba de protones situada en el polo luminal de la célula parietal, extruye finalmenteel ácido sintetizado hacia el lumen gástrico. El proceso secretor descrito es puesto en movimiento, secuencialmente en tres fases,dos de ellas estimuladoras -fase cefálica y fase gástrica- y una inhibidora o faseintestinal. Estas etapas son iniciadas por fenómenos sico-neurales -pensamiento,visión, olfación o recuerdo-; por alimentos y otras sustancias ingeridas; y porproductos de la digestión de nutrientes. Alteraciones en la regulación de la secreción ácida; en la constitución de la barreramucosa gastroduodenal, protectora frente a la acción potencialmente lesiva dealimentos y fármacos o drogas; y potenciación de su acción por la presencia de H.pylori, constituyen la base etiopatogénica de la enfermedad ácido-péptica, entidadnosográfica donde juega un rol fundamental. Desde el punto de vista terapéutico, tanto dentro del marco teórico como del práctico,se puede interferir con la secreción ácida neutralizando alguno de los pasos de suproceso celular efector. Un adecuado conocimiento de los aspectos básicos relacionados con la problemáticadel ácido gástrico, permite plantear estrategias para el manejo de la patología asociadacon él, en forma particular en lo concerniente a la enfermedad ácido-péptica en todassus formas clínicas. INTRODUCCIÓN El Acido Clorhídrico, producto de la secreción de las células gástricas parietales cumplemúltiples funciones a nivel gastrointestinal. Estas incluyen la conversión depepsinógenos a pepsinas, la provisión de un pH óptimo para la hidrólisis de proteínasingeridas, la esterilización de alimentos a través de su acción bactericida, la conversiónde Fe+++ a Fe+++ y la solubilización de minerales (Ca++)y fármacos imidazólicosentre otros. Filogenéticamente, su aparición estuvo relacionada con la necesidadancestral de digerir celulosa vegetal. ASPECTOS ANATÓMICOS La célula parietal es una de las más complejas y especializadas de la economíahumana. Se localiza preferentemente en el cuello de las glándulas oxíntica de fondo ycuerpo gástrico ligándose a las células adyacentes por medio de, "uniones estrechas"(tight junctions). Algunas pueden ser detectadas en el ácido en densidad decrecienteconforme el píloro se hace más proximal, y en ciertos casos también se le puede hallar

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en el esófago formando parte de epitelio gástrico metaplásico o epitelio de Barret y enel intestino delgado distal como elemento componente de los divertículos de Meckel. La célula parietal tiene una forma cónico-piramidal, caracterizándose a nivelultraestructural por la abundancia de mitocondrias que proveen los altosrequerimientos de energía que precisa la célula para producir HCI, así como por un

vasto sistema túbulovesicular apreciable como tal en estado de reposo. En los períodosde secreción, este sistema es extruído hacia el lumen glandular convirtiéndose en unsistema de microvellosidades, fenómeno que tiene como fin incrementar la superficiecelular secretora. Este cambio estructural ocurre en un lapso promedio de 3 minutosluego de iniciada la estimulación secretora, se completa en 30 minutos y persiste hastaque dicha estimulación cesa. La célula se origina de células mucosas indiferenciadas del cuello de la glándulaoxíntica. Su vida media oscila entre 4 y 6 días, descarnándose a un ritmo de 500,000células por minuto. Los factores que regulan su reciclaje son pobrementecomprendidos, existiendo evidencias de que la gastrína y el factor de crecimientoepidérmico juegan un rol fundamental en dicho fenómeno. Se ha calculado que en el estómago normal se encuentran entre 109 y 1010 célulasparietales, existiendo una relación lineal entre la masa parietal total y la capacidad desecreción máxima de ácido. Son componentes de las glándulas oxínticas en conjuncióncon las células mucosas de la superficie y del cuello productoras de moco, las célulasprincipales que sintetizan pepsinógenos y las células endocrinas pertenecientes alsistema APUD. Cuatro a cinco glándulas oxínticas desembocan en un cripta gástrica,habiéndose estimado que en condiciones de indemnidad anatómica existen 3 millonesde dichas criptas. Aunque la identificación de las células parietales es relativamentefácil usando coloración de hematoxilina-eosina en base a su tamaño estimadoalrededor de 25 um, su forma cónico-piramidal y su citoplasma de un color rosadocaracterístico, puede ser más fácilmente reconocida mediante el uso del colorante azulrápido de Luxor el cual la tiñe en forma selectiva. La célula parietal, como el resto de las células de la mucosa gástrica, se halla protegidacontra los efectos potencialmente lesivos de agentes tanto exógenos como endógenosque llegan al estómago por la llamada Barrera Mucosa Gástrica. Esta barrera estáconstituida por un conjunto de factores físicos, químicos y biológicos que a nivel pre-epitelial o luminal está integrada por moco, bicarbonato, surfactante, una capa deagua altamente estable. («unstirred layer») y por radicales sulfhídrilo que poseen lacapacidad de secuestrar H+; a nivel epitelial o celular por prostaglandinasmoduladoras de las que dependen la mayoría de los factores constituyentes de labarrera, anhidrasa carbónica, la membrana protoplasmática y el reciclaje celularconstante lo que asegura vitalidad celular anátomo-funcional permanente; y en el nivelsub-epitelial o sub-celular por la microvasculatura que provee mediante una perfusión

sanguínea adecuada los factores nutricionales, oxígeno incluido, necesarios para lasupervivencia celular, así como la vía de excreción de sustancias tóxicas o de desechoproducto de su metabolismo. Esta función incluye la regulación del pH intracelutarremoviendo o aportando H+ de acuerdo a necesidades de cada momento. Estecomplejo protector es complementado por una serie de estructuras que comprendenlos cierres de unión, los desmosomas y las uniones estrechas, las cuales aseguran laimpermeabilidad intercelular. PROCESO CELULAR EFECTOR (Fig. 1) 

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La célula parietal posee una capacidad secretoria máxima estimada en 1010 de H+ porsegundo por célula, habiéndose establecido mediante el uso de coloraciones especialesque dicha secreción ocurre en la membrana ápicocanalicular que enfrenta al lumenglandular. Los hidrogeniones son secretados en el lumen gástrico mediante transporteactivo contra una gradiente de concentración calculada de tres millones a uno. Por sulado, el cloro es secretado hacia la luz del estómago en forma activa contra una

gradiente de concentración plasma-lumen y una gradiente -eléctrica estimada de -60mV. Se ha estimado que el volumen de secreción gástrica máxima total, incluyendo el HCI,oscila alrededor de 4 cc/min. alcanzando una concentración máxima de H+ de 150mEq/ I, con niveles de acidez no estimulada de 2 mEq/hora y de acidez estimuladaentre 5 y 7 mEq/hora. 

Figura N.º 1PROCESOS CELULAR EFECTOR  

La secreción de ácido gástrico es regulada por varias sustancias que actúan comoprimeros mensajeros del proceso celular efector que media dicha secreción. Estascomprenden básicamente a la histamina (mediador paracrino), gastrina (mediadorendocrino) y acetilcolina (mediador neurocrino), las cuales interaccionan conreceptores específicos localizados en el polo seroso de la célula parietal. La histamina, el más importante de los estimulantes endógenos de secreción ácida esproducida por los mastocitos, aunque recientemente el rol principal ha sido atribuido acélulas de estirpe enterocromafín. Una vez que la histamina alcanza por contigüidad elreceptor H2 de la membrana de la célula parietal, activa la enzima adenil-ciclasa en elinterior celular la cual a su vez convierte ATP citosólico en AMP cíclico. La Gs, unaproteína que se acopla a nucleótidos que contienen guanina y la enzima guanosinatrifosfato (GTP), aparentemente juegan un rol en este proceso catalítico. El AMP cíclicogenerado, en el paso siguiente estimula proteíno-kinasas que fosforilan proteínas

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celulares no identificadas las cuales median la síntesis de hidrogeniones y su posteriorsecreción hacia el lumen glandular. Los hidrogeniones sintetizados en este procesoprovienen de la hidrólisis de agua siguiendo la siguiente secuencia: 1. C02 + H2O = H2CO32. H2CO3 + Anhidrasa Carbónica = HCO3- + H+

3. Paralelamente moléculas de agua se disocian en H+ e OH4. HCO3- es transportado hacia el plasma («,marca alcalina»).5. El H+ derivado del H2CO3 se combina con el OH- del agua y la reconstituye.6. El H+ producto de la disociación del H2O es secretado finalmente. La secreción de ácido hacia el lumen gástrico es el resultado de la activación de unabomba de protones altamente especializada que se halla en la membrana canalicular, yque ocurre por la intervención de las proteínas fosforiladas en el curso del procesoefector. La bomba de protones está constituida por dos componentes básicos. Elprimero está representado por una hidrogenion-potasio adenosina-trifosfatasa (H+, K+ATP-asa), una enzima magnesio-dependiente que está conformada por dos sub-unidades polipéptidas, una mayor o alfa que reacciona con el ATP citosólico para

obtener energía, y una menor o beta cuya función no ha sido establecida. Este primercomponente intercambia el H+ citoplasmático derivado del agua por un K+ del fluidocanalicular utilizando la energía extraída del ATP. El segundo elemento constitutivo dela bomba de protones está representado por un simporte o transportador simultáneoK+/CI- que transloca estos dos elementos contra gradiente de concentración desde lacélula al lumen gástrico. Este sistema provee el K+ a ser intercambiado poco despuéspor H+ como se ha indicado, y el CI- que finalmente acompaña a este hidrogenión. Encontraste a lo que ocurre con la Na+, K+ ATP-asa o bomba de sodio presente en todaslas células del organismo, la bomba de protones de las células parietales no es inhibidapor digitálicos, siendo por otro lado inactivada por benzimidazólicos. (Fig 2). 

FIGUR A N.º 2BOMBA DE PROTONES 

Acetilcolina liberada por neuronas parasimpáticas como respuesta a estimulaciónvagal, provoca una respuesta secretora por parte de la célula parietal al actuar sobrereceptores colinérgicos muscarínicos tipo M3 presentes en la membrana de ésta.

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Finalmente, la gastrina producida por las células G del antro actúa sobre receptoresespecíficos de la célula parietal provocando secreción directa de ácido, pudiendoproducir el mismo efecto secretor al estimular liberación de histamina por parte de lascélulas enterocromafinas y mastocitos cercanos. Tanto la acetilcolina como la gastrinaactúan incrementando la concentración de calcio intracelular de la célula parietal. Laforma como el calcio, y presumiblemente el calmodulín, provocan la activación de la

bomba de protones y la subsecuente secreción de ácido no ha podido ser dilucidada. Existe evidencia de que otras sustancias endógenas juegan un rol en el mantenimientode la homeostasis secretora del ácido gástrico, a través de un rol inhibidor de suproducción. Estas sustancias incluyen principalmente a prostaglandinas, somatostatinay secretina. Las prostaglandinas aparentemente actúan al acoplarse con un receptorsituado en la membrana de la célula parietal, lo cual activa una proteína inhibidora deseparar la adenilciclasa y que reduce el AMP cíclico. No se ha podido establecer si lasomatostatina y la secretina inhiben la secreción ácida actuando directamente sobrereceptores de la célula parietal o indirectamente a través de mecanismos nodeterminados. FA

SES DE SECRECIÓ

N ÁCIDA 

El sistema secretor es activado secuencialmente en tres fases, dos de ellasestimuladoras de ácido -fase cefálica y fase gástrica- y una inhibidora, o faseintestinal. La fase cefálica es puesta en marcha por el pensamiento, la visión o laolfación de alimentos, lo cual produce la estimulación neurocrina, vía impulsosconducidos por el vago, los cuales actúan directamente sobre las células parietales eindirectamente a través de una acción sobre las células G del antro produciendoliberación de gastrina. La fase gástrica es iniciada por la presencia de proteínas y productos de su digestión(aminoácidos y polipéptidos), cafeína y alcohol; y por distensión antral, fenómenos quegeneran liberación de gastrina y posterior secreción de ácido por su acción directasobre la célula parietal e indirectamente sobre células enterocromafines y mastocitosproductores de histamina. La fase intestinal inhibidora es activada por la presencia enel intestino de productos de la digestión proteica. lípidos y soluciones hiperosmoralestodo lo que provoca la liberación de las sustancias inhibidoras ya indicadas. En el casoespecífico de los lípidos, éstos inhiben la secreción ácida luego de ser convertidos enmonoglicéridos y ácidos grasos siendo su efecto mediado por tres hormonascandidatas, incluyendo el polipéptido gástrico inhibidor (GIP), el péptido YY y laneurotensina, siendo esta última la que aparentemente posee la acción inhibidora mássignificativa. ASPECTOS CLÍNICOS La secreción ácida gástrica puede ser regulada mediante la alteración de la actividadsecretora de la célula parietal en los niveles correspondientes del proceso celularefector. A nivel de la interacción entre el primer mensajero y los receptores específicos, sepuede interferir con el proceso secretor utilizando bloqueadores de los receptoresmencionados. A nivel de los paracrinos esto se puede lograr mediante el uso de losbloqueadores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina); a nivel de losreceptores neurocrinos utilizando la pirenzepina que bloquea la acetilcolina; y

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finalmente a nivel endocrino bloqueando la acción de la gastrina no existiendo ningúnfármaco potencialmente utilizable, ya que la proglumida, precursora en este grupo, noha sido aprobada debido a sus efectos tóxicos. En lo referente a una intervención farmacológica a nivel de segundos mensajerosexiste disponibilidad de derivados de las prostaglandins E e I; misoprostol, enprostil,

arbaprostil que poseen la capacidad de inhibir la secreción ácida basal y estimuladainhibiendo la adenil-ciclasa y consecuentemente la síntesis de AMP-cíclico, esencialpara la producción de ácido. Un tercer nivel de interferencia con el proceso celular secretor es el correspondiente alde la bomba de protones. Omeprazole y más recientemente lanzoprazole son los dosfármacos disponibles en este rubro, los cuales poseen la capacidad de inactivarirreversiblemente a la bomba haciéndola incompetente en su función de extruir H+ allumen gástrico, Su acción farmacológica se logra mediante la reacción covalente dedichos fármacos con aminoácidos constituyentes de la fracción extracelular de la sub-unidad alfa de la H+, K+ ATP-asa lo que deviene en la formación de un complejodroga-ATP-asa funcionalmente incapaz de lograr la implementación de la función de la

bomba. 

Finalmente se puede lograr la inactivación del HCI secretado mediante el uso de losantiácidos de primera generación (bicarbonato de sodio y carbonato de calcio) yadejados de lado por sus efectos colaterales; los de segunda generación (hidróxidos dealuminio y magnesio) con acción neutralizadora química y los de tercera generación(magaldrato) con acción físico-química y efecto prolongado. Además de las estrategias reguladoras de la secreción de ácido indicadas se puedelograr efectos semejantes mediante la alteración de la masa parietal total a través dela resección antral o antrectomía que remueve las células G productoras de gastrina, omediante irradiación gástrica, modalidad terapéutica que disminuye directamentedicha masa, pero que ha perdido importancia desde el advenimiento de los agentesfarmacológicos presentados. Para concluir, el bloqueo de los impulsos nerviososestimuladores vía el nervio vago mediante una vagotomía en cualquiera de susmodalidades (troncular, selectiva o superselectiva) puede lograr una reducción de losniveles de dicha secreción. Un adecuado conocimiento de los aspectos básicos relacionados con la problemáticadel ácido gástrico permite plantear estrategias científicas y prácticas del manejo de lapatología digestiva asociada a él, específicamente en lo que atañe a la enfermedadácido-péptica en toda sus formas clínicas.