Capitulo 3
ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LAS
DISLIPIDEMIAS
Cristina Haydee Cortes Salazar
¿COMO SE EVALUA UN PACIENTE CON DISLIPIDEMIA?
HISTORIA CLINICA COMPLETA:1.-Enfermedades cardiovasculares relacionadas con aterosclerosis
2.-Historia familiar
Muertes cardiovasculares prematuras
Pancreatitis
Hta
Diabetes
Obesidad
dislipidemias
3.-factores de riesgo cardiovascular
*tabaco
*HTA
*Diabetes tipo 2
*Intolerancia a la glucosa
*Síndrome metabólico
4.- medicamentos =>alteran
perfil lípidos
*glucocorticoides
*retinoides
*bloqueadores-beta
*estr0genos
*progestagenos
*antirretrovirales
*antihipertensivos
5.- alcoholismo
6.- causas secundarias de dislipidemias
*hipotiroidismo
*Sindrome nefrotico
*colestasis
*insuficiencia renal
*hiperglucemia
7.-evaluación de dieta y de la actividad física
EXPLORACION FISICA:XANTOMAS
TENDINOSOS
ERUPTIVOS
TUBEROSOS
Protuberancias _ talón Aquiles, extensores manos
Dx. Hipercolesterolemia familiar
Aparicion depende de la edad
Dificil de diferenciar de roce zapato
--TAC ,resonancia--
Pápulas pequeñas
Borde eritematoso
Centro blanquecino
Confluentes
Frecuente en sitios de presión
Dx. Trigliceridos arriba de 1000mg/dl
desaparecen cuando se normalisan
Nodulos
Rodillas y codos
Irregulares
Poco moviles
Lesiones dependientes de la dermis
Dx. Disbetaliproteinemia o hipercolesterolemia familiar
Raro … deposito lipidico de color amarillo en pliegues de manos
XANTHOMATA ESTRIADA PALMARIS
bisbetalipoproteinemia o colestasis
XANTELASMA
Lípidos en piel de parpados
INICIO: ven pápulas incoloras en parpado inferior
Crecen y toman color blanquecino se unen = placas
Descrita en H.F
+ hipoalfalipoprotinemiaARCO CORNEAL
Deposito de lípidos en el margen de la cornea
Prevalecía aumenta con edad
DISMINUCION EN INTENSIDAD DE PULSOS POPLITEOS, PEDIOS Y TIBIALES POST.
Estimación del índice tobillo/brazo = aterosclerosis insuf. Arterial de miembros inferiores
División de presiones sistólicas =índice tobillo/brazo
Valores menores de 0.9 aterosclerosis
+ riesgo muerte cardiovascular
infarto del miocardio
enf. Vascular cerebral
0.5-0.9 por claudicación intermitente
0.21-0.49 dolor en reposo
< 0.2 pronostico perdida de extremidad
PRESION ARTERIAL
optima 120 mmhg 80 mmhg
sistólica diastolica
HTA 140 mhg o mas 90 mmhg o mas
prehipertension
120-139 80-89
Hipertensión estadio I
140-159 mmhg
90-99 mmhg
Hipertensión estadio II
Mayor 160 mmhg
Mayor 100 mmhg
INDICE DE MASA CORPORAL
Indicador de la cantidad de tejido adiposo
Optimo: 20 y 25 kg/m2
Sobrepeso: 25 y 29.9 kg/m2
Obesidad: = o + 30 kg/m2
+ riesgo dislipidemias rebasa IMC de 25
Asia pacifico IMC 23-24.9
obesidad +25
Mexicanos obesidad = o + de 27
OMS
PERIMETRO DE CINTURA
Forma + accesible de estimar la cantidad de grasa intraabdominal
OMS
102 cm 88cm
México + de 90 cm aumento 40% diabetes tipo 2 o HTA
Mujeres 84 cm
Sec. Salud = 90 cm ambos
FEDERACION INTERNACIONAL DE DIABETES
Latinoamérica 90cm 80cm
Encuesta nacional de salud 2000
Mejor cap. Dx. diabetes
95.3 cm 96.6 cm
S. 0.6
ES 0.6
VP - 0.95
VP + 0.09
S. 0.65
E. 0.65
VP- 0.95
VP+ 0.12
SI EL DESENLACE ES HTA PUNTO DE CORTE MENOR DE 94cm PARA AMBOS
MEDICION DE CINTURA
Mitad de la línea trazada entre borde inferior de costillas y borde superior de la cresta iliaca
A nivel de la línea axilar anterior
ESTUDIO DE FAMILIA
Hipelipidemias primarias
Familiar combinada
Nuevos casos Incluir a familia en Tx.
*Edad *complicaciones vasculares
*Diabetes *HTA
*Edad de presentación de afectación vascular
*Lípidos sericos
Miembros familia fallecidos:
Edad defunción
Causa
enfermedades
EXAMENES DE LABORATORIO
Química sanguínea
Fosfatasa alcalina
Examen general de orina
DISLIPIDEMIAS POR FARMACOS
DIURETICOS
TIAZIDAS
concentración :
colesterol LDL 5-10%
triglicéridos 5-15%
Dosis mayores a 50mg/dia de hidroclorotiazida
Dislipidemias + en mujeres
posmenopáusicas
Colesterol HDL no significativo
Diuréticos de asa
Similar a las tiazidas
+
EFECTO NEUTRO SOBRE METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS
BLOQUEADORES-BETA
trigliceridos 10-40%
colesterol HDL 5-20%
Colesterol LDL no significativo
Cardioselectivos y predominio beta-1
-efectos
Pindolol y bisoprolol
Dislipidemia es mayor empleo de:
1.- propanolol
2.- atenolol
3.- metropolol
Estimulación alfa (= supresión beta adrenergica) - actividad de la lipasa lipoproteica -catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos
Hipertrigliceridemia modifica la composición de las HDL
Aumento del catabolismo
OTROS ANTIHIPERTENSIVOS (INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA,
BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO, BLOQUEADOREAS ALFA ADRENERGICOS)
Inhibidores De enzima convertidora
Poca magnitud sobre la sensibilidad a la insulina y los lípidos sanguíneos
*Ausencia de efecto
*reducción de 5% en colesterol LDL y triglicéridos
+ factibles en casos en que - albuminuria
Bloqueadores de canales de calcio
No modifican la concentración de los lípidos
Bloqueadores alfa adrenérgicos
Aumentan colesterol HDL 2-5%
Disminuyen colesterol LDL 5%
Triglicéridos 5-15%
Limitado ya que algunos como DOXOZASINA tasa mayor de IC y eventos cardiovasculares
ESTROGENOS
-Concentración de colesterol LDL 7-20%
+ colesterol HDL 5-20%
+ concentración de triglicéridos 10-40%
Acciones son dependientes de dosis empleada
+ estrógenos sintéticos
Vía de administración determinante mayor de
gravedad
Efecto no se observa cuando
admo. VIA TRANSDRMICA
No deben ser usados por via oral en Px. Con hipertrigliceridemia (+300 mg/dl)
Aumentan el num. De receptores LDL
+ expresión de apo A-I
-Actividad lipasa hepática
- expresión del receptor SR-BI
Explicación de incremento del colesterol HDL
+ 50% tasa de síntesis de componentes VLDL
- Actividad de la lipasa lipoproteíca => hipertrigliceridemia
PROGESTAGENOS
P. Sintéticos = derivados de testosterona NORETISTERONA
-Triglicéridos 20%
-Colesterol HDL 25-30%
+colesterol LDL 6-13%
P. Naturales MEDROXIPROGESTERONA
MEDROGESTONA
Mismos efectos adversos
Pero menor magnitud
Aumentan expresión de lipasa hepática
TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL
Uso combinado de estrógenos y progestagenos por vía oral
+ colesterol LDL 10-15%
discretos en colesterol HDL
R= variables triglicéridos
R= modulada por tipo de progestageno
NORETISTERONA .- - colesterol HDL
revierte hipertrigliceridemia (estrógenos)
MEDROXIPROGESTERONA – gravedad de hipertrigliceridemia
TIBOLONA - colesterol HDLEfectos de la terapia de reemplazo hormonal son modulados por la coexistencia de hiperglucemia
CUIDADO mujeres con diabetes en descontrol con hipertrigliceridemia
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Efecto sobre lípidos sanguíneos depende tipo de andrógeno empleado
Progestageno con acción androgenica (LEVONORGESTREL)
+ efectos adversos
+ colesterol LDL 10%
+ Trigliceridos 50%
- colesterol HDL 15%
Progestagenos de 3ra. Generación GESTODENO Y DESOGESTREL – efectos adversos LDL y HDL
MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS
-Colesterol LDL 10-20%
No modifica el colesterol HDL
Conectracion trigliceridos es variable
DANAZOL
Colesterol LDL 10-40%
-Colesterol HDL 50%
-Trigliceridos no cambia
HORMONA DEL CRECIMIENTO
Admo. Corrige alteraciones lipidias de la deficiencia de hormona de crecimiento (acumulo de LDL)
SOMATOTROPINA -Colesterol LDL 10-25%
Efecto mínimo triglicéridos y colesterol HDL
Px. Sin deficiencia de hormona de crecimiento
Hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo
- Colesterol LDL
RETINOIDES
ISOTRETINOINA
+ colesterol LDL 15%
Triglicéridos 35-144%
Hiperlipidemia = sujetos con hiperlipidemia preexistente o con diabetes m.
ACITRETINA
X hipertrigliceridemia grave y historia de quilomicronemia
INMUNOSUPRESORES
Recipientes de transplantes desarrollan hiperlipidemia corticosteroides + otros medicamentos (efectos lípidos sanguíneos)
Ciclosporina + esteroides
- azatioprina+ colesterol LDL 10-50%
Triglicéridos 5-70%
Colesterol HDL 5-90%
Ciclosporina
+ Col. LDL 31%
+ apoB 12%
Aumenta expresión del gen del factor SRBEP-2 síntesis hepática de colesterol y triglicéridos
Inhibe conversión del colesterol en sales biliares síntesis de lipoproteínas
Compite con estatinas para ser metabolizada por cyp P450 3 A 4
Aumenta riesgo de tener efectos musculares por estatinas
PRAVASTATINA Y FLUVASTATINA
ANTIPSICOTICOS
Clozapina y el haloperidol
+ concentración de triglicéridos 30-40%
Efectos largo plazo menores
ANTICONVULSIVANTES
CARBAMAZEPINA
+ COLESTEROL 15%
+ COLESTEROL HDL 30%FENITOINA Y FENOBARBITAL
+ colesterol 5-15%
Colesterol HDL variable
DIAGNOSTICO POR SINDROMES Y ETIOLOGIAS
Análisis por síndromes facilita el Dx. Diferencial de las
dislipidemias
DIAGNOSTICO DIF. DE HIPERCOLESTEROLEMIA
AISLADA
Colesterol total + de 200 mg/dl
Triglicéridos – de 150 mg/dl
1.- ¿acumulo de lipoproteínas de alta o baja densidad?
Colesterol HDL + de 60 mg/dl = ALTA DENSIDAD
Colesterol LDL + de 130 mg/dl = BAJA DENSIDAD
Colesterol >300 mg/dl (no HDL >220)
hipercolesterolemia familiar
hipotiroidismo
colestasis
síndromes nefroticos
Colesterol entre 200 y 300 mg/dl:
consumo excesivo grasas saturadas y colesterol
Medicamentos
Obesidad
Hipercolesterolemia poligenica y hiperlipidemia familiar combinada + FRECUENTES
HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA GRAVE
Única causa primaria
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Dislipidemia con + riesgo de ateroesclerosis
Autosomica dominante Autosomica recesiva
1/500 habitantes heterocigotos1/1000 000 en homocigotos
Encuesta nacional enfermedades crónicas
Perfiles de lípidos compatibles -1% adultos
Sobreviven de IAM esta en 5% de los casos
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Brown y Goldstein (1970)
Receptor de superficie para LDL
HF causada mutación que lo codifica
1990Mutaciones en Apo B
Modifican su afinidad por receptor LDL
Defectos en gen PCSK9 – fenotipo autosomico dominante
Defecto en gen ARH –autosomica recesiva
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
CUADRO CLINICO Autosomica dominante
heterocigota
+ común
Colesterol total 300-400 mg/dl
Triglicéridos ligeramente elevados (1/3) acumulo remanentes o de IDL
½ casos bajo colesterol HDL (**)
Detectable en nacimiento (sangre cordón umbilical) col. Total <92 col. LDL >41
XANTOMA ARCO CORNEAL
homocigota
Eventos coronarios 2 veces + xantomas
Duración y magnitud
Colesterol + de 500 mg/dl rara
Se asocia consanguinidadComplicación: cardiopatía isquemica prematura
Síntomas coronarios H. 45%- 50 años
75%-60 años , 80%-70 años
M. 20, 45 75 %
Estudios con base en Inglaterra
1000 heterocigotos
Muerte cardiovascular 125
Mujeres 20-39 años
Riesgo relativo en adultos
10.12 hombres
5.36 mujeres
Riesgo disminuye con
la edad
ESTATINAS
homocigotos
Ateromas en válvulas aorticas y mitral, arterias pulmonares, aorta torácica y abdominal
Autosomica recesiva
Gran tamaño + tuberosos
Hipertrigliceridemia es mayor
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
DIAGNOSTICOFH sospechada cualquier caso con colesterol por arriba
de 300mg/dl o cuando a habido evento cardiovascular a edad prematura
Se confirma con detección de xantomas tendinosos en caso índice o algún familiar
Para clasificar a los familiares de un probando se crearon los criterios diagnostico:
MEDPED alta especificidad (0.98) todos grupos (familia o general)
Sensibilidad baja (0.54) en población general
Es mayor en familiares (0.8-0.85)
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
FISIOPATOLOGIA Y GENETICA
Por acumulo en plasma de LDL
•Defectos en el receptor LDL
•Defectos en apoB
•Defectos en proteínas que regulan transito del receptor LDL a superficie
Interacción receptor LDL-apoB-100 = LDL sea eliminado del plasma
Las LDL captadas por hígado inhibición en producción hepática de lipoproteínas
R=
La dislipidemia de HF por:
defectos en eliminación LDL
aumento en producción de LDL (concentración alta de colesterol serico)
Aumento producción hepática de lipoproteínas y disminución de depuración de precursores de LDL
DEFECTOS EN EL GEN DEL RECEPTOR LDL (OMIM
143890)+ de 800 mutaciones en el receptor LDL
Afectan en cualquier parte del ciclo que
•inicia síntesis de receptor LDL
•Termina internalizacion de la lipoproteína liberación y reciclamiento de receptor a sup. Cel.
En el brazo corto distal de cromosoma 19 = 18 exones/17 intronesRegión promotora 2 regiones ahí se unen factores nucleares 2 mol. Sp1 y 1 mol. SREBP = inicie expresión
Es un ligando de 839 aminoácidos
Se unen 2 posibles ligandos = apoB O apoE
Produce proteína precursora alto cont. De manosa
Adquieren cadenas de carbohidratos = cambian estructura y aumentan peso molecular
45 min
En membrana cel. “coated pits” = interactúan proteína clatrina (mantiene alineado en sup. Cel.)
Membrana cel. Invagina = vesícula endocitica
Vesículas se disocian = endosomas
En el interior pH – 6.5 permite disociación del complejo lipoproteína-receptor LDL
Permite que el receptor se recicle y vuelva a la membrana cel.
10 MIN.
Colesterol obtenido
**suprime la actividad de la HMG-CoA reductasa
**Activa ACAT
- Síntesis intracelular de colesterol
Enzima encargada de esterificar colesterol
Almacenarlo como esteres de colesterol
Mutaciones receptor LDL : 5 categorías por consecuencias funcionales de mutación
Clase 1 Falla completa para producir receptor inmuprecipitable -- casos muy graves– reducen numero de receptores LDL funcionales
Clase 2 Mas común . Defecto en transporte entre RER y AG ; 2 subtipos:2ª.- proteína no puede ser transportada fuera de RER2b.-parte del receptor maduro es expresado en la sup. celular
Clase 3 Defecto en la unión a la apoB de la LDL al receptor mayoría alelos mutantes en receptor LDL producen proteínas con + de un tipo de defecto.Proteína del receptor trasportada normal a sup. Cel. Pero solo une lipoprot. Ricas en apoE
Clase 4 Mutación = defecto en la internalizacion
4ª.- mutación esta en el dominio citoplasmático del receptor y afecta secuencias necesarias para migración de complejo receptor-lipoproteína hacia vesículas
4B.- se encuentra en dominios del receptor que facilitan la union a la membrana cel. R= receptores pobre adherencia a sup cel.
Clase 5Defecto en disociación acido dependiente del receptor y el ligando en el endosoma esencial en reciclaje de receptor
Metodologías para identificar mutaciones receptor LDL
+ utilizada es yamamoto
Gravedad de enf. Es modulada por el tipo de mutación.
Las que eliminan producción de receptor = + graves
Las que cambian sentido de transcripcion del receptor = conservan cierta funcionalidad
MUTACIONES DEL RECEPTOR LDL
mexicanos46 probandos
Se demostraron xantomas tendinosos en todos casos
Estudio familiares 68 casos nuevos
Todos los casos = autosomica dominante
Colesterol 360+- 63
Colesterol LDL 287 +- 62
80% en probandos
Enf cardiovascular 45 casos
Edad menor a la de los probandos
Col. 338 +- 134
Co. LDL 258 +- 122
17 casos con mutaciones en receptor LDL
DEFECTOS EN EL GEN DE LA apoB (OMIM 14401,0)
1er. 1989 sustitución de arginina por glutamina en la posición 3500
10% de afinidad normal por el receptor LDL
Cambio de arginina por cisteina en posición 3531
Solo 2 familias con este defecto
Defecto de afinidad al receptor
- frecuente1995 1era. mutación triptofano por arginina (escocia) y asiáticos
Concentraciones de colesterol menores que los causadas por defectos en receptor LDL
---menos xantomas tendinosos----
Diferencia es atribuible a que un porcentaje de las LDL contienen en su superficie a la apoE puede servir como ligando para que las partículas sean depuradas por el receptor LDL
Único caso en Latinoamérica
Hombre de 44 años
Padre originario de cataluña epaña
Colesterol 370 mg/dl
Colesterol LDL 300 mg/dl
Colesterol HDL 32 mg/dl
Triglicéridos 189 mg/dl
Xantomas tendinosos en probando
Tres de sus 4 hijos con hipercolesterolemia
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR AUTOSOMICA RECESIVA (MIM603813)
Su cuadro clínico es intermediario entre la forma heterocigoto y homocigoto de la HF autonómica dominante
Lesiones vasculares entre 40 a 60 años , xantomas grandes
*Región en cromosoma 15q25-q26
*locus 1q36.1-p35 .- proteína de 308 aminoácidos … adaptador a la membrana del receptor –ldl dominio proteína ARH – receptor LDL
Tx.
Estatinas reducción de mortalidad total …..mejor relación costo/eficacia
La respuesta al tratamiento depende del numero e receptores LDL funcionales 20%
Resinas tx. Complementario .. Poco eficaz con efectos colaterales gastrointestinales
CAUSAS SECUNDARIAS
SINDROME NEFROTICO
+ de cifras de LDL, VLDL y IDL
HDL normal o baja
+ colesterol, triglicéridos y fosfolipidos
La magnitud de la hipercolesterolemia esta en relación con la gravedad de l albuminuria
Perdidas pequeñas de albúmina por la orina se asocia con incremento en la concentración del colesterol serico
Sobreproducción hepática de colesterol, triglicéridos, fosfolipidos y lipoproteínas de baja densidad
Se desconoce mecanismos de sobreproducción hepática:
-De la viscosidad plasmática
-- en presión oncotica
hipoalbuminemia
DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR LDL
Aumento de la concentración de colesterol hepático cambios adaptativos en hepatocito
Inhiben la expresión del factor SREBP-1(regulador de la expresión del gen del receptor LDL
Acumulo de lipoproteínas de baja densidad en el plasma
PERDIDAS URINARIAS DE LIPOPROTEINAS Y OTROS COMPUESTOS
Perdida de macromoléculas en la orina a sido implicada en la génesis de la hiperlipidemia
Px. Con SN existencia de HDL apoAI apoCll fosfolipidos cidos grasos esteres de colesterol
Perdida de HDL explicacion de niveles bajos
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