11/30/2010
1
Interacciones M di tMedicamentosas en Psicofarmacología
Consideraciones Farmacológicas y ClínicasFarmacológicas y Clínicas
Dr. Juan Carlos Molina CovarrubiasM.I. / M.C. Farmacología - Cinvestav
• Cerivastatina (Baycol®)
• Terfenadina (Seldane®) , Astemizol (Hismanal®)y Cisaprida (Prepulsid®)
• Mebefradil (Posicor®)
11/30/2010
2
• Cerivastatina (Baycol®) : Rabdomiolisis en combinación con gemfibrozil
• Terfenadina (Seldane®) , Astemizol (Hismanal®)y Cisaprida (Prepulsid®) : Arritmia ventricular al asociarse con inhibidores CYP3A4
• Mebefradil (Posicor®) : Rabdomiolisis al• Mebefradil (Posicor®) : Rabdomiolisis al combinarla con simvastatina
?FALTA DE RECONOCIMIENTO Y DE DOCUMENTACIÓN
?Aproximadamente 5% de las 5% de las hospitalizaciones anualeshospitalizaciones anuales son como consecuencia de interacciones medicamentosas(Becker et al 2007)(Becker et al. 2007)
Las reacciones adversas a medicamentos –entre las que se incluyen las interacciones medicamentosas- son causa
de aproximadamente 7,000 muertes anuales en EUA7,000 muertes anuales en EUA(Kohn et al. 2000).
11/30/2010
3
INTERACCIONES ENTRE
FÁRMACOS
Beneficios RiesgosTerapéuticos Eventos Adversos
11/30/2010
4
INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS
INTERACCIONES MEDICAMENTOSASMEDICAMENTOSAS
F i éti
Farmacodinámicas
Farmacocinéticas
11/30/2010
5
Interacciones Farmacológicas – Psicofarmacología. Molina JC y Cruz SL. 2010
Valores de afinidad de diversos antipsicóticos por varios receptores
(valor Ki valor nM)
Interacciones Farmacológicas – Psicofarmacología. Molina JC y Cruz SL. 2010
11/30/2010
6
OLANZAPINA
Diccionario de Especialidades Farmacéuticas 2009
Paciente de 46 años de edad y diagnóstico de depresión.
Desde hace 4 años estaba recibiendo tratamiento con moclobemida, si haber presentado respuesta
satisfactoria a pesar deincrementos progresivos de la dosis (hasta 600 mg/d).
Al día siguiente de la última dosis de moclobemida, inició tratamiento con duloxetina
(60 mg/día).
Una hora después de la administración de duloxetina, la paciente presentó malestar general, temblores, cefalea y movimientos faciales (“tics”).
11/30/2010
7
Jimenez-Genchi A, 2006
Boyer EW. N Engl J Med 2005
11/30/2010
8
INTERACCIONES MEDICAMENTOSASMEDICAMENTOSAS
F i éti
Farmacodinámicas
Farmacocinéticas
FASE I
METABOLISMO DE FÁRMACOS
FASE I
FASE II
11/30/2010
9
FASE I
CYP 450FASE I
Generación de derivados polares
Funcionalización
Generación de derivados polares(alcoholes, fenoles, ácidos carboxílicos)
Reacciones de reducción, hidrólisis y ciclización/deciclización.
Expresión hepática y
extrahepática
11/30/2010
10
FASE I
Reacciones Oxidativas
FASE I
Reacciones de Hidrólisis
Funcionalización
Las principales familias de enzimas incluyen:
• Glutatión S-transferasas(GSTs)
• UDP glucuronosiltransferasas(UGTs)
FASE II(Conjugación)
• Sulfotransferasas (SULTs)
• N-acetiltransferasas (NATs)
11/30/2010
11
FASE IFuncionalización
Sup F
Sistema CYP450
Fam
Sub F
Enz
Interacciones Farmacológicas – Psicofarmacología. Molina JC y Cruz SL. 2010
FASE IFuncionalización
Proproción de fármacos metabolizados por enzimas de Fase I
11/30/2010
12
Inhibición de enzimas CYP por diversos ISRS - Estudios en Humanos
Preskorn SH, 2007
Prevalencia de Depresión en Diversos Padecimientos Crónicos
12%
11%
VIH
Enf. De Alzheimer
25%
23%
17%
12%
27%Diabetes
Inf. del Miocardio
EVC
Cardiopatía Isquémica
VIH
National Healthcare Disparities Report (NHDS); National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS);National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (NHAMCS);Sutor et al. Mayo Clin Proc. 1998;73:329-37; Jiang et al. CNS Drugs. 2002;16:111-27.
51%
42%
Enf. De Parkinson
Cáncer
11/30/2010
13
•Mujer de 63 años
•Diagnóstico de depresión
•Estaba recibiendo tratamiento con paroxetina(20 mg/día) y alprazolam (0.5 mg/día).
•Por manifestaciones de cardiopatía isquémicase agregó metoprolol (50 mg/día).
• Una semana después es llevada al serviciode urgencias por presentar lipotimia.
Bloqueo AV de Tercer Grado (Completo)Bloqueo AV de Tercer Grado (Completo)
11/30/2010
14
• Se evaluó la implantación de marcapasopermanente.
• Después de su ingreso al hospital se suspende la administración de paroxetinala administración de paroxetina
• Cinco días después desaparece el bloqueo AV
• En el seguimiento de 2 a tres años, la paciente no ha vuelto a presentar evidencia de bradiarritmias
11/30/2010
15
INHIBIDORES
SUSTRATOS
SUSTRATO (Metoprolol)+
INHIBIDOR (Paroxetina)
Aumento de los niveles
Onalan O y cols. Mayo Clin Proc 2008
11/30/2010
16
FASE IFuncionalización
Sup F
Sistema CYP450
Fam
Sub F
Enz
Interacciones Farmacológicas – Psicofarmacología. Molina JC y Cruz SL. 2010
Anderson F. British Medical Journal 2010
11/30/2010
17
FASE IFuncionalización
Sistema CYP450y Profármacos
TamoxifenoTratamiento adjunto de Tamoxifeno
CYP2D6
4-OH-Tamoxifeno Endoxifeno
jcáncer de
mama
InhibidorCYP2D6
↓Eficacia4 OH Tamoxifeno Endoxifeno
METABOLITOS ACTIVOS
↓Eficacia
Jin y Cols. J Natl Cancer Inst 2005
Antipsicóticos - Interacciones
Arranz MJ. Molecular Psychiatry 2007
11/30/2010
18
CLOZAPINACLOZAPINASustrato 1A2Sustrato 1A2
OLANZAPINAOLANZAPINASustrato 1A2Sustrato 1A2
Haslemo T et al. Eur J Clin Pharmacol 2006Haslemo T et al. Eur J Clin Pharmacol 2006
INDUCTOR CYP 1A2
Izzo AA. Drugs 2009
11/30/2010
19
“ ( f )
Izzo AA. Drugs 2009
“…sabemos que muchas de las interacciones (entre hierbas y fármacos) son posibles, algunas de las cuales son lo suficientemente serias para poner en riesgo la salud de nuestros pacientes. Por lo tanto es importante que los profesionales de la salud estén bien informados sobre este campo que se encuentra en rápida expansión.”
Digoxina ↓ (3A4 y
H. San JuanHypericum perforatum
Digoxina ↓ (3A4 y gpP)
Sertralina ↓ (3A4)
11/30/2010
20
Hierba de San Juan
Interacciones Farmacológicas Molina JC y Cruz SL. 2010
Transportadores Membranales
Son proteínas asociadas a la membrana que gobiernan el transporte de solutos (productos de metabolismo, xenobióticos, fármacos) del interior al exterior de las células.
Pueden jugar un papel relevante en las concentraciones de fármacos en la circulación y en las células.
S h id tifi d d f ili i i l dSe han identificado dos superfamilias principales de transportadores de membrana:
ABCABC (ATP-binding cassette)
sLCsLC (solute carrier)
11/30/2010
21
Transportador (Gen)
Localización Otras características
MDR1/P‐gp,
ABCB1 (ABCB1)
Enterocitos, riñón (TCP), hepatocitos
(canalículos), endotelio cerebral
Participa en absorción,
distribución, excreción, interacciones farmacológicas
BCRP/MXR Enterocitos, riñón (TCP), hepatocitos Participa en absorción,BCRP/MXR
(ABCG2)
Enterocitos, riñón (TCP), hepatocitos (canalículos), endotelio cerebral, placenta, células madre, glándulas mamarias (lactancia)
Participa en absorción,
distribución, excreción, interacciones farmacológicas
BSEP/SPGP, cBAT,
ABCB11 (ABCB11)
Hepatocitos (canalículos) Participa en excreción, interacciones farmacológicas
MRP2/ABCC2,
cMOAT (ABCC2)
Hepatocitos (canalículos), riñón (TCP) Participa en absorción,
distribución, excreción, interacciones farmacológicas
MRP3/ABCC3 Hepatocitos (sinusoidal) enterocitos Participa en distribuciónMRP3/ABCC3
(ABCC3)
Hepatocitos (sinusoidal), enterocitos (basolateral)
Participa en distribución
MRP4/ABCC4
(ABCC4)
Riñón (TCP), plexo coroideo, hepatocitos (sinusoidal), plaquetas
Participa en distribución y excreción
MDR3/ABCB4
(ABCB4)
Hepatocitos (canalicular) Partcipa en distribución, interacciones farmacológicas
The International Transporter Consortium. Nature Reviews 2010
Conocimiento del prescriptor
Tamizaje (Programas Cómputo)
Fármaco A + Fármaco B
Conocimiento del Farmacéutico
Factores de Riesgo (Paciente)
Educación (Paciente)Defensas vs
Administración
Farmacogenética
MonitoreoInteracciones
Medicamentosas EA(IM)
11/30/2010
22
Conocimiento del prescriptor
Fármaco A + Fármaco B
Defensas vs Educación (Paciente)
Interacciones Medicamentosas EA
(IM)
Monitoreo
11/30/2010
23
Interacciones M di tMedicamentosas en Psicofarmacología
Consideraciones Farmacológicas y ClínicasFarmacológicas y Clínicas
Dr. Juan Carlos Molina CovarrubiasM.I. / M.C. Farmacología - Cinvestav