Microbios y Esquizofrenia. Una relación no descartada
XXVII Reunión S.A.M.P.A.C.
Córdoba, 2014
JOSÉ GUTIÉRREZ FERNÁNDEZ
ANTONIO SOLRÓZANO PUERTO
Área de Microbiología
Facultad de Medicina y Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
2. Marcadores y Factores de Riesgo
3. Meta-análisis
4. Estudios analíticos en nuestro medio
5. Conclusiones
1. Generalidades
CONTENIDO
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 4
Distribución mundial.
Prevalencia: 0,85% de la población mundial
1% - 1,7%
Diferencias entre países
Incidencia: A.P.A. (2013): 0,5 - 5,0/10.000 personas
ELEMENTOS DE RIESGO
skhizo (división, escisión)
phrenos (mente)
Generalidades
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 5
1. Generalidades
3. Meta-análisis
4. Estudios analíticos en nuestro medio
5. Conclusiones
2. Marcadores y Factores de Riesgo
CONTENIDO
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 6
GENES ALTERADOS DESCRITOS GEN PROTEÍNA CODIFICADA LOCUS FUNCIÓN PROPUESTA
NRG1 Neuregulina 1 8p 12-21 Neurodesarrollo, expresión y activación de receptores
DISC1 Disfuncional de la esquizofrenia 1 lq42.1 Neurodesarrollo, migración
neuronal
COMT Catecol-O-metiltransferasa 22qll Metabolismo de las catecolaminas
PRODH Prolina deshidrogenasa 22qll Neurodesarrollo
DTNBP1 Disbindina 6p22 Funcionalidad e integridad neuronal
Neurodesarrollo
RGS4 Regulador de la señal proteica G4 lq21-22 Neurodesarrollo
BDNF Factor neurotrófico cerebral
llpl4 Neurodesarrollo y neurodegeneración
G72 Desaminooxidasa complex 13q22-34 Neurodesarrollo
DAAO D-aminoacidooxidasa 12q24 Neurodesarrollo
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 8
ESQUIZOFRENIA
EDAD Y SEXO
TEORÍA DE LA VULNERABILIDAD
FACTORES AMBIENTALES
TARDÍOS
• TÓXICOS • ÁREA URBANA
MARCADORES Y FACTORES DE RIESGO
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 10
Marcadores y Factores de riesgo
ESQUIZOFRENIA
EDAD Y SEXO
TEORÍA DE LA VULNERABILIDAD
FACTORES AMBIENTALES
TARDIOS
• TÓXICOS • AREA URBANA
• PRE/PERINATAL • INFECCIONES
TEORÍA INFECCIOSA
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 11
FACTORES DE RIESGO: INFECCIONES
Virus JC
Herpes virus
Influenza virus
Eritrovirus
Virus JC/BK
Virus Borna
Retrovirus
Chlamydia
T. gondii
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 12
“LAS PROTEÍNAS INFECCIOSAS PODRÍAN AFECTAR A LAS FUNCIONES GLIALES,
CON ANORMALIDADES EN LOS SISTEMAS GLUTAMINÉRGICOS; A LAS MIGRACIO-
NES DEL NEURODESARROLLO Y A LOS PROCESOS METABÓLICOS NEURONALES,
DANDO LUGAR A DEGENERACIÓN SINÁPTICA POSTERIOR”
Keizo Tomonaga, 2004
“LOS NEUROGENES CODIFICARÍAN
PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN EL CICLO
VITAL DEL AGENTE EN EL SISTEMA
NERVIOSO, Y EL DESARROLLO DE
FENÓMENOS AUTOINMUNES. ASÍ LAS
INFECCIONES PUEDEN INTERACTUAR
CAMBIANDO LA EXPRESIÓN DE LOS GENES
INVOLUCRADOS E INCREMENTANDO EL
RIESGO DE PADECER ESTE TRASTORNO”
Carl Carter, 2011
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 13
Universidad de
Granada Facultad de
Medicina
Factores genéticos
Infección
¿ Las infecciones, primarias o crónicas persistentes,
adquiridas en la etapa fetal o poco después del parto, pueden desencadenar la
enfermedad psicótica, por sus consecuencias sobre el neurodesarrollo genético?
Hipótesis
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 14
Índice de Anticuerpos, ADN y Proteínas
IA ≥ 2
ADN / PROTEÍNAS
EZ
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 15
1. Generalidades
2. Marcadores y Factores de Riesgo
4. Estudios analíticos en nuestro medio
5. Conclusiones
3. Meta-análisis
CONTENIDO
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 16
Medline, Psychinfo, ISI Web of Knowledge y Cochrane Library, TESEO y Tesis Doctorales en Xarxa.
CRITERIOS
INCLUSIÓN • Pacientes esquizofrénicos • Búsqueda directa o indirecta de algún agente • Inglés, español y francés
EXCLUSIÓN • Estudios de cohortes • Revisiones y Artículos no originales • Resultados imprecisos • Realizados en animales • Estudios con controles no sanos • No evaluaron los procesos infecciosos
("Schizophrenia"[Majr] OR Schizophrenia*) AND ("Viruses"[Mesh] OR Virus*)
("Schizophrenia"[Majr] OR Schizophrenia*) AND ("bacteria" [Mesh] OR bacteria*)
("Schizophrenia"[Majr] OR Schizophrenia*) AND ("Fungi"[Mesh] OR Fungi*)
("Schizophrenia"[Majr] OR Schizophrenia*) AND ("Parasites"[Mesh] OR Parasites*)
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 17
Cumplimentación de formulario.
Valoración de la calidad de los estudios seleccionados: Escala de Casos y Controles de Newcastle-Otawa. Selección de casos y controles Comparabilidad de grupos Metodología adecuada de detección
del agente
Revisión bibliográfica sistemática
Selección1. ¿Es la definición del caso adecuada?
2. Representativo de los casos
3. Selección de controles
4. Definición de los controles
Comparabilidad1. Basada en el uso de uno o varios factores tanto para los casos
como para los controles
Exposición1. ¿Cuál es el método de investigación de la bacteria que es más
sensible?
2. ¿Mismo método de investigación para los casos y los controles?
3. Frecuencia de pérdida durante la investigación
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 18
Metodología del Meta-Análisis Medida:
Odds Ratio (OR)
Método de comparación:
Der Simonian y Laird
Estudio heterogeneidad:
Q de Cochran [ ]
I2 de Higgins [I2 = (Q- g.l.)/Q]
Sesgo de publicación:
Pruebas de Begg y de Egger
OR conjunta
C
A B
STATA versión 10.1
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 19
994 Estudios potencialmente
relevantes
114 Estudios con evaluación
detallada
66 Estudios incluidos en la
revisión
62 Incluidos en el meta-análisis
880 Estudios excluidos por no cumplir los
criterios de inclusión
48 Estudios excluidos
por falta de resultados o
imposibilidad de conseguir el artículo
4 Estudios excluidos
por carecer de grupos control
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 20
BACTERIAS
• Género Chlamydia
PARÁSITOS
• Toxoplasma gondii
• Toxocara spp
VIRUS
• Familia Herpesviridae
• Parvovirus
• Virus JC / Virus BK
• Virus de la Enfermedad de Borna
• Retrovirus Endógenos Humanos (HERVs)
• Virus de la gripe
• Virus de la Fiebre del Nilo
Protein clue for schizophrenia origin
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 21
VIRUS DE LA ENFERMEDAD DE BORNA
VIRUS Estudios Mues-
tras Técnicas
Determi-
nación
Estadística Descriptiva Estadística Inferencial Calidad OR Global
(IC 95%; valor p) Casos Controles
OR IC 95% Peso S C E Pos Neg Pos Neg
BDV
27 es.
Zhang et al., 2014 BL RT-PCR RNA 8 73 6 767 14,01 4,73- 1,48 6,9 ** ** **
2.2
(1.41-3.46;
p<0.00)
χ2exp=47.65
p=0.006
I2= 45.4%
Tests Begg y Egger
p=n.s.
Hornig et al, 2012 SE IFA Ab 0 52 0 52 1,00 0,02-51,3 1,1 **** ** **
Hornig et al, 2012 SE ELISA Ab 0 52 0 52 1,00 0,02-51,5 1,1 **** ** **
Hornig, et al, 2012 BL RT-PCR RNA 0 52 0 52 1,00 0,02-51,4 1,1 **** ** **
Na et al., 2009 SE IFA Ab 0 60 0 60 1.00 0.02-51.22 1,1 **** ** **
Na et al., 2009 BL rRT-PCR RNA 0 60 0 60 1.00 0.02-51.22 1,1 **** ** **
Nunes et al., 2008 BL RT-PCR RNA 12 15 4 23 4.60 1.25-16.97 5,9 ** ** **
Terayama et al., 2003 SE WB Ab 7 25 1 24 6.72 0.77-58.79 3,9 * *
Lebain et al., 2002 SE IFA Ab 8 55 45 245 0.79 0.35-1.77 8,3 *** **
Fukuda et al., 2001 BL RT-PCR RNA 0 45 0 45 1.0 0.02-51.49 1,2 ** *
Fukuda et al., 2001 SE WB Ab 18 27 5 40 5.33 1.77-16.10 6,8 ** *
Fukuda et al., 2001 SE ECLIA Ab 0 45 1 44 0.33 0.01-8.22 1,6 ** *
Nakamura et al., 2000 BR RT-PCR RNA 1 3 0 2 2.14 0.06-77.54 1,3 ** *
Selten et al., 2000 SE IFA Ab 3 26 6 20 0.38 0.09-1.73 5,2 ** **
Selten et al., 2000 BL RT-PCR RNA 4 25 9 17 0.30 0.08-1.14 5,8 ** **
Chen et al., 1999a SE WB Ab 38 276 16 343 2.95 1.61-5.40 9,3 *** ** **
Chen et al., 1999b BL RT-PCR RNA 11 63 7 127 3.17 1.17-8.56 7,3 *** ** **
Czygan et al., 1999 BR RT-PCR RNA 0 13 0 52 3.89 0.07-
205.08 1,1 ** * **
Yamaguchi et al., 1999 SE ECLIA Ab 26 819 10 907 2.88 1.30-3.14 8,6 **** ** **
Iwata et al., 1998 BL RT-PCR RNA 3 74 2 82 1.66 0.27-10.22 4,4 ** ** **
Kubo et al., 1997 SE WB Ab 2 177 0 70 1.99 0.09-41.89 1,8 **** **
Iwahashi et al., 1997 BL RT-PCR RNA 6 61 0 26 5.60 0.30-
103.06 1,9 ** **
Iwahashi et al., 1997 SE WB Ab 12 55 0 26 11.94 0.68-
209.34 2 ** **
Richt et al., 1997 SE WB Ab 2 8 0 10 6.18 0.26-
146.77 1,7 ** ** **
Sierra-Honigmann et al.,
1995 BR RT-PCR RNA 0 3 0 3 1.00 0.01-66.06 1,0 * *
Waltrip et al., 1995 SE IFA Ab 13 75 3 17 1.13 0.29-4.36 5,8 **** *
Waltrip et al., 1995 SE WB Ab 13 77 0 20 7.14 0.41-
125.25 2 **** *
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández
22
RETROVIRUS ENDÓGENOS HUMANOS
ESTUDIO
4 es.
Tipo de
muestra
Técnica de
laboratorio
Marcador de
infección
Momento de
inclusión
ESTADISTICA DESCRIPTIVA ESTADISTICA INFERENCIAL CALIDAD
CASOS CONTROLES
OR IC 95% Peso S C E
Pos Neg Pos Neg
Huang WJ et al., 2006 SG RT-PCR ARN Diagnóstico 20 38 0 38 41,0 2,39-702,27 20,78 **** ** **
Lillehoj EP et al., 2000 SU ELISA Ac Diagnóstico 25 13 10 17 3,27 1,17-9,15 54,79 *** *
Coggiano MA et al.,
1991 SG CO-C RT-A Estable 0 15 0 9 0,61 0,01-33,54 12,19 **** **
Feenstra A et al., 1989 SG CO-C RT-A Estable 0 17 0 10 0,60 0,01-32,56 12,24 ** **
TOTAL 45 83 10 74 OR: 3,66
IC95%: 0,79-16,95; p= 0,097
OR: 3,66
IC95%: 0,79-16,95; p= 0,097
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 23
Microorganisms Study Sample Technique Determinati
on
Descriptive statistics Inferential statistics Quality Global OR
(95% CI; p value) Cases Controls
OR 95% CI Weight S C E Pos Neg Pos Neg
HERV-W
5 es.
Huang et al., 2010 BL RT-PCR RNA 42 76 0 106 118.33 7.17-
1952.77 11.90 *** ** ** 14.73
(5.40-40.16;
p < 0.001)
χ2exp=5.42
p=0.247
I2=26.2%.
Tests Begg y Egger
p=n.s.
Perron et al., 2008 SE ELISA Ag 23 26 1 45 39.81 5.08-
312.18 20.98 *** ** *
Perron et al., 2008 SE ELISA Ag 24 25 2 44 21.12 4.60-96.93 34.97 *** ** *
Karlsson et al., 2004 SE RT-PCR RNA 9 45 2 44 4.40 0.90-21.52 32.72 * *
Karlsson et al., 2001 CSF RT-PCR RNA 10 25 0 30 25.12 1.40-
449.86 11.33 **** ** *
RETROVIRUS ENDÓGENO HUMANO W
RETROVIRUS ENDÓGENO HUMANO-K115
ESTUDIO Tipo de
muestra
Técnica de
laboratorio
Marcador de
infección
Momento
de
inclusión
ESTADISTICA DESCRIPTIVA ESTADISTICA INFERENCIAL CALIDAD
CASOS CONTROLES OR IC 95% p S C E
Pos Neg Pos Neg
Otowa et al., 2006 SG PCR ADN Estable 15 163 17 164 0,89 0,43-1,84 0,748 *** ** *
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 24
VIRUS DE LA GRIPE
ESTUDIOS
4 es. Tipo de
muestra
Técnica de
laboratorio
Marcador de
infección
Momento de
inclusión
ESTADISTICA DESCRIPTIVA ESTADISTICA INFERENCIAL CALIDAD
CASOS CONTROLES
OR IC 95% Peso S C E
Pos Neg Pos Neg
Taller AM et al., 1996 CE RT-PCR ARN Post
mórtem 0 30 0 23 0,77 0,01-40,28 12,11 *** ** **
Sierra-Hongmann AM et al.,
1995 CE RT-PCR ARN
Post
mórtem 0 3 0 3 1,0 0,01-66,06 10,79 * *
Albrecht P et al., 1980 LCR ELISA Ac Estable 55 5 24 2 0,92 0,17-5,06 64,93 ** **
Albrecht P et al., 1980 LCR ELISA Ac Estable 60 0 26 0 2,28 0,04-118,15 12,17 ** **
TOTAL 115 38 50 28 OR: 1,01
(IC 95%: 0,26-4,01; p=0,986)
OR: 1,01
IC 95%: 0,26-4,01; p=0,986
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 25
CLAMIDIAS
C. pneumoniae
ESTUDIO Tipo de
muestra
Técnica de
laboratorio
Marcador de
infección
Momento de
inclusión
ESTADISTICA DESCRIPTIVA ESTADISTICA INFERENCIAL CALIDAD
CASOS CONTROLES
OR IC 95% Peso S C E
Pos Neg Pos Neg
Fellerhoff B et al., 2011 CE PCR ADN Estable 4 30 1 34 4.53 0.67-30.64 8,45 ** ** **
Fellerhoff B et al., 2011 SG PCR ADN Estable 14 58 9 216 5.79 2.43-13.79 41.01 ** ** **
Fellerhoff B et al., 2007 SG PCR ADN Brote 11 61 8 217 4,89 1,88-12,70 35,64 ** ** **
Fellerhoff B et al., 2005 SG PCR ADN Estable 4 6 6 109 12,11 2,68-54,75 14,91 ** ** **
TOTAL 33 155 24 586
OR: 5,96
(IC 95%: 3,42-10,39; p<0.001)
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 26
TOXOPLASMA GONDII ESTUDIOS
9 es.
Tipo de
muestra
Técnica de
laboratorio
Marcador
de
infección
Momento
de
inclusión
ESTADISTICA DESCRIPTIVA ESTADISTICA INFERENCIAL CALIDAD
CASOS CONTROLES
OR IC 95% Peso S C E
Pos Neg Pos Neg
Blomström et al., 2012 SU ELISA Ac
Estable
16 31 123 401 1,68 0,90-3,16 14,1 *** ** *
Tamer GS et al., 2008 SU ELISA Ac Estable 16 24 5 32 4,27 1,37-13,28 10,5 ** ** *
Niebuhr DW et al., 2008 SU ELISA Ac Diagnóstico 15 165 37 495 1,22 0,65-2,27 14,2 ***
* **
**
*
Mortensen PB et al., 2007 SU ELISA Ac Estable 60 197 171 511 0,91 0,65-1,27 16,0 ***
* ** **
Cetinkaya Z et al., 2007 SU ELISA Ac Estable 66 34 11 39 6,88 3,13-15,11 13,0 ** * **
Alvarado-Esquivel C et al., 2006 SU ELISA Ac Brote 5 15 16 164 3,42 1,10-10,63 10,6 *** ** *
Alvarado-Esquivel C et al., 2006 SU ELISA Ac Estable 5 13 16 164 3,94 1,25-12,48 10,4 *** ** *
Conejero-Goldberg C et al., 2003 CE N-PCR ADN Post
mórtem 0 14 0 26 1,83 0,03-97,01 1,9 *** *
Yolken RH et al., 2001 SU ELISA Ac Diagnóstico 14 24 3 24 4,67 1,19-18,35 9,2 ***
* ** **
TOTAL 197 517 382 1856
OR: 2,50
IC 95%: 1,40-4,47; p=0,002
χ2exp=35,26 con 8 g.l. (p<0,000)
I2=77,3%
Test de Egger: p=0,03
Test de Begg: p=0,711
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández
27
AGENTE EZ
ÁCIDO QUINURÉNICO
VIRUS Estudios Mues-
tras Técnicas
Determina-
ción
Estadística Descriptiva Estadística Inferencial Calidad OR Global
(IC 95%;
valor p)
Casos Controles OR IC 95% Peso S C E
Pos Neg Pos Neg
VHH-1
14 es.
Thomas et al, 2013 SE ELISA IgG 105 87 54 38 0,85 0,51-1,40 19,3 *** ** * 1.17
(0.88-1.54;
p=0.273)
Χ2 exp =
15.4; p=
n.s.
I2 =15,4% Tests de Begg/
Egger: p=n.s.
Watson et al., 2013 SE ELISA IgG 503 177 192 91 1,35 1-1,82 32,3 **** ** *
Blomström et al., 2012 SE ELISA IgG 26 21 297 227 0,95 0,52-1,71 15,3 *** ** *
Prasad et al., 2007 SE ELISA IgG 15 15 8 36 4.50 1.58-12.84 6,3 *** ** *
Brown et al., 2006 SE ELISA IgG 41 19 70 40 1.23 0.63-2.41 13,0 **** ** *
Conejero-Goldberg et al., 2003 BR N-PCR DNA 0 14 0 26 1.83 0.03-97.01 0,5 *** *
Fukuda et al., 1999 SE ELISA IgG 7 4 3 6 3.50 0.55-22.30 2,4 *** ** *
Taller et al., 1996 BR N-PCR DNA 0 30 0 23 0.77 0.01-40.28 0,5 *** ** *
Alexander et al., 1992a BR PCR DNA 0 8 0 16 1.94 0.03-106.66 0,5 *** *
Carter et al., 1987 BR HIB DNA 0 20 0 21 1.05 0.02-55.36 0,5 **** *
DeLisi et al., 1986 SE IFA IgG 18 20 27 14 0.47 0.19-1.16 8,0 **** *
Taylor et al., 1986 BR HIB DNA 0 25 0 31 1.24 0.02-64.45 0,5 *** *
Stevens et al., 1984 BR IPA Ag 0 25 0 16 0.65 0.01-34.23 0,5 ***
Gotlieb-Stematsky et al., 1981 SE IFA Ab 41 0 25 0 1.63 0.03-84.59 0,5 ** *
VHH-2
8 es.
Watson et al., 2013 SE ELISA IgG 302 378 152 131 0,69 0,52-0,91 22,16 **** ** ** 0,98(0,68-1,42;
p=0.9)
Χ2 exp
p:0,04 Tests de Begg/
Egger: p=n.s.
Blomström et al., 2012 SE ELISA IgG 7 40 127 397 0,55 0,24-1,22 11,48 **** ** **
Mortensen et al., 2010 SE ELISA IgG 97 505 67 535 1.53 1.1-2.14 21,00 **** ** **
Buka et al., 2008 SE ELISA IgG 62 138 134 410 1.37 0.96-1.96 20,49 *** ** **
Brown et al., 2006 SE ELISA IgG 16 44 24 86 1.30 0.63-2.70 12,85 **** ** *
Conejero-Goldberg et al., 2003 BR N-PCR DNA 0 14 0 26 1.83 0.03-97.01 0,83 *** *
DeLisi et al., 1986 SE IFA IgG 17 21 24 17 0.57 0.23-1.40 10,36 **** *
Stevens et al., 1984 BR IPA Ag 0 25 0 16 0.65 0.01-34.23 0.83 ***
VVZ
4 es.
Fukuda et al., 1999 SE ELISA IgG 11 0 9 0 1.21 0.02-66.96 24.66 *** ** ** 1.17
(0.16-8.58;
p=0.877)
Taller et al., 1996 BR N-PCR DNA 0 30 0 23 0.77 0.01-40.28 25.36 *** ** **
Alexander et al., 1992a BR PCR DNA 0 8 0 16 1.94 0.03-106.66 24.74 *** *
Carter et al., 1987 BR HIB DNA 0 20 0 21 1.05 0.02-55.36 25.24 **** *
VEB
5 es.
Conejero Goldberg et al., 2003 BR N-PCR DNA 0 14 0 26 1.83 0.03-97.01 7.45 *** *
1.67
(0.57-4.94;
p=0.352)
Fukuda et al., 1999 SE ELISA IgG 11 0 8 1 4.06 0.15-112.39 12.52 *** ** **
Taller et al., 1996 BR N-PCR DNA 0 30 0 23 0.77 0.01-40.28 7.50 *** ** **
DeLisi et al., 1986 SE IFA IgG 35 3 35 6 2.00 0.46-8.64 64.54 **** *
Gottlieb-Stematsky et al., 1981 SE IFA Ab 39 2 24 1 0.81 0.07-9.45 22.94 ** **
FAMILIA HERPESVIRIDAE
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 28
VIRUS Estudios Mues-
tras Técnicas
Determi
nación
Estadística Descriptiva Estadística Inferencial Calidad OR Global
(IC 95%; valor
p)
Casos Controles OR IC 95% Peso S C E
Pos Neg Pos Neg
CMV
17 es.
Watson et al., 2013 SE ELISA IgG 480 200 220 63 0,69 0,50-0,95 58,96 **** ** *
0.78
(0.61-1;
p=0.069)
Χ2 exp =
15.54, p= n.s.
Tests
Begg/Egger:
p= n.s.
Blomström et al., 2012 SE ELISA IgG 28 9 383 141 1,14 0,57-2,45 10,75 **** ** *
Brown et al., 2006 SE ELISA IgG 43 17 73 37 1.28 0.64-2.55 13,39 **** ** *
Conejero-Goldberg et
al., 2003 BR N-PCR DNA 0 14 0 26 1.83
0.03-
97.01 0,39 *** *
Fukuda et al., 1999 SE ELISA IgG 8 3 7 2 0.76 0.10-5.96 1,72 *** ** **
Taller et al., 1996 BR N-PCR DNA 0 30 0 23 0.77 0.01-
40.28 0,4 *** ** **
Sierra-Honigmann et al.,
1995 BR N-PCR DNA 0 3 0 3 1.0
0.01-
66.06 0,35 * *
Alexander et al., 1992b BR PCR DNA 0 8 0 16 1.94 0.03-
106.66 0,39 *** *
Moises et al., 1988 BR HIB DNA 1 11 0 9 2.48 0.10-
68.14 0,56 ** **
Carter et al., 1987 BR HIB DNA 0 20 0 21 1.05 0.02-
55.37 0,39 **** *
Rimon et al., 1986 SE ELISA IgM 0 40 1 39 0.32 0.01-8.22 0,59 **** *
Shrikhande et al., 1985 CSF ELISA IgG 0 20 4 6 0.03 0.00-0.74 0,67 *** *
Shrikhande et al., 1985 CSF ELISA IgG 1 11 4 6 0.14 0.01-1.51 1,43 *** *
Stevens et al., 1984 BR IPA Ag 0 25 0 16 0.65 0.01-
34.23 0,39 ***
Torrey et al., 1982 CSF ELISA Ab 20 158 0 41 10.73 0.64-
181.21 0,78 ***
Albrecht et al., 1980 CSF ELISA IgG 28 32 16 10 0.55 0.21-1.40 7,27 ** *
Albrecht et al., 1980 SE ELISA IgG 57 3 15 1 0.76 0.07-7.67 1,56 ** *
VHH-6
3 es.
Conejero Goldberg et al.,
2003 BR N-PCR DNA 0 14 1 25 0.59
0.02-
15.34 47.48 *** *
0.34
(0.49-2.42;
p=0.283)
Fukuda et al., 1999 SE ELISA IgG 8 3 9 0 0.13 0.01-2.85 52.52 *** ** **
Taller et al., 1996 BR N-PCR DNA 0 30 0 23 0.77 0.01-
40.28 24.43 *** ** **
FAMILIA HERPESVIRIDAE
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 29
Microorga-
nism Study
Sam
ple Technique
Deter
mina-
tion
Descriptive statistics Inferential statistics Quality
Global OR
(95% CI; p
value)
Cases Controls
OR 95% CI S C E Pos Neg Pos Neg
Parvovirus
B19 Hobbs et al., 2006 BR N-PCR DNA 3 32 5 30 0.56 0.12-2.56 ** ** p=0.457
Parvovirus
AAV-2 Hobbs et al., 2006 BR PCR DNA 1 34 5 30 0.18 0.02-1.58 ** ** p=0.123
JC virus Carter et al., 1987 BR PCR DNA 0 20 0 21 1.05 0.02-55.37 **** * p=0.987
BK virus Carter et al., 1987 BR PCR DNA 0 20 0 21 1.05 0.02-55.37 **** * p=0.987
VHH-8 Hannachi et al.,
2014 SE IFA Ab 31 77 16 92 2.3 1.18-4.55 *** ** * P:0.01
West Nile
virus Aslan et al, 2012 SE ELISA Ab 6 106 5 157 1.78 0.5-5.97 ** ** P:0.35
Toxocara
spp. Kaplan et al., 2008 SE ELISA Ab 45 53 2 98 41.60
9.71-
178.30 *** ** * p<0.0001
OTROS AGENTES INFECCIOSOS
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 30
1. Generalidades
2. Marcadores y Factores de Riesgo
3. Meta-análisis
5. Conclusiones
4. Estudios analíticos en nuestro medio
CONTENIDO
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 31
VIRUS DEL HERPES SIMPLE
TIPO 1
VIRUS HERPES HUMANO 6
TOXOPLASMA GONDII
C. PNEUMONIAE
Estudios en nuestro medio: Patógenos relacionados
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 32
ANTICUERPOS: 1. IgG 2. IgA
ADN: a) Virus del herpes simple tipo 1 b) Virus del herpes humano 6 c) Chlamydia pneumoniae d) Toxoplasma gondii
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 33
Material
143 CASOS
Criterio de CIE-10 Jerez y Jaén
34,9 ( 9,7) (18-59) años
95 47
143 CONTROLES
Atención Primaria H.U. San Cecilio
45,55 ( 12,88) (20-73) años
67 75
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 34
Universidad de
Granada Facultad de
Medicina Esquizofrenia de menos de 5 años de evolución
Servicios de Salud Mental de las áreas sanitarias de Jerez de la Frontera y Jaén
Cumplen los criterios de la CIE-10 para diagnóstico de esquizofrenia
Diagnóstico mantenido durante el último año
Sin antecedentes personales o familiares de trastornos psiquiátricos
Estratificados por edad, sexo y nivel socio-económico respecto a los casos
Consultas de Atención Primaria del área sanitaria del Hospital San Cecilio
Cuestionario para la Evaluación Clínica en Neuropsiquiatría o MINI-SCAN
Casos
n=143
Controles
n=143
Material
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 35
Universidad de
Granada Facultad de
Medicina
VHH-6
Amplificación del gen U67 de VHH-6 (ATCC VR-1480)
GEN
ES V
HH
-6
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 36
Universidad de
Granada Facultad de
Medicina Amplificación del gen pst1 de C. pneumoniae (ATCC VR-1356)
C. pneumoniae
GEN
ES C
. pn
eum
on
iae
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández
37
Paso PCR externa PCR interna
Desnaturalización inicial 94°C, 4 min 94°C, 4 min
Desnaturalización 94°C, 1 min 94°C, 1 min
Hibridación 53°C, 1 min 53°C, 30 seg
Extensión 72°C, 1 min 72°C, 30 seg
Extensión final 72°C, 5 min 72°C, 10 min
Número de ciclos 40 35
Universidad de
Granada Facultad de
Medicina Amplificación del gen B1 de T. gondii (ATCC 50174)
T. gondii
GEN
ES T
. go
nd
ii
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 38
Universidad de
Granada Facultad de
Medicina Amplificación del gen gpD-1 del VHS-1 (ATCC VR-735)
VHS-1 G
ENES
VH
S-1
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 39
Universidad de
Granada Facultad de
Medicina Amplificación del gen de la b-actina humana (ACTB)
b-actina humana
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández
40
GEN
ES
CR
OM
OSO
MA
7
PRUEBAS
IgG ANTI-VHS-1
IgG ANTI-VHH-6
IgA ANTI-VHS-1
IgA ANTI-VHH-6
IgG ANTI -T. GONDII
IgA ANTI -T.GONDII
IgG ANTI- C. PNEUMONIAE
IgA ANTI- C. PNEUMONIAE
PRODUCTO
COLOREADO Peroxidasa
Globulina anti-IgG
humana
IgG humana anti-microbio
Sustrato
incoloro
Antígeno
Fundamento de la técnica ELISA
Estudio de los Anticuerpos
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 41
Conju-gado: Dilu-ciones
Control Positivo: Diluciones Control
Negativo /10 /20 /40 /80 /160 /320 /640
/50
/100
/200
/400
Caracterización de los Anticuerpos IgA
Mayor dilución con una absorbancia
superior a dos veces el negativo
MUESTRA POSITIVA
IA ≥ 2 veces + límite
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 42
Universidad de
Granada
p=0,001
p=0,521
p=0,133
p=1,000
Resultados de la IgG en
Suero
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 43
p=0,624
p=0,885
p=1,000
p=0,015
Resultados de la IgA en
Suero Facultad de
Medicina
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 44
Universidad de
Granada
Resultados del ADN en
Sangre Total
MICROORGANISMOS /
MUESTRAS
Casos (n=128) Controles (n=142)
Pos Neg Pos Neg
T. gondii Nº de muestras 1 127 0 142
Porcentaje 0,8 99,2% 0 100%
VHS-1 Nº de muestras 1 127 2 140
Porcentaje 0,8 99,2% 1,4 98,6%
VHH-6 Nº de muestras 1 127 2 140
Porcentaje 0,8 99,2% 1,4 98,6%
C. pneumoniae Nº de muestras 2 126 0 142
Porcentaje 1,6 98,4% 0 100%
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 45
1. La revisión sistemática y el meta-análisis realizados ponen de manifiesto
una posible relación entre la esquizofrenia y la infección por el virus de la
enfermedad de Borna y el retrovirus endógeno humano W. Entre las
bacterias, la detección en sangre y cerebro del ADN de Chlamydia
pneumoniae es significativamente más frecuente entre los pacientes. Por
último, encontramos una asociación significativa entre la esquizofrenia y
la parasitación por Toxoplasma gondii, a pesar de la presencia de un sesgo
de publicación.
2. En el estudio realizado sobre nuestras poblaciones se encontró una
importante relación entre la enfermedad y la presencia de IgG anti-
Toxoplasma gondii, lo que podría sugerir el valor potencial de la detección
de esta parasitación para el control de la enfermedad.
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 47
3. No encontramos relación entre la enfermedad y los anticuerpos frente a
Chlamydia pneumoniae, virus herpes simple tipo 1 y virus herpes humano
tipo 6.
4. No encontramos relación entre la enfermedad y la presencia de ADN en
sangre de alguno de los agentes infecciosos.
5. Pensamos que son necesarios nuevos estudios observacionales, con un
número suficiente de casos y controles, que utilicen la combinación de
varias pruebas, estandarizadas y con sensibilidad adecuada, para un
mismo sujeto, teniendo en cuenta si está en fase estable o descompensada,
y se analicen simultáneamente sangre, líquido cefalorraquídeo o tejido
cerebral. Todo esto sin perjuicio de realizar estudios que incluyan
cohortes de mujeres embarazadas y sus hijos.
12/10/2014 José Gutiérrez Fernández 48