Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca
Jesús E. Isea Pérez, MD, MScFVCP, SVC, SVMC, AVA, CVE
LASH, ISCP, SEC (Hon), SEAE (Hon)
JEIP
2015
Metas terapéuticas en ICCSEC 2012
Objetivos del tratamiento de la ICC crónica
1. Pronóstico Reducir la mortalidad
2. Morbilidad Mejoría de signos y síntomas
Mejorías de la calidad de vida
Eliminar el edema y la retención líquida
Incrementar la capacidad de ejercicio
Reducir la necesidad de rehospitalización
3. Prevención Prevenir la occurrencia y progresión de daño miocárdico
Prevenir el remodelado miocárdico
Prevenir la reaparición de síntomas y acumulación líquida
Prevenir la hospitalización
McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847JEIP
2015
Infarto agudo
Adelgazamiento y
elongación
de la zona infartada
Cicatriz fibrosa Hipertrofia de miocitos
Dilatación ventricular
esférica
Aumento
del
colágeno
intersticial
Konstam MA, et al. J Am Coll Cardiol Img 2011;4:98–108
Anormalidades estructurales en la ICC
JEIP
2015
Factores de riesgo
Lesión miocárdica
Disfunción ventricular
Activación del SRAA y del SNS para mantener el gasto cardíaco
SRAA estimula la vasoconstricción y la
retención de agua y sal
SNS estimula la vasoconstricción,
incrementa la FC y la contractilidad
Fisiopatología de la ICCEfectos de la activación neurohormonal
Krum, Abraham. Lancet 2009;373:941–55; Khan. Cardiac Drug Therapy, 6th ed. 2003; Philadelphia. WB Saunders
JEIP
2015
Evolución conceptual de la ICC
JEIP
2015
El pasado:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.
• Digoxina
• Inotrópicos
• Diuréticos de asa
• Vasodilatadores
- Hidralazina + Nitratos
- Prazosin
Fisiopatología de la ICCEfectos a largo plazo en activación neurohormonal
Krum, Abraham. Lancet 2009;373:941–55; Khan. Cardiac Drug Therapy, 6th ed. 2003; Philadelphia. WB Saunders
Fibrosis, apoptosis, hipertensión,
hipertrofia celular, alteraciones
moleculares y miotoxicidad
Síntomas y signos de
ICC (disnea, fatiga,
edemas)
Remodelado y
empeoramiento
progresivo de la función
ventricular
Aumento de
morbimortalidad
(arritmias y falla de
bomba)
Alteraciones
hemodinámicas,
retención de agua y sal
Factores de riesgo
Lesión miocárdica
Disfunción ventricular inicial
Activación del SRAA y del SNS
para mantener el gasto cardíaco
JEIP
2015
El pasado:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.
El presente:Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS.
Evolución conceptual de la ICC
JEIP
2015
Terapéutica contemporánea de la ICC
Therapy Recommendation
ACEIsRecommended for patients with LVEF ≤40% to reduce risk of mortality and HF hospitalization (unless contraindicated or not tolerated)
β-blockersRecommended for patients with LVEF ≤40% to reduce risk of mortality and HF hospitalization
MRAs
Recommended for patients with persisting symptoms (NYHA class II–IV*) and LVEF ≤35%, despite treatment with an ACEI (or ARB if an ACEI is not tolerated) and a β-blocker, to reduce risk of mortality and HF hospitalization
Beta
bloqueadores Pacientes con FEVI ≤40% para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC.
DiuréticosRecomendado para mejorar los signos y síntomas de congestión.
No reducen el riesgo de mortalidad ni las hospitalizaciones por ICC.
Terapia Recomendación
IECAsPacientes con FEVI ≤40% para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC (a menos que estén contraindicados o no sean tolerados)
Bloqueadores
del receptor 1
de Ang II
Pacientes con FEVI ≤40% incapaces de tolerar un IECA para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC.
Pacientes con síntomas persistentes (NYHA clase II–IV) y FEVI ≤40%, a pesar del tratamiento con un IECA y un β-bloqueador, y que no toleran la terapia con antagonistas de aldosterona.
Antagonistas de
Aldosterona
Pacientes con síntomas persistentes (NYHA clase II–IV) y FEVI ≤35%, a pesar del tratamiento con un IECA (o BRA) y un β-bloqueador para reducir el riesgo de mortalidad y hospitalización por ICC.
McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847JEIP
2015
Principales ensayos clínicos en ICC con función ventricular deprimida
IECAs
CONSENSUS
SOLVD-T
SOLVD-P
ATLAS
V-HeFT
BRAs
ELITE I,II
HEAAL
Val-HeFT
VALIANT
CHARM-Alt
CHARM Add
Anti-Aldo
RALES
EPHESUS
EMPHASIS
βbloq
CIBIS-II
CAPRICORN
COMET
MERIT
SENIORS
Otros
A-HeFT
SHIFT
EARTH
CORONA
GISSI-HF
CARE-HF
MADIT-CRT
RAFT
HF-ACTION
RED-HF
PRAISE
OVERTURE
JEIP
2015
Ensayo clínico Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT
CONSENSUS1 1987 253 Enalapril 2.5–40 mg QD
vs placeboMortalidad total 40% 6
V-HeFT-II2 1991 804 Enalapril 10 mg QD vs H-
ISDN 75/40 mg QD Mortalidad total a 2 años 28% -
SOLVD
Treatment3 1991 2,569Enalapril 2.5–20 mg QD
vs placeboMortalidad total 16% 23
SOLVD
Prevention4 1992 4,228Enalapril 2.5–20 mg QD
vs placeboMortalidad total 8% -
ATLAS5 1999 3164
Lisinopril 32.5–35 mg
QD vs Lisinopril 2.5–5
mg QD
Mortalidad total 8% -
Ensayos clave con IECAsPacientes con ICC y FE deprimida
1. CONSENSUS Study Group. N Engl J Med 1987. 2. Cohn et al.N Engl J Med. 1991. 3. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991.
4. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992. 5. Packer et al. Circulation 1999.JEIP
2015
Ensayo clínico Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT
ELITE1 1997 722Losartán 50 mg QD vs
Captopril 50 mg TID
Mortalidad total (punto final
2dario)* 46% -
ELITE-II2 2000 3152Losartán 50 mg QD vs
Captopril 50 mg TID Mortalidad total 13% -
Val-HeFT3 2001 5,010 Valsartán 160 mg BID vs
placeboMorbimortalidad 13% 31
VALIANT4 2003 14,703
Valsartán 160 mg BID vs
Valsartán 80 mg BID +
Captopril 50 mg TID vs
Captopril 50 mg TID
Mortalidad total No
RRR-
CHARM-
Alternative5 2003 2,028Candesartán 4–32 mg QD
vs placebo
Muerte CV u hospitalización por
ICC30% 15
CHARM-Added6 2003 2,548Candesartán 4–32 mg QD
vs placebo (más IECA)
Muerte CV u hospitalización por
ICC15% -
HEAAL7 2009 3,846Losartán 150 mg QD vs
Losartán 50 mg QD Muerte u hospitalización por ICC 10% -
1.Pitt et al. Lancet 1997.2. Pitt et al. Lancet 2000.3. Cohn et al. N Engl J Med 2001.4. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003.5. Granger et al. Lancet 2003.6. McMurray et al. Lancet. 2003.7. Konstam et al. Lancet 2009.
Ensayos clave con BRAsPacientes con ICC y FE deprimida
JEIP
2015
Ensayo Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT
RALES1 1999 1,663
Espironolactona
25 mg QD vs
placebo
Mortalidad total 30% 10
EPHESUS2 2003 6,632
Eplerenona (hasta
50 mg QD) vs
placebo
Mortalidad total y muerte por causas CV; hospitalización por ICC, IM agudo, ictus o arritmias ventriculares
15% 44
EMPHASIS3 2011 2,737
Eplerenona (hasta
50 mg QD) vs
placebo
Muerte CV o admisión hospitalaria por ICC
37% 14
1. Pitt et al. N Engl J Med 1999;341:709–17; 2. Pitt et al. N Engl J Med
2003;348:1309–21; 3. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11–21
Ensayos con anti-aldosterónicosPacientes con ICC y FE deprimida
JEIP
2015
Ensayos clave con βbloqueantesPacientes con ICC y FE deprimida
Ensayo clínico
Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT
CIBIS II1 1999 2,647 Bisoprolol 1.25–10 mg QD vs placebo
Mortalidad total 34% 19
MERIT-HF2 1999 3,991Metoprolol CR/XL 12.5–200 mg QD vs placebo
Mortalidad total 34% 27
COPERNICUS3 2001 2,289 Carvedilol 3.125–25 mg BID vs placebo
Mortalidad total 35% 19
CAPRICORN4 2001 1,959 Carvedilol 3.125–25 mg BID vs placebo
Mortalidad total; Mortalidad total u hospitalización por eventos CV
23% -
COMET5 2003 3,029
Carvedilol hasta 25 mg BID vs Metoprolol hasta50 mg BID
Mortalidad total; punto final compuesto de mortalidad total u hospitalización por cualquier causa
17% -
1. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999. 2. MERIT-HF Study Group. Lancet 1999. 3. Packer et al. N Engl J Med 2001. 4. Dargie. Lancet 2001. 5. Poole-Wilson et al. Lancet 2003.
JEIP
2015
Ivabradine (reducción del riesgo de hospitalización)
Agregado a IECA +β-bloqueador + anti-Aldo/BRA IIa B
Agregado a IECA (o BRA) + anti-Aldo (o BRA) cuando
el β-bloqueador no es tolerado y la FC ≥70 ppm IIb C
Digoxin (reducción del riesgo de hospitalización)
Agregado a IECA (o BRA) + anti-Aldo (o BRA) cuando
el β- bloqueador no es tolerado y la FC ≥ 70 ppm IIb B
Agregado a IECA + β-bloqueador + anti-Aldo/BRA
cuando persisten los síntomas IIb B
McMurray et al. Eur Heart J 2012.
Otros tratamientos de beneficioICC con FE deprimida y CF II-IV
JEIP
2015
El pasado:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.
El presente:Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS.
El futuro inmediato:Insuficiencia cardíaca como desequilibrio de sistemas de control (SRAA, SPN).
Evolución conceptual de la ICC
JEIP
2015
NT-proBNP
(aa1-aa76)
BNP1–32
(aa77-aa108)
BNP3–32 BNP7–32
DPP-IV Meprin A
proBNP
(aa1-aa108)
Cleavage
Pre-proBNP El estrés parietal, producto de una
sobrecarga de presión o volumen,
induce la síntesis de los péptidos
natriuréticos
En el sistema hay 3 péptidos
principales
• ANP, primariamente producido
en el miocardio atrial
• BNP, primariamente producido
en el miocardio ventricular
• CNP predominante en cerebro,
riñón, células del endotelio
vascular y en el plasma.
Sistema de péptidos natriuréticos
1. Martinez-Rumayor et al. Am J Cardiol 2008. 2. Daniels, Maisel. J Am Coll Cardiol 2007. 3. Ichiki, Burnett. Circulation 2010. 4. Daniels, Maisel. J
Am Coll Cardiol 2007. 5. Levin et al. N Engl J Med 1998.JEIP
2015
Efectos de los péptidos natriuréticos sobre sus receptores
NPR-A
GTP
ANP y BNP
NPR-C
Endocitosis
Inactivacion
de NPs1,2,5
Reciclaje
Receptor
Cardiomiocitos1
cGMP
• Vasodilatación 1,2 Antihipertrofia 1,2
• Antiproliferacion 2 Regeneración vascular 1
• Relajación miocárdica 1 Diuresis, natriuresis 1,2
• Antiapoptosis 1 Anti-aldosterona 1
• Inhibición secreción de renina1,3 Lipólisis1
• Reducción del tono simpático 4
NPR-B
CNP
Célula
Endotelial 1
GTPcGMP
1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013. 2. Gardner et al. Hypertension 2007. 3. Pandey. J Am Soc Hypertens 2008. 4. Levin et al. N Engl J Med 1998.5. Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014 [Epub ahead of print]JEIP
2015
Antagonismo entre los efectos del SPN y del SRAA
Sobre-activación
del SRAA en ICC
Péptido natriurético: señalización y efectos
AT1
receptor
cascadas
señalización
NPR-A NPR-B
GTP GTP
cGMP
ANP
BNP CNP
Vasodilatación
Fibrosis cardíaca /hipertrofia
Natriuresis/diuresis
Ang II
Vasoconstricción
Fibrosis cardíaca /hipertrofia
Retención de Na+ y agua
NPR-C
Inactivación
de PNs
Endocitosi
s
ANP
BNP
CNP
Reciclaje de
Receptor
Levin et al. N Engl J Med 1998. Gardner et al. Hypertension 2007.Molkentin. J Clin Invest 2003. Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006. Guo et al. Cell Res 2001. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013. Yin et al. Int J Biochem Cell 2003. Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007.
JEIP
2015
Sistema
Nervioso Simpático
Sistema RAA
VasoconstricciónPesión arterial
Tono simpáticoAldosterona
HipertrofiaFibrosis.
Ang II AT1R
IC SINTOMAS &
PROGRESION
Sistema de
Péptidos Natriuréticos
VasodilataciónPresión arterialTono simpáticoNatriuresis / diuresisVasopresinaAldosteronaFibrosisHipertrofia
NPRs NPs
Epinefrina
Norepinefrinaα1, β1, β2
receptores
VasoconstricciónActividad RAAS
VasopresinaFrecuencia cardíaca
Contractilidad
La disminución de la función sistólica activa tres sistemas neurohormonales
Levin et al. N Engl J Med 1998. Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002. Kemp
& Conte. Cardiovascular Pathology 2012. Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009.JEIP
2015
LCZ696 es un inhibidor del receptor de Angiotensina y Neprilisina
LCZ696 es un nuevo fármaco que
proporciona inhibición simultánea de
neprilisina y bloqueo del receptor
AT1 1–3
LCZ696 es una sal compleja que
comprende los dos componentes
activos2,3 en una relación molar 1:1
– sacubitril (un profármaco; que se
metaboliza al inhibidor de
neprilisina, y
– valsartán - un bloqueador del
receptor AT1 3D LCZ696 structure2
1. Bloch & Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12; 2. Gu et al. J Clin Pharmacol
2010;50:401–14; 3. Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9JEIP
2015
LCZ696 mejora los efectos del SPN y bloquea los del SRAA
AT1 receptor
Cascadas
Señalización
NPR-A NPR-B
GTP GTP
ANP
BNP CNP
NPR-C
Inactivacion
de NPs
Reciclaje
Receptor Endocitosis
ANP
BNP
CNP
Sacubitril(pro-
droga)
↑ANP
↑BNP ↑CNP
ANP
BNP
CNP
cGMP↑ cGMP
LCZ696
Neprilysin
LBQ657(NEP inhibidor)
OH
OHN
OHO
O
Valsartán
N
NHNN
N
O
OH
O
Vasodilatación
Fibrosis cardíaca /hipertrofia
Natriuresis/diuresis
Vasoconstricción
Fibrosis cardíaca /hipertrofia
Retención de Na+ y aguaJEIP
2015
+
Respuesta fisiológica Efectos patológicos
LCZ696
SRAA:
↑ vasoconstricción
↑ retención líquida
↑ hipertensión
↑ apoptosis
↓ función endotelial
↑ fibrosis
SPN:
↑ vasodilatación
↑ natriuresis y diuresis
↓ aldosterona
↓ tono simpático
↓ proliferación/ hipertrofia
↑ NO
-
Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14; Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Schrier et al. Kidney Int 2000;57:1418–25; Brewster et al. Am J
Med Sci 2003;236:15–24.
LCZ696 restaura el equilibrio entre el SRAA y el SPN
JEIP
2015
Aleatorización
n=8442
2 Semanas1–2
Semanas2–4 Semanas
Período de inducción activa
sencilla-ciega
Período de tratamiento
doble-ciego
Adicionado a terapia estándar para IC con FE
(excluyendo IECAs y BRAs)
Seguimiento promedio de 27 meses
LCZ696 200 mg BID‡
LCZ696 100 mg BID†
Enalapril
10 mg BID*
Enalapril 10 mg BID§ (4212 pacientes)
LCZ696 200 mg BID‡ (4187 pacientes)
Diseño de PARADIGM-HF
McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25. McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead
of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.JEIP
2015
Estudio PARADIGM-HFPunto final primario de efectividad
HR= 0.80 (IC 95%: 0.73–0.87) p<0.001
Días desde la aleatorización
Pro
bab
ilid
ad
acu
mu
lati
va
1.0
0.6
0.4
0.2
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Enalapril
LCZ696
Muerte por causa CV o 1era hospitalización por ICC
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
JEIP
2015
Estudio PARADIGM-HFComponentes del punto final primario I
HR = 0.80 (IC 95%: 0.71–0.89) p<0.001
Días desde la aleatorización
Pro
bab
ilid
ad
acu
mu
lati
va
1.0
0.6
0.4
0.2
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Enalapril
LCZ696
Muerte por causa CV
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
JEIP
2015
Estudio PARADIGM-HFComponentes del punto final primario II
HR= 0.79 (IC 95%: 0.71–0.89) p<0.001
Días desde la aleatorización
Pro
bab
ilid
ad
acu
mu
lati
va
1.0
0.6
0.4
0.2
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Enalapril
LCZ696
Primera hospitalización por ICC
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
JEIP
2015
Estudio PARADIGM-HFMortalidad total
HR= 0.84 (IC 95%: 0.76–0.93) p<0.001
Días desde la aleatorización
Enalapril
LCZ696
Pro
bab
ilid
ad
acu
mu
lati
va
1.0
0.6
0.4
0.2
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
McMurray, et al. N Engl J Med 2014.JEIP
2015
1. Clinicaltrials.gov; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01922089; 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014. 3. Solomon SD et al. Lancet 2012. 4. Solomon et al. Poster
presentation at ESC-HF Congress, 25 May 2013
Programa de investigación clínica de LCZ696
TITRATION study•Phase II1
•N=480
HFpEF
program
HFrEF
program
Early development
PARADIGM-HF•Phase III2
•N=8,422
PARAMOUNT•Phase II3
•N=308
PARAGON-HF•Phase III4
•N=4,300•2014–ongoing
JEIP
2015
I-PRESERVE1
Punto final 1rio: Muerte CV u hospitalización
CV (ICC, AI, arritmia o ictus)
CHARM-preserved2
Punto final 1rio: Muerte CV u hospitalización
por ICC
HR=0.95 (95% CI, 0.86 to 1.05); p=0.35
Meses desde la randomización
Incid
en
cia
acu
mu
lada d
el p
un
to fin
al 1
rio*
(%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
40
30
20
10
0
Placebo
Irbesartán
Tiempo (Años)
Incid
en
cia
acu
mu
lada d
el p
un
to fin
al 1rio‡
(%)
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
50
40
30
20
10
0
HR=0.89 (95% CI, 0.77–1.03); p=0.118
HR Ajustado=0.86, p=0.051
Placebo
Candesartán
1. Massie et al. N Engl J Med 2008. 2. Yusuf et al. Lancet 2003.
Ninguna terapia ha mostrado efectividad en
reducir la morbimortalidad en estos pacientes
Tratamiento de ICC con FE conservada
JEIP
2015
Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca
JEIP
2015
Jesús E. Isea Pérez, MD, MScFVCP, SVC, SVMC, AVA, CVE
LASH, ISCP, SEC (Hon), SEAE (Hon)
El pasado remoto:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.El presente:Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS.El futuro inmediato:Insuficiencia cardíaca como desequilibrio de sistemas de control (SRAA, SPN).El futuro cercano:Insuficiencia cardíaca como disfunción bioenergética y de alteración post-transcripcional.
Evolución conceptual de la ICC
JEIP
2015
Coenzima Q10 en ICC
JEIP
2015
Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A y col. J Am Coll Cardiol HF 2014.
• La Coenzima Q10 (Co-Q10) es un antioxidante natural y
un cofactor esencial para la producción de energía.
• Bajos niveles de Co-Q10 se relacionan con severidad de
la ICC.
• Estudio Q-SYMBIO: Prospectivo, randomizado, doble
ciego, controlado de Co-Q10, 100 mg tid en 420 pacientes
con ICC, CF II-IV NYHA, en adición a tratamiento óptimo
para ICC.
Co-Q10 Placebo
0
5
10
15
20
25
30
MACE Mortalidad
total
Mortalidad
CV
Hospitalización
HR: 0.50
p= o.oo3
HR: 0.51
p= o.o26
HR: 0.51
p= o.o18
HR: 0.51
p= o.o33
15%
26%
9%
16%
10%
18%
8%
14%
Punto final 1ro Puntos finales secundarios
Sensibilizadores de miosina:Omecantiv Mecarbil
Hasenfuss G & Teerlink JR. Eur Heart J. 2011JEIP
2015
Sensibilizadores de la miosina:
Omecantiv Mecarbil
JEIP
2015
• Activador de la miosina cardíaca que produce
incrementos en el tiempo de eyección y
volumen latido del VI; y reducciones en los
volúmenes sistólico y diastólico final.
• No produce aumento del calcio intracelular ni
del consumo de oxígeno miocárdico.
• No hay estudios de fase III.
Cleland JGF, Teerlink JR, Senior R y col. Lancet 2011. Hasenfuss G & Teerlink JR. Eur Heart J 2011. Braunwald E. Lancet 2015.
ADN Gen típico
Proteína
Gen de microARN
Unión al ARN mensajero
Traducción
Transcripción
Alteración de
la traducción
ARN mensajero
microARN
antagomir
Antagomires: Mecanismo de acción
JEIP
2015
Modificadores post-transcripcionales: Antagomirs
JEIP
2015
• Son oligonucleótidos producidos en
laboratorio capaces de bloquear a microARNs
específicos e impedir su efecto modificador del
ensamblaje de proteínas .
• Estudios de laboratorio muestran mejoría de
la fracción de eyección ventricular izquierda y la
sobrevida en modelos animales de insuficiencia
cardíaca.
• No hay estudios Fase III.
Cleland JGF, Teerlink JR, Senior R y col. Lancet 2011. Greenberg BH, Chou W, Saikali KG y col. J Am Coll Cardiol 2015. Braunwald E. Lancet 2015.