Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de ......CIBIS II1 1999 2,647 Bisoprolol 1.25– 10 mg QD vs placebo Mortalidad total 34% 19 MERIT-HF2 1999 3,991 Metoprolol

Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca

Jesús E. Isea Pérez, MD, MScFVCP, SVC, SVMC, AVA, CVE

LASH, ISCP, SEC (Hon), SEAE (Hon)

JEIP

2015

Metas terapéuticas en ICCSEC 2012

Objetivos del tratamiento de la ICC crónica

1. Pronóstico Reducir la mortalidad

2. Morbilidad Mejoría de signos y síntomas

Mejorías de la calidad de vida

Eliminar el edema y la retención líquida

Incrementar la capacidad de ejercicio

Reducir la necesidad de rehospitalización

3. Prevención Prevenir la occurrencia y progresión de daño miocárdico

Prevenir el remodelado miocárdico

Prevenir la reaparición de síntomas y acumulación líquida

Prevenir la hospitalización

McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847JEIP

2015

Infarto agudo

Adelgazamiento y

elongación

de la zona infartada

Cicatriz fibrosa Hipertrofia de miocitos

Dilatación ventricular

esférica

Aumento

del

colágeno

intersticial

Konstam MA, et al. J Am Coll Cardiol Img 2011;4:98–108

Anormalidades estructurales en la ICC

JEIP

2015

Factores de riesgo

Lesión miocárdica

Disfunción ventricular

Activación del SRAA y del SNS para mantener el gasto cardíaco

SRAA estimula la vasoconstricción y la

retención de agua y sal

SNS estimula la vasoconstricción,

incrementa la FC y la contractilidad

Fisiopatología de la ICCEfectos de la activación neurohormonal

Krum, Abraham. Lancet 2009;373:941–55; Khan. Cardiac Drug Therapy, 6th ed. 2003; Philadelphia. WB Saunders

JEIP

2015

Evolución conceptual de la ICC

JEIP

2015

El pasado:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.

• Digoxina

• Inotrópicos

• Diuréticos de asa

• Vasodilatadores

- Hidralazina + Nitratos

- Prazosin

Fisiopatología de la ICCEfectos a largo plazo en activación neurohormonal

Krum, Abraham. Lancet 2009;373:941–55; Khan. Cardiac Drug Therapy, 6th ed. 2003; Philadelphia. WB Saunders

Fibrosis, apoptosis, hipertensión,

hipertrofia celular, alteraciones

moleculares y miotoxicidad

Síntomas y signos de

ICC (disnea, fatiga,

edemas)

Remodelado y

empeoramiento

progresivo de la función

ventricular

Aumento de

morbimortalidad

(arritmias y falla de

bomba)

Alteraciones

hemodinámicas,

retención de agua y sal

Factores de riesgo

Lesión miocárdica

Disfunción ventricular inicial

Activación del SRAA y del SNS

para mantener el gasto cardíaco

JEIP

2015


El presente:Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS.


JEIP

2015

Terapéutica contemporánea de la ICC

Therapy Recommendation

ACEIsRecommended for patients with LVEF ≤40% to reduce risk of mortality and HF hospitalization (unless contraindicated or not tolerated)

β-blockersRecommended for patients with LVEF ≤40% to reduce risk of mortality and HF hospitalization

MRAs

Recommended for patients with persisting symptoms (NYHA class II–IV*) and LVEF ≤35%, despite treatment with an ACEI (or ARB if an ACEI is not tolerated) and a β-blocker, to reduce risk of mortality and HF hospitalization

Beta

bloqueadores Pacientes con FEVI ≤40% para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC.

DiuréticosRecomendado para mejorar los signos y síntomas de congestión.

No reducen el riesgo de mortalidad ni las hospitalizaciones por ICC.

Terapia Recomendación

IECAsPacientes con FEVI ≤40% para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC (a menos que estén contraindicados o no sean tolerados)

Bloqueadores

del receptor 1

de Ang II

Pacientes con FEVI ≤40% incapaces de tolerar un IECA para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC.

Pacientes con síntomas persistentes (NYHA clase II–IV) y FEVI ≤40%, a pesar del tratamiento con un IECA y un β-bloqueador, y que no toleran la terapia con antagonistas de aldosterona.

Antagonistas de

Aldosterona

Pacientes con síntomas persistentes (NYHA clase II–IV) y FEVI ≤35%, a pesar del tratamiento con un IECA (o BRA) y un β-bloqueador para reducir el riesgo de mortalidad y hospitalización por ICC.

McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847JEIP

2015

Principales ensayos clínicos en ICC con función ventricular deprimida

IECAs

CONSENSUS

SOLVD-T

SOLVD-P

ATLAS

V-HeFT

BRAs

ELITE I,II

HEAAL

Val-HeFT

VALIANT

CHARM-Alt

CHARM Add

Anti-Aldo

RALES

EPHESUS

EMPHASIS

βbloq

CIBIS-II

CAPRICORN

COMET

MERIT

SENIORS

Otros

A-HeFT

SHIFT

EARTH

CORONA

GISSI-HF

CARE-HF

MADIT-CRT

RAFT

HF-ACTION

RED-HF

PRAISE

OVERTURE

JEIP

2015

Ensayo clínico Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT

CONSENSUS1 1987 253 Enalapril 2.5–40 mg QD

vs placeboMortalidad total 40% 6

V-HeFT-II2 1991 804 Enalapril 10 mg QD vs H-

ISDN 75/40 mg QD Mortalidad total a 2 años 28% -

SOLVD

Treatment3 1991 2,569Enalapril 2.5–20 mg QD

vs placeboMortalidad total 16% 23

SOLVD

Prevention4 1992 4,228Enalapril 2.5–20 mg QD

vs placeboMortalidad total 8% -

ATLAS5 1999 3164

Lisinopril 32.5–35 mg

QD vs Lisinopril 2.5–5

mg QD

Mortalidad total 8% -

Ensayos clave con IECAsPacientes con ICC y FE deprimida

1. CONSENSUS Study Group. N Engl J Med 1987. 2. Cohn et al.N Engl J Med. 1991. 3. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991.

4. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992. 5. Packer et al. Circulation 1999.JEIP

2015

Ensayo clínico Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT

ELITE1 1997 722Losartán 50 mg QD vs

Captopril 50 mg TID

Mortalidad total (punto final

2dario)* 46% -

ELITE-II2 2000 3152Losartán 50 mg QD vs

Captopril 50 mg TID Mortalidad total 13% -

Val-HeFT3 2001 5,010 Valsartán 160 mg BID vs

placeboMorbimortalidad 13% 31

VALIANT4 2003 14,703

Valsartán 160 mg BID vs

Valsartán 80 mg BID +

Captopril 50 mg TID vs

Captopril 50 mg TID

Mortalidad total No

RRR-

CHARM-

Alternative5 2003 2,028Candesartán 4–32 mg QD

vs placebo

Muerte CV u hospitalización por

ICC30% 15

CHARM-Added6 2003 2,548Candesartán 4–32 mg QD

vs placebo (más IECA)

Muerte CV u hospitalización por

ICC15% -

HEAAL7 2009 3,846Losartán 150 mg QD vs

Losartán 50 mg QD Muerte u hospitalización por ICC 10% -

1.Pitt et al. Lancet 1997.2. Pitt et al. Lancet 2000.3. Cohn et al. N Engl J Med 2001.4. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003.5. Granger et al. Lancet 2003.6. McMurray et al. Lancet. 2003.7. Konstam et al. Lancet 2009.

Ensayos clave con BRAsPacientes con ICC y FE deprimida

JEIP

2015

Ensayo Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT

RALES1 1999 1,663

Espironolactona

25 mg QD vs

placebo

Mortalidad total 30% 10

EPHESUS2 2003 6,632

Eplerenona (hasta

50 mg QD) vs

placebo

Mortalidad total y muerte por causas CV; hospitalización por ICC, IM agudo, ictus o arritmias ventriculares

15% 44

EMPHASIS3 2011 2,737

Eplerenona (hasta

50 mg QD) vs

placebo

Muerte CV o admisión hospitalaria por ICC

37% 14

1. Pitt et al. N Engl J Med 1999;341:709–17; 2. Pitt et al. N Engl J Med

2003;348:1309–21; 3. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11–21

Ensayos con anti-aldosterónicosPacientes con ICC y FE deprimida

JEIP

2015

Ensayos clave con βbloqueantesPacientes con ICC y FE deprimida

Ensayo clínico

Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT

CIBIS II1 1999 2,647 Bisoprolol 1.25–10 mg QD vs placebo


MERIT-HF2 1999 3,991Metoprolol CR/XL 12.5–200 mg QD vs placebo


COPERNICUS3 2001 2,289 Carvedilol 3.125–25 mg BID vs placebo


CAPRICORN4 2001 1,959 Carvedilol 3.125–25 mg BID vs placebo

Mortalidad total; Mortalidad total u hospitalización por eventos CV

23% -

COMET5 2003 3,029

Carvedilol hasta 25 mg BID vs Metoprolol hasta50 mg BID

Mortalidad total; punto final compuesto de mortalidad total u hospitalización por cualquier causa

17% -

1. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999. 2. MERIT-HF Study Group. Lancet 1999. 3. Packer et al. N Engl J Med 2001. 4. Dargie. Lancet 2001. 5. Poole-Wilson et al. Lancet 2003.

JEIP

2015

Ivabradine (reducción del riesgo de hospitalización)

Agregado a IECA +β-bloqueador + anti-Aldo/BRA IIa B

Agregado a IECA (o BRA) + anti-Aldo (o BRA) cuando

el β-bloqueador no es tolerado y la FC ≥70 ppm IIb C

Digoxin (reducción del riesgo de hospitalización)

Agregado a IECA (o BRA) + anti-Aldo (o BRA) cuando

el β- bloqueador no es tolerado y la FC ≥ 70 ppm IIb B

Agregado a IECA + β-bloqueador + anti-Aldo/BRA

cuando persisten los síntomas IIb B

McMurray et al. Eur Heart J 2012.

Otros tratamientos de beneficioICC con FE deprimida y CF II-IV

JEIP

2015


El presente:Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS.

El futuro inmediato:Insuficiencia cardíaca como desequilibrio de sistemas de control (SRAA, SPN).


JEIP

2015

NT-proBNP

(aa1-aa76)

BNP1–32

(aa77-aa108)

BNP3–32 BNP7–32

DPP-IV Meprin A

proBNP

(aa1-aa108)

Cleavage

Pre-proBNP El estrés parietal, producto de una

sobrecarga de presión o volumen,

induce la síntesis de los péptidos

natriuréticos

En el sistema hay 3 péptidos

principales

• ANP, primariamente producido

en el miocardio atrial

• BNP, primariamente producido

en el miocardio ventricular

• CNP predominante en cerebro,

riñón, células del endotelio

vascular y en el plasma.

Sistema de péptidos natriuréticos

1. Martinez-Rumayor et al. Am J Cardiol 2008. 2. Daniels, Maisel. J Am Coll Cardiol 2007. 3. Ichiki, Burnett. Circulation 2010. 4. Daniels, Maisel. J

Am Coll Cardiol 2007. 5. Levin et al. N Engl J Med 1998.JEIP

2015

Efectos de los péptidos natriuréticos sobre sus receptores

NPR-A

GTP

ANP y BNP

NPR-C

Endocitosis

Inactivacion

de NPs1,2,5

Reciclaje

Receptor

Cardiomiocitos1

cGMP

• Vasodilatación 1,2 Antihipertrofia 1,2

• Antiproliferacion 2 Regeneración vascular 1

• Relajación miocárdica 1 Diuresis, natriuresis 1,2

• Antiapoptosis 1 Anti-aldosterona 1

• Inhibición secreción de renina1,3 Lipólisis1

• Reducción del tono simpático 4

NPR-B

CNP

Célula

Endotelial 1

GTPcGMP

1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013. 2. Gardner et al. Hypertension 2007. 3. Pandey. J Am Soc Hypertens 2008. 4. Levin et al. N Engl J Med 1998.5. Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014 [Epub ahead of print]JEIP

2015

Antagonismo entre los efectos del SPN y del SRAA

Sobre-activación

del SRAA en ICC

Péptido natriurético: señalización y efectos

AT1

receptor

cascadas

señalización

NPR-A NPR-B

GTP GTP

cGMP

ANP

BNP CNP

Vasodilatación

Fibrosis cardíaca /hipertrofia

Natriuresis/diuresis

Ang II

Vasoconstricción


Retención de Na+ y agua

NPR-C

Inactivación

de PNs

Endocitosi

s

ANP

BNP

CNP

Reciclaje de

Receptor

Levin et al. N Engl J Med 1998. Gardner et al. Hypertension 2007.Molkentin. J Clin Invest 2003. Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006. Guo et al. Cell Res 2001. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013. Yin et al. Int J Biochem Cell 2003. Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007.

JEIP

2015

Sistema

Nervioso Simpático

Sistema RAA

VasoconstricciónPesión arterial

Tono simpáticoAldosterona

HipertrofiaFibrosis.

Ang II AT1R

IC SINTOMAS &

PROGRESION

Sistema de

Péptidos Natriuréticos

VasodilataciónPresión arterialTono simpáticoNatriuresis / diuresisVasopresinaAldosteronaFibrosisHipertrofia

NPRs NPs

Epinefrina

Norepinefrinaα1, β1, β2

receptores

VasoconstricciónActividad RAAS

VasopresinaFrecuencia cardíaca

Contractilidad

La disminución de la función sistólica activa tres sistemas neurohormonales

Levin et al. N Engl J Med 1998. Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002. Kemp

& Conte. Cardiovascular Pathology 2012. Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009.JEIP

2015

LCZ696 es un inhibidor del receptor de Angiotensina y Neprilisina

LCZ696 es un nuevo fármaco que

proporciona inhibición simultánea de

neprilisina y bloqueo del receptor

AT1 1–3

LCZ696 es una sal compleja que

comprende los dos componentes

activos2,3 en una relación molar 1:1

– sacubitril (un profármaco; que se

metaboliza al inhibidor de

neprilisina, y

– valsartán - un bloqueador del

receptor AT1 3D LCZ696 structure2

1. Bloch & Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12; 2. Gu et al. J Clin Pharmacol

2010;50:401–14; 3. Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9JEIP

2015

LCZ696 mejora los efectos del SPN y bloquea los del SRAA

AT1 receptor

Cascadas

Señalización

NPR-A NPR-B

GTP GTP

ANP

BNP CNP

NPR-C

Inactivacion

de NPs

Reciclaje

Receptor Endocitosis

ANP

BNP

CNP

Sacubitril(pro-

droga)

↑ANP

↑BNP ↑CNP

ANP

BNP

CNP

cGMP↑ cGMP

LCZ696

Neprilysin

LBQ657(NEP inhibidor)

OH

OHN

OHO

O

Valsartán

N

NHNN

N

O

OH

O

Vasodilatación


Natriuresis/diuresis

Vasoconstricción


Retención de Na+ y aguaJEIP

2015

+

Respuesta fisiológica Efectos patológicos

LCZ696

SRAA:

↑ vasoconstricción

↑ retención líquida

↑ hipertensión

↑ apoptosis

↓ función endotelial

↑ fibrosis

SPN:

↑ vasodilatación

↑ natriuresis y diuresis

↓ aldosterona

↓ tono simpático

↓ proliferación/ hipertrofia

↑ NO

-

Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14; Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Schrier et al. Kidney Int 2000;57:1418–25; Brewster et al. Am J

Med Sci 2003;236:15–24.

LCZ696 restaura el equilibrio entre el SRAA y el SPN

JEIP

2015

Aleatorización

n=8442

2 Semanas1–2

Semanas2–4 Semanas

Período de inducción activa

sencilla-ciega

Período de tratamiento

doble-ciego

Adicionado a terapia estándar para IC con FE

(excluyendo IECAs y BRAs)

Seguimiento promedio de 27 meses

LCZ696 200 mg BID‡

LCZ696 100 mg BID†

Enalapril

10 mg BID*

Enalapril 10 mg BID§ (4212 pacientes)

LCZ696 200 mg BID‡ (4187 pacientes)

Diseño de PARADIGM-HF

McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25. McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead

of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.JEIP

2015

Estudio PARADIGM-HFPunto final primario de efectividad

HR= 0.80 (IC 95%: 0.73–0.87) p<0.001

Días desde la aleatorización

Pro

bab

ilid

ad

acu

mu

lati

va

1.0

0.6

0.4

0.2

0

0 180 360 540 720 900 1080 1260

Enalapril

LCZ696

Muerte por causa CV o 1era hospitalización por ICC

McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

JEIP

2015

Estudio PARADIGM-HFComponentes del punto final primario I

HR = 0.80 (IC 95%: 0.71–0.89) p<0.001


Pro

bab

ilid

ad

acu

mu

lati

va

1.0

0.6

0.4

0.2

0

0 180 360 540 720 900 1080 1260

Enalapril

LCZ696

Muerte por causa CV


JEIP

2015

Estudio PARADIGM-HFComponentes del punto final primario II

HR= 0.79 (IC 95%: 0.71–0.89) p<0.001


Pro

bab

ilid

ad

acu

mu

lati

va

1.0

0.6

0.4

0.2

0

0 180 360 540 720 900 1080 1260

Enalapril

LCZ696

Primera hospitalización por ICC


JEIP

2015

Estudio PARADIGM-HFMortalidad total

HR= 0.84 (IC 95%: 0.76–0.93) p<0.001


Enalapril

LCZ696

Pro

bab

ilid

ad

acu

mu

lati

va

1.0

0.6

0.4

0.2

0

0 180 360 540 720 900 1080 1260

McMurray, et al. N Engl J Med 2014.JEIP

2015

1. Clinicaltrials.gov; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01922089; 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014. 3. Solomon SD et al. Lancet 2012. 4. Solomon et al. Poster

presentation at ESC-HF Congress, 25 May 2013

Programa de investigación clínica de LCZ696

TITRATION study•Phase II1

•N=480

HFpEF

program

HFrEF

program

Early development

PARADIGM-HF•Phase III2

•N=8,422

PARAMOUNT•Phase II3

•N=308

PARAGON-HF•Phase III4

•N=4,300•2014–ongoing

JEIP

2015

I-PRESERVE1

Punto final 1rio: Muerte CV u hospitalización

CV (ICC, AI, arritmia o ictus)

CHARM-preserved2

Punto final 1rio: Muerte CV u hospitalización

por ICC

HR=0.95 (95% CI, 0.86 to 1.05); p=0.35

Meses desde la randomización

Incid

en

cia

acu

mu

lada d

el p

un

to fin

al 1

rio*

(%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

40

30

20

10

0

Placebo

Irbesartán

Tiempo (Años)

Incid

en

cia

acu

mu

lada d

el p

un

to fin

al 1rio‡

(%)

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

50

40

30

20

10

0

HR=0.89 (95% CI, 0.77–1.03); p=0.118

HR Ajustado=0.86, p=0.051

Placebo

Candesartán

1. Massie et al. N Engl J Med 2008. 2. Yusuf et al. Lancet 2003.

Ninguna terapia ha mostrado efectividad en

reducir la morbimortalidad en estos pacientes

Tratamiento de ICC con FE conservada

JEIP

2015

Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca

JEIP

2015

Jesús E. Isea Pérez, MD, MScFVCP, SVC, SVMC, AVA, CVE

LASH, ISCP, SEC (Hon), SEAE (Hon)

El pasado remoto:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.El presente:Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS.El futuro inmediato:Insuficiencia cardíaca como desequilibrio de sistemas de control (SRAA, SPN).El futuro cercano:Insuficiencia cardíaca como disfunción bioenergética y de alteración post-transcripcional.


JEIP

2015

Coenzima Q10 en ICC

JEIP

2015

Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A y col. J Am Coll Cardiol HF 2014.

• La Coenzima Q10 (Co-Q10) es un antioxidante natural y

un cofactor esencial para la producción de energía.

• Bajos niveles de Co-Q10 se relacionan con severidad de

la ICC.

• Estudio Q-SYMBIO: Prospectivo, randomizado, doble

ciego, controlado de Co-Q10, 100 mg tid en 420 pacientes

con ICC, CF II-IV NYHA, en adición a tratamiento óptimo

para ICC.

Co-Q10 Placebo

0

5

10

15

20

25

30

MACE Mortalidad

total

Mortalidad

CV

Hospitalización

HR: 0.50

p= o.oo3

HR: 0.51

p= o.o26

HR: 0.51

p= o.o18

HR: 0.51

p= o.o33

15%

26%

9%

16%

10%

18%

8%

14%

Punto final 1ro Puntos finales secundarios

Sensibilizadores de miosina:Omecantiv Mecarbil

Hasenfuss G & Teerlink JR. Eur Heart J. 2011JEIP

2015

Sensibilizadores de la miosina:

Omecantiv Mecarbil

JEIP

2015

• Activador de la miosina cardíaca que produce

incrementos en el tiempo de eyección y

volumen latido del VI; y reducciones en los

volúmenes sistólico y diastólico final.

• No produce aumento del calcio intracelular ni

del consumo de oxígeno miocárdico.

• No hay estudios de fase III.

Cleland JGF, Teerlink JR, Senior R y col. Lancet 2011. Hasenfuss G & Teerlink JR. Eur Heart J 2011. Braunwald E. Lancet 2015.

ADN Gen típico

Proteína

Gen de microARN

Unión al ARN mensajero

Traducción

Transcripción

Alteración de

la traducción

ARN mensajero

microARN

antagomir

Antagomires: Mecanismo de acción

JEIP

2015

Modificadores post-transcripcionales: Antagomirs

JEIP

2015

• Son oligonucleótidos producidos en

laboratorio capaces de bloquear a microARNs

específicos e impedir su efecto modificador del

ensamblaje de proteínas .

• Estudios de laboratorio muestran mejoría de

la fracción de eyección ventricular izquierda y la

sobrevida en modelos animales de insuficiencia

cardíaca.

• No hay estudios Fase III.

Cleland JGF, Teerlink JR, Senior R y col. Lancet 2011. Greenberg BH, Chou W, Saikali KG y col. J Am Coll Cardiol 2015. Braunwald E. Lancet 2015.

Documents

Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de ......CIBIS II1 1999 2,647 Bisoprolol 1.25– 10 mg QD vs placebo Mortalidad total 34% 19 MERIT-HF2 1999 3,991 Metoprolol