Embed Size (px)
Citation preview
PROBLEMAS AUTOSOMICOS DOMINANTES Y PRUEBAS GENÉTICAS
ARJONA R5OP
Los síndromes Autosómico dominantes síndromes constituyen la mayoría de las familias con alteraciones monogénicas que transmiten un mayor riesgo de cáncer.
A menudo, hay un patrón multigeneracional, y una expresión variable de la alteración dentro de una familia, en diferentes generaciones debido a la penetranciaincompleta.
Knudson: Teoria de los dos golpes
Formas hereditarias de retinoblastoma presentan más temprano y con un porcentaje mucho mayor de los tumores primarios bilaterales y múltiples.
Aproximadamente el 10% de las personas con una mutación en la línea germinal RB1 no desarrollan retinoblastoma (la penetrancia incompleta)
Los individuos portadores de mutaciones en línea germinal en el gen RB1 tienen un mayor riesgo para el desarrollo de otros tumores primarios, como el osteosarcoma y el melanoma maligno en la infancia.
En revisión de cohortes los niños con retinoblastomabilateral se encontró que 48%-68 de riesgo de desarrollar un segundo tumor
Para los niños con retinoblastoma hereditario tratados con radiación, existe un riesgo sustancial aumento de los sarcomas de un riesgo de 13%
Deleciones citogenéticamente visibles, el gen mutado es RB1, se asignó al cromosoma 13q14 .
Estudios moleculares confirmaron la hipótesis de Knudson de los dos golpes Retinoblastoma requiere la pérdida de ambas copias del gen RB1 para desarrollar un tumor
En la forma familiar, una mutación en un gen RB1 se hereda, y por lo tanto, todas las células en el cuerpo tienen sólo un alelo normal.
Los mecanismos más comunes por las que se pierde la segunda copia son la pérdida de todo el cromosoma, deleciones , y la conversión de genes, normalmente resulta en la pérdida de heterocigosidad para los marcadores de cerca el locus RB1 o silenciamiento del gen por metilación epigenética de el promotor RB1
En 1969, un síndrome de predisposición génetica de cáncer fue reportado por Li Fraumeni y sobre la base de la caracterización de cuatro familias en las que al menos con dos casos de sarcoma
Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) - Un individuo afectado con un sarcoma dx antes de los 45 años- Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años- Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45
años o sarcoma a cualquier edad.
Es hereditaria con transmisión autosómica dominante de alta penetrancia
La lista de LFS tumores incluye los cánceres de mama en premenopáusicas, tumores cerebrales, leucemias, carcinomas de la corteza suprarrenal, cáncer gástrico, linfomas y de inicio temprano Ca de pulmón, carcinomas del plexo coroideo y colorrectal
Los criterios para las familias denominada LFS-like:-Un individuo con cualquier cáncer infantil o un sarcoma, tumor cerebral o
tumor adrenocortical diagnosticado antes de los 45 años- Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer “típico de Li-
Fraumeni” a cualquier edad- Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer antes de los 60
años de edad.
Los portadores del gen tienen un riesgo significativo de desarrollar múltiples sincrónicos o metacrónicos no inducidas por la terapia de tumores
Se detectaron mutaciones heterocigotas puntuales en el gen P53 (también conocida como TP53) en el ADN constitucional de los linajes de LFS.
En estudios posteriores han demostrado que sólo el 60% y el 80% de los "clásicos" de las familias LFS albergan mutaciones detectables línea germinal p53, mientras que la mayoría de LFS-L familias no tienen mutaciones detectables de p53
En particular, la edad media de aparición de tumores es significativamente menor en los portadores de mutaciones de p53 que llevan un MDM2 SNP309 alelo G en comparación con los homocigotos
De manera similar, los portadores del alelo p53 codón de arginina 72 tienen un inicio más temprano de tumor aquellos que dan refugio a una prolina con alelos homocigotos
Además, el acortamiento del telómero acelerado, medido en linfocitos de sangre periférica es predictivo de inicio más temprano del tumor.
Herencia de una mutación en un oncogén:
Síndromes autosómicos dominantes con predisposición al cáncer se identificó como resultado de mutaciones en genes supresores de tumores.
En la neoplasia endocrina múltiple (MEN) resultado de la herencia de una mutación que convierte
un proto-oncogen a un oncogén activado.
Estas condiciones no requieren de una mutación somática del otro alelo (sin "segundo golpe")
M.E.N. todos son sx autosómicos dominantes que afectan a diferentes órganos endocrinos
El gen MEN1 actúa como un típico gen supresor de tumores.
Aunque la mayoría de MEN1 tumores asociados están presentes en la edad adulta, a los 15 años, el 28% de los portadores de mutaciones tienen evidencia bioquímica o clínica de enfermedad
Tanto MEN2A y MEN2B síndromes presentes en el período pediátrica. MEN2A está asociado con el carcinoma medular de tiroides (MTC), adenomas de paratiroides, y feocromocitomas.
MEN2B es un trastorno relacionado pero con la aparición de tumores en la infancia, ganglioneuromas del tracto gastrointestinal (GI), y anormalidades esqueléticas. Familias adicionales parecen mostrar autosómica dominante carcinoma medular de tiroides sin las otras características de MEN2A.
Debido al potencial que amenaza la vida de carcinoma medular de tiroides metastásico, el tratamiento para MEN2 es la tiroidectomía profiláctica en la infancia.
Asociadas al protoncogen RET, en el cromosoma 10q11.2, en el ADN constitucional de múltiples familias MEN2A revelado una serie de mutaciones de sentido erróneo altamente consistentes que sustituyen a uno de un conjunto de cisteínas conservadas con otro aminoácido en el dominio extracelular de la proteína codificada por los exones 10 y 11
Las familias que han aislado MTC o los que tienen el síndrome completo MEN2A comparten las mismas mutaciones.
Sin embargo, existe una correlación entre el fenotipo de la enfermedad y la mutación específica, por ejemplo, una mutación en cisteína 634 resultados en un alto riesgo de feocromocitomas.
Estudios de individuos procedentes de múltiples pacientes MEN2B demostró dos mutaciones sin sentido específicas, M918T y A883F, o la asociación de V804M (con otras mutaciones) en el dominio tirosina quinasa altamente conservadas del gen RET.
El neuroblastoma se ha informado a agruparse en familias son raros y los antecedentes familiares se documenta sólo en el 1% a 2%, las mutaciones deletéreas en un gen, PHOX2B.
Mediante el uso de técnicas de hibridación se permite la genotipificación de miles de polimorfismos de un solo nucleótido identificado para neuroblastoma familiar a análisis de la secuencia del cromosoma 2p23.124 de genes en el intervalo reveló mutaciones específicas de sentido erróneo en la ALK protooncogen, lo que resulta en la activación del gen y la predisposición a neuroblastoma.
Estas familias demostrar penetrancia incompleta (portadores de mutaciones no desarrollan tumores) y el grado del tumor varía entre los miembros de la familia, de ganglioneuroma de neuroblastomas en estadio avanzado IV.
Las leucemias agudas son la neoplasia más frecuente en la infancia.
Sin embargo, el conocimiento acerca de la predisposición genética a la leucemia es muy limitada , se han descritos síndromes autosómicosdominantes
. Algunos avances se han hecho en los loci responsables de la asignación de estas familias con un gen de susceptibilidad leucemia identificado: Trastorno de las plaquetas familiar con predisposición a la leucemia mielógena aguda (FPD / AML) es un síndrome autosómico dominante, caracterizada por tanto trombocitopenia neonatal y una propensión muy alta de desarrollar AML asociada a la herencia de las mutaciones deletéreas en el gen RUNX1/CBFA2/AML1
Un reciente análisis de múltiples muestras de leucemia de FPD / AML pacientes revela segundas mutaciones somáticas en RUNX1, siguiendo así la hipótesis de dos golpes
Aproximadamente 1 de cada 2.500 personas se ve afectada por este trastorno.
El gen NF1, que se encuentra en 17q11.2, codifica una proteína, neurofibronin, que es homóloga a la proteína GTPasa de la activación llamado Gap.
La proteína NF1 normalmente inhibe la actividad de la proteína Ras (un oncogén).
NF1 sigue la hipótesis de dos golpes en que los tumores asociados con la NF1, como un feocromocitoma, presentan una pérdida de la copia restante normal del gen NF1.
Que las mutaciones en SPRED1 resultado en el síndrome de Legius, lo que demuestra solapamiento clínico con NF1, incluyendo manchas café con leche con expresión variable de pecas axilares, macrocefalia y retraso en el aprendizaje Es importante destacar que estas personas no demuestran neurofibromas o tumores del SNC
Enfermedad autosómica dominante caracterizada por rasgos pleomorficos, tumores benignos y malignos
Desarrollan rabdomiomas cardiacos durante la etapa fetal, con regresión espontanea, en la segunda decadadesarrollan hamartomas retinianos astrocitomassubependimarios, y sarcomas de partes blandas.
Triada clásica de convulsiones,retraso mental,y angiofibromas
Regulación del gen de la familia ras
Síndrome caracterizado por tumores benignos como los polipos adenomatosos de colon apareciendo desde los 10 años en el 10% y hacia los 20 años a mas del 90%
La neoplasia mas carateristica es el adenocarcinoma de colon aumentando su incidencia hasta llegar en un 100% a los 40 años
El gen implicado APC esta localizado en el cromosoma 5q21, actúa como gen supresorde tumor y codifica proteínas reguladoras de el crecimiento y diferenciación celular de losepitelios mucosos.
ALTERACIONES NUMERICAS O ESTRUCTURALES
