Diabetes Mellitus

JORGE ALEJANDRO LÓPEZ GORDILLO

“Desequilibrio de hidratos de carbono, lípidos y proteínas resultante del desequilibrio entre la insulina disponible y la necesaria”

PANCREAS• El páncreas del adulto

es un órgano retroperitoneal de orientación transversal que se extiende desde el asa en «C» del duodeno hasta el hilio del bazo

• Mide 20 cm y pesa 90 g en hombres. Y 85 g en mujeres

• PANCREAS ENDOCRINO

2. Los islotes de Langerhans

• Célula b: produce insulina

• Célula a: secreta glucagón

• Células delta: contienen somatostania

• Celualas F polipeptido pancreatico

Tipos celulares secundarios

• Celulas D1: polipéptido intestinal vasoactivo

• Celulas enterocromafines: serotonina

Tipos de tejidos1. Los ácinos, que secretan

jugos digestivos al duodeno

• PANCREAS EXOCRINO1. células acinares :Contienen

gránulos de cimógeno, cargados de enzimas digestivas

Proenzimas inertes: tripsinógeno, quimotripsinógeno, procarboxipeptidasa, proelastasa, calicreinógeno y profosfolipasa A y B.

enterocinasa

Vip: - glucogenolisis- Hiperglucemia- diarrea secretora

GABA, Amilina

Vista histológica

Trastornos

Páncreas exocrino Páncreas endocrino

Fibrosis quística

Las malformaciones

congénitas

La pancreatitis aguda

y crónica

Los seudoquistes y

las neoplasias

Diabetes mellitus

Tumores endocrinos

pancreáticos

Fisiología de las hormonas

INSULINA

SINTESIS Y SECRECION• Preproinsulina: se sintetiza en los

ribosomas e ingresa en el reticuloendoplasmico de la celula B, este esdividido por enzimas microsomicas

• Proinsulina: se transporta al aparato degolgi y se deposita en vesiculas secretoras.

• Insulina: 51 aminoacidos

Secrecion• Insulina + Peptido C + proinsulina

Vida media: 3 – 5 min.Cataboliza en higado y riñon

Liberación en la vena porta hepatica

Amilina: suprime la secreción pospandrial de glucagón y reduce

vaciamiento gástrico

Mecanismo de secreción y regulación

• Glucosa es el inductor primario de la liberación de insulina. (metabolismo)

• La glucocinasa controla la primer etapa del metabolismo de la glucosa

• Otros inductores• Aminoacidos (leucina y arginina)• Estimulacion vagal• Hormonas entericas como

peptido 1 glucagonoide (GLP1)

Inhibición de insulina• Catecolaminas• somatostanina

MACPHEE, transtornos del pancreas endocrino, pag. 515

MECANISMO DE ACCIONEl enlace produce la activacion de unaregion de tirocina cinasa en el propioreceptor y la autofosforilacion de una redde proteinas de union (sustratos delreceptor de insulina IRS)

Via mitogenica ---- activacion RASVia metabolica ----- activacion PI3K

Acciones de la insulina

GLUT 1: mayoria de las celulasGLUT 2: hepatocitos

GLUT 3: tejido snc y placentaGLUT 4: musculo cardiaco, esquelético y tejido adiposo

Desactivación de la señal

Regulacion transcripcionalFoxxo 1• Coordina la expresión

de las redes de genesinvolucrados en elmetabolismo denutrientes

• Activa genesimplicados enrespuesta al ayuno

Acciones de la insulina

• Hígado

Gluconeogénesis

Inhibe la liberación glucosa (síntesis)

• Estimula glucólisis (glucosa a

piruvato)

• Estimula lipogènesis -------- VLDL

• Inhibe la oxidación de ácidos grasos

• Inhibe la cetogenesis

• Mitògeno

ANABOLISMO

Cerebro: disminucion del apetito,

aumento del gasto energetico

Proteina cinasa activada por

monofosfato de adenocina (AMPK)

• Disponibilidad energética

baja

• ATP AMP = cambio

conformacional de AMPK

promueve la producción de

ATP

Glucagòn

SINTESIS Y METABOLISMO• Celulas A• Proglucagon: intestino, encefalo, pancreas• Glucagon

Vida media 3 – 6 min.

Peptido 1 glucagonoide Actua como incretina

Glucagòn

Regulacion de la secrecion

Inhibidores

• GABA (secretado en celula b)

• Acidos grasos

• Cetonas

Estimulantes

• Aminoacidos

• Catecolaminas (B adrenergico)

• Cortisol

Mecanismo de acción

Higado

Proteina G

Adenilatoo ciclasa

AMPc

Protein cinasa A

Actividad biologica

fosforilacion

Efectos del glucagòn

Conservación de la glucemia

Estimula• Glucogenolisis• Gluconeogenesis (captación de

aminoacidos)• oxidacion ácidos grasos (activa

lipasa de adipositos)• Cetogenesis

• Hormona contrareguladora

Catabolismo

Somatostatina

Síntesis

Celulas D

Similar al preproglucagon

Vida media < 3 min.

Secreción

Secreta gogos de la insulina

Ejemplos: glucosa, aa, hormonas entericas,

glucagon

Acción

Modalidad inhibitoria en los tejidos que se produce

Paracrina: inhibe secrecion de celulas A y B

Autocrina: Celulas D

Disminuye la absorcionde nutrimentos, peptidos

entericos y la funcionexocrina del pancreas

MACPHEE, transtornos del pancreas endocrino, pag. 517

Control hormonal del metabolismo de los carbohidratos

Estado de ayuno secreción de 0.25 – 1.0 unidades de insulina• ayudo prolongado (24 – 60 h)

• Gluconeogenesis• Cetogenesis (inaniciòn)

Estado prandialIngestión de una carga de carbohidratos• Inhibe el glucagon – se secreta insulinaComida proteínicaSe estimula insulina y glucagón (evita hipoglucemia)

Condiciones de estrésHormonas contrareguladoras• Llevar al mínimo la reserva de energía• Incrementar la producción de glucosa

(periferia: aumento de lipolisis)• Adrenalina estimula al glucagón e inhibe

la secreción de insulinahiperglucemia

RIÑÓNProduce 20 % de glucosa en estado de ayuno mediante gluconeogénesis • Se estimula con adrenalina• Se inhibe con insulina• No se modifica con glucagón

Griego: Diabetes = pasar a través latín: mellitus= miel/dulce

Causas

• Deficiencia absoluta de insulina - Gen codifica insulina - C11

• Deficiencia de la liberación – gen de glucocinasa – C7

• Receptores insuficientes o defectuosos- cromosoma 19

• Producción de insulina inactiva

• Insulina degradada antes que realice sus efectos

DIABETES MELLITUS TIPO 1

Destrucción de las células B del páncreas

TIPO 1A • Mediación inmunitaria• Mas frecuente en jóvenes• Diabetes autoinmunitaria latente

del adulto (DALA)TIPO 1BIdiopaticaHLA II = DR3 y DR4

Carencia absoluta de insulina

Predispocicion geneticaSuceso ambiental (infección viral=

rubeola)Hipersencibilidad LT vs Ag celula B

Autoanticuerpos vs insulina

Autoanticuerpos vs celulas del islote

64000 Mr =DAG

AAI

Enfermedades relacionadas

- Graves- Artritis reumatoide

- Addison- Tiroiditis

LT CD8

Respuesta inmune vs Ag que presentan mimetismo molecular de las celulas B

Como: albumina sérica bovina (proteinaen la leche de vaca)

Locus HLA en el cromosoma 6p21HLA I= B8 y B15

ACI

IgG

insulitis

Evolución de la DM tipo 1

Resumen• Predisposición

genética• Interacción con

factores ambientales

• Respuesta inmune mediada por LT

Diabetes tipo 2Anomalías metabólicas

• Secreción inadecuada de insulina• Resistencia a la insulina• Aumento de la síntesis de glucosa

en el hígado

• 90 al 95 % casos• Si los 2 progenitores padecen DM el riesgo

es del 40% = alta frecuencia familiar• Concentraciones altas, normales o bajas

de insulinaResistencia a la insulina

Disminuye la captación de glucosa en el músculo, reduce la glucólisis y la oxidación de los ácidos grasos en el hígado

Elevacion de trigliceridos en plasma, Hipertension, inflamacion sistemica, fibrinolisis anomala, anomalias en la

funcion del endotelio vascular, enfermedad macrovascular

FNT-A, IL-6 y la proteína quimioatrayente de macrófagos-1

Metformina ---- disminuye lipotoxicidadTiazolidinodionas.------ Receptor (y) de peroxisoma activado por proliferador (PPAR y) = adiponectina

Disfuncionde células B

Alteraciones metabólicas

Manifestaciones clínicasLas 3 “polis”

COMPLICACIONES

Agudas

Cetoacidosis

EHNC

Hipoglucemia

Cronicas

Vasculares

Nerviosas

• Concentraciones bajas de H2CO3• Disminucion del pH (acido)• Cetonemia y cetonuria

Hiperglucemia• diuresis osmotica (eliminacion Na)• Hiperosmolaridad: desplazamiento

de agua y k al Compartimiento extracelular

Nauseas y vomito• Deshidratacion severa

= coma

COMPLICACIONES AGUDAS

Cetoacidocis diabética

Estado hiperosmolar hiperglucémico

Hiperglucemia = >600 mg/dlHiperosmolaridadDeshidrataciónAusencia de cetoacidocisDepresión del sensorio (área cortical del cerebro donde se coordinan las sencibilidades)

• Hiperglucemia dada por resistencia a la insulina/hidratos de carbono• Hiperglucagonemia

• Si hay glucosuria masiva la deshidratacion es mas grave que CD

• Insuficiencia renal al contraerse el volumen plasmático

Patogénesis Manifestaciones clínicasDebilidadDeshidrataciónPoliuriaSignos y síntomas neurológicos (convulsiones y coma)Sed excesiva

Hipoglucemia• Concentración de glucosa < 60 mg/dl• Sujetos que reciben inyecciones de insulina• Farmacos hipoglucemiantes prolonga la hipoglucemia

Diabetes tipo 1

Factores que favorecen la hipoglucemia

• Fallo en la dosificacion• Falta de alimentos• Ejercicio• Terminación de una situación

de estrés• Alcohol (disminuye

gluconeogénesis)

Manifestaciones clínicas Alteración en la función cerebral

Cefalea Dificultad para la resolucion de

problemas Disturbios en la conducta Coma Convulsiones

Sistema nervioso autonomo Snp = hambre Sns = ansiedad, taquicardia,

sudoracion, vaso constriccion = piel es fría y humeda

Efecto somogyi Fenomeno de dawn

Ciclo de episodios poshipoglucemicosinducidos por insulina

Concentración alta de glucosa en la mañana

Hipoglucemia en la noche

Incremento de las concentraciones de glucosa prepandial y/o requerimientos de insulina entre las 5 am – 9 am

Sin existencia de hipoglucemia

Mecanismos contra reguladores

BASES MOLECULARES DE LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS

GLUCACION NO ENZIMATICACapacidad de glucosa, fructosa y triosa fosfato para unirse covalentemente a lípidos, proteínas y ácidos nucleicos sin la participación de una enzima• Compartimento EC (espacio intravascular)• Intracelualr (espontaneo y lento)

GlucosilacionProceso postraduccional

Ocurre en el reticuloendoplasmico y A. golgi

Bases de SchiffCuerpos de AmadoriProductos finales de glucaciònavanzada (AGE)---- irreversible

AGE

Unión a células inflamatorias

(Ma. LT), endotelio y MLV

Liberación de mediadores de la

inflamación y factores de crecimiento

Disfunción tisular

Complicaciones macro vasculares y micro vasculares

•Unión receptor RAGE en compartimento intravascular

•Liberación de citocinas y CGF, pro inflamatorios por macrófagos

•Generación de ROS en celulas endoteliales

•Aumento de actividad pro coagulante en CE y macrofagos

•Aumento Proliferación de células musculares lisas vasculares

•Aumento de Síntesis de la matriz extracelular

Enlaces cruzados en

moléculas de colágeno tipo 1

Disminuye elasticidad

Predisposición a lesión

Enlaces cruzados en

moléculas de colágeno tipo 4

Disminuye adhesión

Célula endotelial

Retraso de salida de LDL

Aumento colesterol

Aterogenia

Grandes vasosGlomérulo

Albumina se une al endotelio afectado =

engrosamiento =Nefropatía

AGE

Vía del poliolAldosas son convertidas a fructosa

Glucosa Sorbitol Fructosa

Aldosa reductasa

Sorbitol deshidrogenasa

Complicaciones microvasculares = nefropatía, retinopatíaNo vasculares = catarata diabética, neuropatía

Aumento de glucosa

intracelular

Disminución de GSH

Estrés oxidativo

NADPHNADPH se emplea

para generar glutatión reducido (GSH) que funciona como antioxidante

Neurotoxicidad

Nervios, riñones, el cristalino, vasos sanguíneos. NO

necesitan insulina para transportar

glucosa

Estrés osmótico intracelular • Mioinositol (2 ms)

provoca alteraciones de la señalización intracelular

Neuropatía diabética

Vía de la hexosaminaFructosa-6-fosfatoamidotransferasa (GFA), enzima queregula la vía

UDP-N-acetilglucosamina, se utilizaen la formación de las glicoproteínasy los proteoglicanos, une a lasproteínas de señalización (enlace O-glicosidico)

Insuficiencia de la captación deglucosa en los tejidos adiposo ymuscular por disminución de latranslocación de los transportadoresde glucosa (GLUT 4)

RESISTENCIA A LA INSULINA

Alteración del potencial RED-OX

Metabolismo de glucosa por vías glucoliticas o del poliol, se incrementa la razón NADH/NAD+

• Descenso de la razón NADPH/NADP+• Descenso glutatión reducido (función:

protege contra estrés oxidativo)

Vía del DAG/PKC

Hiperglucemia mas la acumulación de glucosa intracelular en células que no requieren de insulina para su captación.

Aumento de actividad de PKC• Glucosa intracelular elevada causa síntesis

de novo de DAG

Producción

• Factor de crecimiento endotelial vascular

• Factores pro fibrinógenos = TGF – B

• PAI – 1 = disminución fibrinólisis

Aumento • Endotelina - 1

Disminución • Oxido nitrico

Complicaciones crònicasComplicaciones

cronicas

Micro angiopatia

Estructuras vasculares

Engrosamiento de membrana

basal

Estructuras no vasculares

Túbulo renal

Capsula de bowman

Nervios periféricos

Placenta

Macro angiopatia

Disfunción endotelial

Aterosclerosis acelerada

Grandes vasos

Nefropatía

Hay tres lesiones: 1) lesiones

glomerulares2) lesiones vasculares

renales, principalmente aterosclerosis

3) pielonefritis, incluso papilitis necrosante.

Retinopatía diabética

Neuropatías

Complicaciones crónicas