Cristina Bonnardeaux

Un poco de historia

Areteo de Capadocia, siglo II. Estado celíaco (Koilia =vientre),en griego= “aquellos que sufren del intestino”.Gee, 1888. Primera descripción clínica de la EC (“… especiede indigestión crónica, especialmente en niños de 1 a 5 años, con heces pálidas malformadas pero no líquidas,…”).Dicke, 1950. Trás la II Guerra Mundial mejoría clínica de estosniños por escasez de cereales en tiempo de guerra.Anderson, 1952. Dicke, 1953. Factor dañino de estosalimentos es la proteína gluten.Paulley, 1954. Atrofia de vellosidades intestinales,responsable del síndrome de malabsorción.ESPGAN, 1970. Definición, provocación con gluten.Dieterich, 1997. Autoantígeno ó enzima antitrasglutaminasa.Lu-Shan, 2002. Porción tóxica del gluten, 33 aminoácidos.

Niños en Hospital de Londres 1938

Definición EC

Intolerancia permanente a las proteínas del gluten

que afecta a individuos genéticamente predispuestos,

que produce inflamación del intestino delgado,

que se puede manifestar como una enfermedad sistémica y,

que con frecuencia se acompaña de otos procesos autoinmunes

A. Espiga de trigo panadero (Triticum aestivum); B. Espiga de centeno (Secale cereale); C. Triticale (Triticale).

¿Donde se encuentra el gluten?

Epidemiologia

• Distribución universal.

• Afecta a todo tipo de razas.

• La prevalencia media es de 1-2% de la población.

• Prevalencia acumulada teórica: 400.000.de los que solo están diagnosticados 20.000 ( en España).

FACTORES AMBIENTALES

-Efecto protector de la lactancia materna.

-Ingesta de gluten antes de las 4 meses de vida se asocia con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.

-La ingesta de gluten después de los 7 meses de vida se asocia con menor riesgo de desarrollar la enfermedad.

-Mantener la lactancia materna al introducir el gluten tendría un efecto protector para disminuir al mínimo el riesgo de EC.( intoduciendo pequeñas cantidades a los 5 meses).

-La infección por Rotavirus, aumentaria el riesgo de EC en la infancia.

Predisposición genética

• Los familiares de primer grado tiene 20 veces más riesgo de padecer EC.

• HLA idénticos 30% más.

• Gemelos homocigóticos: concordancia de un 70%

RESPUESTA INMUNOLÓGICALos fragmentos de gluten no digeridos inducen a los enterocitos a liberar la proteina zonulina que vuelve laxa la zonula occludens alterando la permeabilidad intestinal,

permitiendo que más fragmentos de gluten atraviesen la pared.

RESPUESTA INMUNOLÓGICA-La enzima transglutaminasa 2 (TG2) se produce en las células epitaliales dañadas, en un intento por

curar el tejido que las rodea, se adhiere al gluten sin digerir y modifica los péptidos de forma que ellos se unen a las proteinas HLA-DQ2 y DQ8, activando las células T, liberando citoquinas y

quimoquininas(IL-15) que provocan la producción de LIEs, los cuales actuan contra los enterocitos.

RESPUESTA INMUNOLÓGICA

-Las células B liberan Ac contra el gluten así como contra la TG y los mismos causan daño a los enterocitos los cuales finalmente mueren

•

Fe,Ca,Vit.y Grasas

Sales biliaresVit.B12

aminoácidos

Anatomía patológica de la ECAnatomía patológica de la ECCRITERIOS DE MARSH (Modificados por

Rostami et al)

•Sin alteracionesLinfocitosisintraepitelial

Criptas alargadasAumento de linfocitosEstructura vellositaria preservada

Anatomía patológica de la ECAnatomía patológica de la ECCRITERIOS DE MARSH (Modificados por

Rostami et al)

17

•  

ENFERMEDAD CELÍACA ESPECTRO CLÍNICO

SintomáticaOligosintomática

silente

latente

HLA DQ2-DQ8DR3-DR7

Histologíapatológica

Histología Normal c/s Ac

Formas clínicas de la Enfermedad celíaca

• Clásica: (40% )

Sintomática: Esteatorrea y síndrome de malabsorción.

• Atípica:• Oligo y monosintomáticas con síntomas digestivos inespecíficos y/o

extraintestinales.

• Silente : ( 50% ) Ausencia de síntomas en pacientes con biopsia y/o serologia+ sin otras

enfermedades o pertenecientes a grupos de riesgos.

• Latente : ( 10 %)• Tipo A:

Adultos diagnosticados  de EC en la infancia,  actualmente asintomáticos a pesar de seguir una dieta  normal. 

• Tipo B:

Personas con biopsia intestinal normal en estudios previos, que desarrollarán la EC con posterioridad.

• Potencial Familiares de primer grado con linfocitosis intraepitelial intestinal. 

Formas Clínicas

1. Polisintomática: diarrea crónica, esteatorrea, distensión abdominal, náuseas y vómitos.

2. Mono u Oligosintomática: generalmente sin síntomas digestivos, con una o más manifestaciones extra- digestivas POBLACIÓN DE ALTO RIESGO (P.A.R.)

3. Asintomática: sin evidencia clínica pero con lesión histológica de mucosa intestinal. Se ve en el 10% de los familiares de 1° grado (P.A.R.)

4. Latente: asintomáticos con lesiones histológicas mínimas, pero presentan Ac. característicos.

Síntomas en niños

• Diarreas• Vómitos• Dolores abdominales• Anorexia• Irritabilidad• Apatia• Introversión• Tristeza• Cefaleas• Artralgias• Estreñimiento

Signos en los niños• Distensión abdominal• Malnutrición• Hipotrofia muscular• Retraso pondo-estatural• Dislexia• Autismo• Hiperactividad• Raquitismo• Hematomas• Aftas orales• Hipoplasia del esmalte dental• Artritis• Anemias mixtas

Síntomas en los adolescentes

• Frecuentemente asintomáticos• Dolor abdominal• Cefaleas• Artralgias• Retraso en la menarquia• Irregularidades menstruales• Estreñimiento• Deposiciones blandas

Signos en los adolescentes

• Aftas orales• Hipoplasia del esmalte dental• Distensión abdominal• Debilidad muscular• Baja talla• Artritis, osteopenia• Queratosis folicular• Anemia por déficit de hierro

Síntomas en el adulto• Deposiciones blandas crónicas• Estreñimiento (30-50%)• Astenia: (82%)• Dolor abdominal, distensión abdominal: (77%)• Síndrome intestino irritable(30%)• Dispepsia, metorismo ( 73%)• Dolores óseos, Osteopenia, Osteoporosis.• Infertilidad, abortos recurrentes, menopausia precoz• Parestesias, tetania• Fibromialgia,Fatiga crónica• Ansiedad, depresión.• Epilepsia, ataxia• Estomatitis aftosa• Impotencia• Piel y cabellos secos

Signos en el adulto• Malnutrición con o sin pérdida de peso• Edemas periféricos ( por hipoproteinemia)• Baja talla• Neuropatía periférica• Miopatía próximal• Alteraciones Hematológicas: Anemia ferropénica: Hb<12 g/dl (63%) Ferropenia crónica: Fe , IST y Ferritina Leucopenia : ( < 4000), frecuente Trombopenia: (<100.000) Protombina descendida: (<70%) Anemia Megaloblástica ( déficit de ácido fólico o Vit.

B12)• Hipertransaminemia• Hipoesplenismo

• Son tremendamente variadas

• Un 20% son > 60 años

• Un 50% son estreñidos

• Un 30% tienen claro sobrepeso (IMC > 30)

Formas del adulto

Considerar EC en casos de:

• Deficiencia inexplicada de ácido fólico, hierro, Vitamina B12.

• Reducción de la Albuminemia.• Hipertransaminasemia inexplicable.• Osteoporosis y osteomalacia.• Dolor abdominal recurrente o distensión

abdominal.• Erupción cutánea.

Adivinanza

Anemiaferropénica

Trastornosdel esmalte

¡!Hinchazón y dolor abdominal

Disfunción tiroidea

Roturade uñas

Diarreacrónica

Las mil y una caras de la EC

Osteoporosis

¿Estreñimiento o Diarrea?

Piel secay áspera

Triada sintomática

• Afectación de Vías Respiratorias Altas: Rinitis, Faringitis, Sinusitis, Otitis, Bronquitis,Asma.

• Molestias Digestivas Recurrentes: Ardores, malas digestiones, hinchazón fluctuante, dolor tipo cólico, alteración de hábito intestinal….

• Manifestaciones cutáneas recidivantes: Dermatitis herpetiforme….

Dermatitis herpetiforme

Grupos de riesgo

• Familiares de primer grado : 10 -30%• Diabetes mellitus tipo I : 5-10 %• Síndrome de Down : 10-16 %• Déficit selectivo de Ig A : 8 %• Tiroiditis autoinmune : 14 %• Hipertransaminemia idiopática : 10-40 %• Anemia ferropénica : 5 %• Ferropenia crónica : 20 %• Cirrosis biliar primaria : 6 %• Síndrome de Sjögren : 14 %

Enfermedades asociadas• Dermatitis herpetiforme• Intolerancia a la lactosa• Déficit selectivo IgA• Enfermedades autoinmunes:  · Diabetesmellitus tipo 1   · Tiroiditis autoinmunes   · Nefropatía por IgA   · Enfermedad Inflamatoria  intestinal   · Síndrome de Sjögren   · Lupus eritematoso sistémico   · Enfermedad de Addison   · Artritis reumatoide• Psoriasis• Vitíligo, alopecia areata

Sd de Gobbi

Diagnóstico

• Historia clínica detallada, desde el nacimiento.

• Analítica completa: Hg, Bq, estudio del Fe, niveles de ac.fólico, H.tiroideas, Ac.TTG.

• Determinación de DQ2/DQ8.

• Endoscopia digestiva alta, ( duodeno distal).

Determinación de anticuerpos

Prueba Sensibilidad Especificidad

% %

AGA 46-95 60-85

AEM 85-90 90-95

TGT-t 85-95 90-95

AGA: Ac antigliadina

AEM: Ac antiendomisio

TGT-t: Ac antitransglutaminasa tisular.

Sensibilidad: % de enfermos en los que la prueba es positiva.

Especificidad:% de individuos sanos con prueba es positiva

Determinación de anticuerpos

Prueba Sensibilidad Especificidad

% %

AGA 46-95 60-85

AEM 85-90 90-95

TGT-t 85-95 90-95

AGA: Ac antigliadina

AEM: Ac antiendomisio

TGT-t: Ac antitransglutaminasa tisular.

Sensibilidad: % de enfermos en los que la prueba es positiva.

Especificidad:% de individuos sanos con prueba es positiva

*DEAMIDATED GLIADINE PEPTIDE

Cápsula de Crosby

Enfermedad Celíaca

Normal

E. Celíaca

visión directa inmersión

Cápsula (Crosby) • Muestras de mayor tamaño• Acceso a tramos distales (yeyuno• Menor coste• •Necesita radiología• •No permite visualizacion de la• mucosa.• •Problemas en la obtención de• muestras

Endoscopia• •No necesita radiología• •Permite visualizacion de la

mucosa.• •Exclusión de otros diagnósticos• •Muestras más pequeñas• •No acceso a tramos distales (yeyuno)• •Mayor coste (precisa sedación en

niños)

Nuevas normativas diagnósticas• En el Congreso de la Sociedad de Gastroenterologia, Hepatologia y

Nutrición Pediátricas celebrado en Barcelona los días 5, 6 y 7 de junio de 2011, se han expuesto de una forma oficial las nuevas normas de diagnóstico de la Enfermedad Celiaca, por boca del presidente de la European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutritin (ESPGHAN ) el Prof RICARDO TRONCONE, se han expuesto normas "guidelines" para los diferentes casos, dudosos o que no encajan en la forma clínica más frecuente de presentarse. Una vez más se ha dicho que:

• En enfermos con datos clínicos sospechosos de sufrir Enfermedad Celiaca

• Anticuerpos IgA antiendomisio y anticuerpos IgA antitransglutaminasa positivos, estos últimos unas 10 veces por encima de los valores normales

• Antigenos de Histocompatibilidad HLA DQ2 y HLA DQ8 positivos

• el diagnóstico de Enfermedad Celiaca se puede establecer sin necesidad de realizar BIOPSIA INTESTINAL.

Especialmente si se asocia con

Tiroiditis GEAs

Ante todo paciente que presente una sintomatología digestiva recurrente

AnemiaFerropenia crónica

de repetición

Realizar una búsqueda activa de casos de EC

AST y ALT

ALGORITMO DIAGNÓSTICOALGORITMO DIAGNÓSTICO

Complicaciones

• Atrofia esplénica

• Osteoporosis

• Crisis celíaca

• Yeyunoileítis ulcerativa crónica

• Esprue colágeno

• Esprue refractario

• Linfomas intestinales, Linfomas no Hodgkin.

Complicaciones

• Carcinomas digestivos de:

   · Faringe

   · Esófago

   · Estómago

   · Recto• Sobrecrecimiento bacteriano• Colitis microscópica• Insuficiencia pancreática exocrina

Tratamiento

• Dieta sin gluten de por vida.

• Suplementos vitamínicos y minerales ( al principio): hierro, folatos, Vit. B12, Vit.K., suplementos de Calcio y Vit.D. y C.. (No Vit.A )

• Dieta pobre en fibra.• Vacuna antineumocócica ( por el hipoesplenismo)

• Terapia inmunosupresora (GC, AZA, Ciclosporina) (solo tiene un discreto papel en la EC refractaria)

• Solo tienen un discreto papel en la EC refractaria

Tratamientos en estudio

• Suplementos enzimáticos recombinantes: digestión de las fracciones tóxicas de gliadina en estómago/ ID proximal.

• Inhibidores de transglutaminasas.

• Bloqueo de los HLA presentadores de gliadina

NUEVAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS…..”Otras enfermedade autoinmunes (DBT I, Esclerosis múltiple) tienen una inusual permeabilidad intestinal…”

-Se está investigando la utilización de un inhibidor de la zonulina, llamado Lazarotida (FZI/0) así como el AT-1001, en etapa de ensayo clínico.

Actuarían reduciendo la disfunción intestinal y la producción de células inflamatorias y de anticuerpos contra la transglutaminasa. La FDA aprobó su ensayo en otras enfermedades.

The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Sep 1;26(5):757-66.

NUEVAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS

“…en el celiaquismo el gluten provoca una secreción aumentada de zonulina, quitando el gluten se controla la permeabilidad intestinal….”

-La industria farmacéutica (California) desarrolló una enzima oral, ALV-003, que se encuentra en ensayo clínico y que rompe los péptidos del gluten que quedan sin digerir, frenando a ese nivel, la respuesta inmunológica.

Enzymatic detoxification of gluten by germinating wheat proteases: implications for new treatment of celiac disease. Stenman SM, Venäläinen JI, Lindfors K, Auriola S, Mauriala T, Kaukovirta-Norja A, Jantunen A, Laurila K, Qiao SW, Sollid LM, Männisto PT, Kaukinen K, Mäki M. . Pediatric Research Center, Medical School, University of Tampere, Finland. Ann Med. 2009;41(5):390-400.

NUEVAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS

-Investigadores de Leiden, Paises Bajos y Universidad de Stanford, evaluan la forma de inhibir la TG 2 para que no modifique quimicamente los fragmentos del gluten que quedan sin digerir, uniendose irreversiblemente a los sitios activos de los residuos de cisteina y de esta manera impedir que se unan a las proteinas HLA-DQ2 y DQ8. (Thiomidaziolium) Potential of transglutaminase 2 as a therapeutic target . Caccamo D, Currò M, Ientile R. University of Messina, Policlinico Universitario, Department of Biochemical, Physiological and Nutritional Sciences, Italy. Expert Opin Ther Targets. 2010 Sep;14(9):989-1003

-Investigadores de Australia trabajan en una vacuna (Nexvax2) que expondría al organismo a pequeñas cantidades de gluten inmunogénico, para que la repetida exposición al mismo dé por resultado tolerancia al gluten.

NUEVAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS

-En California se desarrolla el CCX282-B o Traficet-EN que podría bloquear la migración de células T hacia la pared intestinal (fase2-3 para enferrmedad de Crohn y fase 2 para EC)

Homing of immune cells: Role in homeostasis and intestinal inflammation. Hart AL, Ng SC, Mann E, Al-Hassi HO, Bernardo D, Knight SC. Inflamm Bowel Dis. 2010 Apr 23

GSK-1605786, a selective small-molecule antagonist of the CCR9 chemokine receptor for the treatment of Crohn's disease. Eksteen B, Adams DH. IDrugs. 2010 Jul;13(7):472-781

NUEVAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS

-Por Ingeniería Genética se estudian formas de trigo modificado así como el pretratado con proteasas provocando la detoxificación enzimática del gluten, pero aún la calidad de las masas obtenidas es muy diferente a las originales.

-El Dr Catassi demostró que iniciar la ingesta de gluten despues del año de vida en niños con suceptibilidad genética previene la aparición de la enfermedad.

-Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

Seguimiento

Trás tratamiento: • Normalidad serológica en 6-12 meses• Recuperación de vellosidades: 12-18

meses.• Si no hay mejoría, hacer hincapié en el

gluten oculto y transgresiones dietéticas.La ADA recomienda seguimiento anual de

Ac ATGt en diabéticos en los primeros 5 años y posteriormente cada 3.

Decálogo para el diagnóstico precoz de la EC

• 1. En el niño pequeño, los síntomas intestinales y el retraso de crecimiento, sobre todo si se acompañan de irritabilidad y anorexia, constituyen un cuadro clínico muy sugestivo de enfermedad celíaca.

• 2. En el niño mayor y en el adolescente, el hallazgo de un retraso de talla o de la pubertad, así como una ferropenia o una hipertransaminasemia sin otra justificación, obliga a descartar la existencia de enfermedad celíaca.

• 3. En los adultos, la presentación clásica en forma de diarrea crónica con clínica de malabsorción es inusual, siendo más frecuente en la actualidad la presencia de síntomas poco específicos.

• 4. La probabilidad de padecer una EC aumenta en determinados grupos de riesgo. Estos incluyen primordialmente a los familiares de primer grado, determinadas enfermedades autoinmunes (diabetes tipo I, hipotiroidismo, etc.) y algunas cromosomopatías como el síndrome de Down.

• 5. A menudo, el enfermo celíaco ha sido visitado por numerosos facultativos y sometido a diversas exploraciones complementarias, siendo etiquetado de un trastorno “funcional”. Estos pacientes merecen una especial atención, en particular, si además refieren una historia de aftas bucales, astenia, irritabilidad o depresión.

• 6. La EC debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes con dispepsia tipo dismotilidad • o distrés postprandial (saciedad precoz y plenitud postprandial), especialmente si asocian flatulencia, hinchazón y

meteorismo. La sospecha debe ser firmemente considerada cuando los síntomas son crónicos y recurrentes y no han respondido adecuadamente a un tratamiento empírico.

• 7. Los pacientes que padecen diarrea acuosa crónica e intermitente y que han sido catalogados de síndrome de intestino irritable (SII), deben ser revisados de forma minuciosa. La coexistencia de flatulencia o distensión abdominal, borborigmos y deposiciones mezcladas con abundante gas (“explosivas”) obliga a considerar la posibilidad de una EC. El estreñimiento crónico no es un síntoma excluyente de padecer la EC.

• 8. Las situaciones siguientes, sin explicación demostrable, obligan a valorar el diagnóstico de EC: Las mujeres en edad fértil con ferropenia, infertilidad y abortos recurrentes; los que presentan elevación de transaminasas; los que refieren una historia de fracturas ante traumatismos mínimos o una osteopenia/osteoporosis detectada antes de la menopausia o en un varón adulto joven.

• 9. Los marcadores serológicos (AAtTG) resultan de elección para iniciar el despistaje de los pacientes con mayor probabilidad de presentar EC. Una serología negativa no permite excluir el diagnóstico de EC. De hecho, una proporción de pacientes con enfermedad celíaca, que presentan formas histológicas leves e incluso con atrofia de vellosidades, no expresan anticuerpos antitransglutaminasa en el suero.

• 10. El estudio genético (HLA-DQ2/DQ8) es útil en el manejo de la enfermedad celíaca, dado que casi la totalidad de los pacientes celíacos son HLA-DQ2 o DQ8 positivos. Su determinación tiene utilidad clínica en casos de pacientes con sospecha clínica bien fundada y estudio serológico negativo. Un estudio genético negativo excluye casi totalmente la enfermedad celíaca, evitando con ello pruebas invasivas, incómodas y de mayor coste.

• El screening es atractivo y cumple con los cinco criterios de la OMS para justificar el screening general en la población:

1. La detección precoz podría ser difícil en base a la clínica

2. Debe ser un trastorno común que provoca una importante morbilidad en la población general

3. Las pruebas deben ser altamente sensibles y específicas

4. Debe haber tratamiento disponible

5. De no ser reconocida, la enfermedad podría producir complicaciones severas difíciles de manejar

• WGO Practice Guidelines

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