Recomendado trastorno bipolar marzo 2011. 29 págs. ok

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Colección Temas Maestros, Serie Trastorno Bipolar, Volumen 1, Número 1Volumen 1, Número 1, marzo de 2011

Colección

Temas Maestros

Indice GeneralDirección, fuentes Científicas....................................................................................................3

Serie

Artículos OriginalesA - Empleo de Antidepresivos en Pacientes con Depresión Bipolar:

ActualizaciónVirginio Salvi, Turín, Italia............................................................................................................4

Reseñas distinguidas1 - Bases Neurobiológicas del Efecto Antidepresivo de la Quetiapina

en Pacientes con Trastorno BipolarActas Españolas de Psiquiatría................................................................................................10

2 - El Temperamento Hipertímico Sería un Factor de Protecciónante la Ideación SuicidaJournal of Affective Disorders...................................................................................................11

3 - Momento de Interrupción de los Estabilizadores del Estado de AnimoDebido a Falta de Eficacia. Algunas Consideraciones MetodológicasEuropean Psychiatry................................................................................................................13

5 - Contribución del Trastorno Bipolar no Diagnosticado con la DepresiónResistente al Tratamiento AparenteJournal of Affective Disorders...................................................................................................16

6 - Olanzapina en el Tratamiento a Largo Plazo del Trastorno Bipolar:Revisión Sistemática y MetanálisisJournal of Psychopharmacology..............................................................................................18

Más Reseñas distinguidas.......................................................................................... 20 - 21

Novedades distinguidas8 - El Tratamiento con Litio Normalizaría el Volumen Talámico Derecho

European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience....................................................22

9 - La Presencia de Síntomas Hipomaniacos en la Depresión ParecenAsociarse con Progresión hacia la BipolaridadAmerican Journal of Psychiatry................................................................................................23

10 - Asociación entre la Bipolaridad y el Deterioro NeuropsicológicoComprehensive Psychiatry.....................................................................................................24

11 - Utilidad de la Titulación Rápida de la Quetiapina en Jóvenes BipolaresJournal of Child and Adolescent Psychopharmacology............................................................26

Eventos recomendados................................................................................................28Contacto Directo..........................................................................................................29Autoevaluaciones de Lectura.......................................................................................30

Trastorno BipolarTrastorno BipolarTrastornos del Sueño

DepresiónPsicosis

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Colección Temas Maestros, Serie Trastorno Bipolar, Volumen 1, Número 1

Sociedad Iberoamericanade Información Científica

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Trastorno BipolarTrastorno Bipolar

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A - Empleo de Antidepresivos en Pacientes con Depresión Bipolar:Actualización

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Virginio Salvi

Columnista Experto de SIIC

Función que desempeña: Research Fellow. Psychiatry, Mood andAnxiety Disorders Unit, Department of Neuroscience. University of Turin,Turín, Italia

Página del autor: www.siicsalud.com/dato/dat053/11208000a.htm

Recepción: 13/08/2010 - Aprobación: 19/01/2011

Participaron en la investigación: Giovanni Francesco Asinari; Filippo Bogetto;Giuseppe Maina, University of Turin, Turín, Italia

AbstractThe use of antidepressants in bipolar disorder is a matter of de-bate. Despite the unclear role of these drugs, they are frequentlyused in clinical practise both as adjuncts to mood stabilizers andin monotherapy. Three years ago, we performed a review on thistopic; however, during these years, new, relevant research hasbeen published. The aim of the present article is to update theknowledge on the use of antidepressants in bipolar disorder byexamining all the relevant literature published after our previousreview. In this paper, we analyse all RCTs and open label studiespublished from August 2007 to April 2010 evaluating: 1. Efficacydata of antidepressants in the treatment of acute bipolar depres-sion 2. Risk of manic switch during antidepressant treatment.3. Discontinuation of antidepressants after acute antidepressantresponse. Major findings from this paper can be summarized asfollows. First, some antidepressants can be of benefit in the acu-te treatment of bipolar depression, especially when combinedwith mood stabilizers. Secondly, antidepressants are associatedto greater rates of switch to manic episode only in some cases:1. When concomitant mood stabilizers are not prescribed 2. Whentricyclic antidepressants are employed instead of second-genera-tion antidepressants 3. When (hypo) manic symptoms are evenminimally present.

ResumenEl empleo de antidepresivos para el tratamiento de los pacientescon trastorno bipolar es discutido. A pesar de la falta de claridadrespecto del papel de estos agentes, su administración en la prác-tica clínica es frecuente, ya sea como monoterapia o en combina-ción con estabilizadores del estado de ánimo. Hace tres años lle-vamos a cabo una revisión sobre este tema. Sin embargo, desdeese momento se publicó información adicional de importancia.El objetivo del presente artículo es efectuar una actualización so-bre el empleo de antidepresivos en pacientes con trastorno bipo-lar mediante la evaluación de toda la información relevante pu-blicada luego de nuestra primera revisión. En el presente artículoanalizamos todos los estudios aleatorizados y controlados o abier-tos publicados desde agosto de 2007 hasta abril de 2010 dondese evaluó: 1) la eficacia de los antidepresivos en caso de depre-sión bipolar aguda, 2) el riesgo de viraje maníaco durante el tra-tamiento antidepresivo y 3) la interrupción de los antidepresivosuna vez alcanzada la respuesta al tratamiento agudo. Los hallaz-gos principales del presente artículo pueden resumirse de la si-guiente manera. En primer lugar, algunos antidepresivos puedenser beneficiosos para el tratamiento agudo de los pacientes condepresión bipolar, especialmente al ser combinados con estabili-zadores del estado de ánimo. En segundo lugar, los antidepresi-vos se asocian con índices elevados de viraje maníaco solo enalgunos casos: 1) cuando no se prescriben estabilizadores del es-tado de ánimo en forma concomitante, 2) cuando se empleanantidepresivos tricíclicos en lugar de antidepresivos de segundageneración y 3) en presencia de síntomas hipomaníacos, aunquesean leves.

Introducción

El empleo de antidepresivos en pacientes con trastornobipolar es un tema discutido. De acuerdo con lasrecomendaciones elaboradas por la American PsychiatricAssociation, dicha práctica sólo debería tener lugar enpresencia de depresión grave.1 Sin embargo, segúnrecomendaciones elaboradas más recientemente, laadministración de antidepresivos puede tener lugar aun enpresencia de depresión moderada.2,3 El tratamiento a largoplazo luego de un episodio depresivo no fue esclarecido enforma suficiente. En algunas recomendaciones y consensos sesugiere interrumpir el antidepresivo inmediatamente luego dela remisión de un episodio depresivo mayor.2,4 En cambio, en

otras recomendaciones aplicadas con frecuencia1,3,5

simplemente no se aborda el problema del tratamiento alargo plazo ante la respuesta satisfactoria a la administraciónde antidepresivos. A pesar de las contradiccionesmencionadas, los antidepresivos son empleados de manerafrecuente para el tratamiento de los pacientes con trastornobipolar,6,7 clásicamente en combinación con estabilizadoresdel estado de ánimo, aunque también como monoterapia.Por lo tanto, es necesario contar con información que ayudea los profesionales a tomar una decisión terapéuticaadecuada.

Hace tres años llevamos a cabo una revisión de lainformación relevante sobre el empleo de antidepresivos enpacientes con trastorno bipolar. Con dicho fin evaluamostodos los estudios aleatorizados y controlados sobre laeficacia de los antidepresivos para el tratamiento de los

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pacientes con depresión bipolar aguda y los estudios sobrelas consecuencias de la interrupción de los antidepresivos unavez alcanzada la respuesta aguda. Concluimos que, a pesarde la tendencia de algunos investigadores a restarimportancia al papel de los antidepresivos, ciertos agentesson eficaces para el tratamiento de los pacientes condepresión bipolar.8

Durante los años transcurridos desde dicha revisión sepublicó información relevante sobre el tema. Por lo tanto, elobjetivo del presente artículo es actualizar la informaciónsobre el uso de antidepresivos en pacientes con trastornobipolar mediante la evaluación de toda la bibliografíarelevante publicada luego de nuestra primera revisión. En elpresente trabajo evaluamos todos los estudios aleatorizados ycontrolados o abiertos publicados desde agosto de 2007hasta abril de 2010 sobre: 1) la eficacia de los antidepresivospara el tratamiento de los pacientes con depresión bipolaraguda, 2) el riesgo de viraje maníaco durante el tratamientoantidepresivo y 3) la interrupción de los antidepresivos unavez alcanzada la respuesta aguda. Los estudios de interésfueron identificados mediante una búsqueda en la base dedatos Medline. Las palabras clave empleadas fueron:antidepresivo, depresión bipolar, trastorno bipolar, viraje,viraje maníaco y manía inducida por antidepresivos. Loscriterios de selección de los estudios fueron idioma inglésy publicación en revistas sometidas a revisión externa.

EficaciaParoxetina

El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS)paroxetina fue estudiado con frecuencia. Su eficacia para eltratamiento de los pacientes con depresión bipolar fueconfirmada en cuatro estudios aleatorizados y controlados.9-12

En cambio, en el estudio Systematic Treatment EnhancementProgram for Bipolar Disorder (STEP-BD) no se halló eficaciaalguna ante el empleo de paroxetina o bupropión encombinación con estabilizadores del estado de ánimo enpacientes con trastorno bipolar que cursaban un episodiodepresivo mayor.13

Recientemente se llevaron a cabo dos estudios controladosadicionales: en uno se evaluó la monoterapia con paroxetinao quetiapina en pacientes con depresión bipolar y en el otrose evaluó la eficacia de la administración de paroxetina apacientes tratados con estabilizadores del estado de ánimoque presentaban depresión bipolar.

En el estudio a doble ciego EMBOLDEN II, 740 pacientescon trastorno bipolar (478 con trastorno bipolar tipo I y 262con trastorno bipolar tipo II) que cursaban un episodiodepresivo mayor fueron distribuidos aleatoriamente pararecibir 300 mg/día de quetiapina (n = 245), 600 mg/día dequetiapina (n = 247), 20 mg/día de paroxetina (n = 122) oplacebo (n = 126) durante 8 semanas. El criterio principal deevaluación fue el cambio del puntaje total en laMontgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) desdeel inicio del estudio. El cambio medio del puntaje de laMADRS luego de 8 semanas de tratamiento fue -16.2 ante laadministración de 300 mg de quetiapina, -16.3 ante laadministración de 600 mg de quetiapina, -13.8 ante elempleo de paroxetina y -12.6 ante el empleo de placebo(p < 0.001 para el tratamiento con ambas dosis dequetiapina frente a placebo; p = 0.313 para el tratamientocon paroxetina frente a placebo). La paroxetina provocó unamejoría significativa del puntaje de la Hamilton AnxietyRating Scale en comparación con el placebo (p < 0.05). No se

observó la misma ventaja al evaluar el puntaje de la MADRS ode la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). Ambasdosis de quetiapina se asociaron con una mejoría superior encomparación con el empleo de paroxetina al evaluar lospuntajes de la MADRS y de la HAM-D. Además, eltratamiento con quetiapina (300 o 600 mg/día) fue másefectivo que la administración de placebo en el caso deepisodios depresivos agudos en pacientes con trastornobipolar tipo I o tipo II. Esto no se verificó ante el empleo deparoxetina.14

En el segundo estudio, los autores evaluaron la eficacia dela paroxetina en pacientes con depresión bipolar. En laprimera fase del estudio, quienes presentaban un episodiodepresivo mayor y recibían litio (n = 124) fueron tratados enforma concomitante con lamotrigina o placebo durante 8semanas. Los individuos que no respondieron recibierontratamiento complementario con 20 mg/día de paroxetinadurante 8 semanas adicionales. La respuesta se definió comola disminución > 50% del puntaje en la MADRS o el cambiode 1 o 2 puntos en la escala Clinical Global Impression forBipolar Disorder (CGI-BP). Dicho cambio es indicador demejoría significativa o muy significativa. Luego de lasprimeras 8 semanas, los pacientes tratados con litio ylamotrigina mejoraron en mayor medida en comparación conlos que recibieron monoterapia con litio (disminución mediadel puntaje de la MADRS: -15.37 frente a -11.16; p = 0.029).Luego de 16 semanas, los pacientes que no respondieron a lamonoterapia con litio obtuvieron beneficios al recibirparoxetina. En cambio, no se observó un beneficio adicionalentre los que habían recibido litio y lamotrigina.15

En conclusión, la paroxetina tendría un efecto terapéuticoen pacientes con depresión bipolar pero sería menos efectivaque la quetiapina al emplearse como monoterapia. Quedaclaro que la prescripción de paroxetina debe tener lugar encombinación con un estabilizador del estado de ánimo con elfin de mejorar la eficacia del tratamiento y prevenir el virajemaníaco.

Fluoxetina

El ISRS fluoxetina también es uno de los antidepresivos másestudiados para el tratamiento de los pacientes condepresión bipolar. Su eficacia fue evaluada en cuatro estudiosaleatorizados y controlados, aunque en la mayoría de loscasos se empleó en combinación con el antipsicótico atípicoolanzapina.16-19 Además, recientemente se publicaron unestudio abierto y un estudio aleatorizado y controlado. Enambos casos se analizó la eficacia del tratamiento combinadocon fluoxetina y olanzapina en comparación con laadministración de un estabilizador del estado de ánimo(monoterapia con olanzapina o lamotrigina).

En 2009, Tamayo y col. llevaron a cabo un estudio abiertoen una muestra de 114 pacientes con depresión bipolar.Durante las primeras 7 semanas de estudio, todos lospacientes fueron tratados con una dosis media de 10.8 y28.8 mg/día de olanzapina y fluoxetina, respectivamente. Larespuesta se definió en presencia de una disminución de almenos el 50% en el puntaje total de la escala MADRS y unpuntaje menor de 3 en la escala CGI-BP. La remisión sedefinió ante un puntaje total de 12 o más en la escalaMADRS. Durante ese primer período, el 69% de los pacientesrespondieron al tratamiento y el 59% presentaron remisión.Todos los pacientes que presentaron respuesta o remisiónfueron incluidos en una fase de continuación de 12 semanasde duración y luego distribuidos en forma aleatoria para

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recibir tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina(OFC) o monoterapia con una dosis inicial de 10 mg/día deolanzapina (OLZ). Durante la fase de continuación, lospacientes tratados con OFC mantuvieron la respuesta (31.3%frente a 12.5%; p < 0.05) y la remisión (71.4% frante a39.6%; p < 0.01) con una frecuencia significativamentesuperior en comparación con los que recibieron OLZ. Esteresultado pone de manifiesto la eficacia duradera de lafluoxetina al ser combinada con un estabilizador del estadode ánimo.20 Los índices de viraje maníaco fueron bajos enambos grupos (OFC, 1.8%; OLZ, 0%), sin diferenciassignificativas al respecto entre los pacientes tratados o no conantidepresivos.

Lo antedicho fue confirmado mediante un estudio de 25semanas de duración, aleatorizado, a doble ciego y decontinuación donde se comparó el tratamiento con OFCfrente a la administración de lamotrigina en pacientes contrastorno bipolar tipo I que habían alcanzado la remisión deun episodio depresivo. En total, 205 pacientes fuerontratados con OFC hasta alcanzar una dosis máxima de12/50 mg/día, en tanto que otros 205 recibieron 200 mg/díade lamotrigina. Los parámetros de evaluación empleadosfueron las escalas Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S),MADRS y Young Mania Rating Scale (YMRS). Los sujetostratados con OFC presentaron una mejoría significativamentesuperior en comparación con los tratados con lamotriginadurante el período de 25 semanas. Dicha superioridad sepuso de manifiesto mediante el puntaje en las escalas CGI-S(p = 0.008), MADRS (p = 0.005) e YMRS (p < 0.001). No seobservaron diferencias significativas entre ambos grupos encuanto a la incidencia de recaídas. Una vez más, el índice deviraje maníaco asociado con el tratamiento no difiriósignificativamente entre los pacientes que recibieron OFC olamotrigina (p = 0.401).21

En ambos estudios, el tratamiento combinado con elantidepresivo fue más eficaz que la monoterapia con unestabilizador del estado de ánimo en pacientes con depresiónbipolar.

Venlafaxina

Entre los inhibidores de la recaptación de serotonina ynoradrenalina (IRSN), la venlafaxina demostró eficacia en unestudio a doble ciego y en un estudio a simple ciego sobre eltratamiento de los pacientes con depresión bipolar22,23 y fueevaluada en dos estudios abiertos adicionales. En estosúltimos estudios, se comparó la monoterapia con venlafaxinafrente a la administración de litio en pacientes con trastornobipolar tipo II que cursaban episodios de depresión mayor.

En el primer estudio, los pacientes fueron distribuidos demanera aleatoria para recibir tratamiento abierto convenlafaxina (n = 43) o carbonato de litio (n = 40) durante 12semanas. Ambas drogas se administraron como monoterapia.El criterio principal de evaluación fue el resultado en laHAM-D de 28 ítems (HAM-D 28). En total, 34 pacientestratados con venlafaxina (79.1%) y 15 tratados con litio(37.5%) completaron el estudio (p < 0.0005). Lamonoterapia con venlafaxina se asoció con una disminuciónsuperior del puntaje de la escala HAM-D en comparación conla monoterapia con litio. La diferencia entre ambostratamientos fue de -6.57 puntos (p = 0.017). Laadministración de venlafaxina (frente al litio) se asoció conuna frecuencia superior de respuesta (58.1% frente a 20%)o remisión (44.2% frente a 7.5%).24 Mediante un análisisadicional, los autores compararon la monoterapia con

venlafaxina frente a la monoterapia con litio en pacientesbipolares cicladores rápidos y cicladores no rápidos quecursaban un cuadro de depresión. Entre los 43 pacientestratados con venlafaxina se identificaron 12 individuos quereunían los criterios para el diagnóstico de ciclado rápido; delos 40 pacientes tratados con litio, 15 eran cicladores rápidos.La administración de venlafaxina se asoció con unadisminución superior del puntaje en la escala HAM-D,independientemente de la presencia de ciclado rápido.Además, los índices de respuesta y remisión fueronsuperiores en el grupo de cicladores rápidos que recibieronvenlafaxina. En ambos estudios, el tratamiento convenlafaxina fue más beneficioso entre los pacientes bipolaresque cursaban cuadros de depresión, sin diferencias según lapresencia o ausencia de ciclado rápido.24,25

En otro estudio, Amsterdam y col. evaluaron la seguridad y laeficacia de la monoterapia con venlafaxina en sujetos contrastorno bipolar tipo II que cursaban un episodio depresivomayor y no habían respondido a la monoterapia con litio. Entotal, 17 pacientes con antecedente de respuesta inadecuadaa la monoterapia con litio recibieron monoterapia convenlafaxina durante 12 semanas. El criterio principal deevaluación fue el cambio del puntaje en la escala HAM-D amedida que transcurrió el tiempo. Los criterios secundarios deevaluación incluyeron el cambio del puntaje en la YMRS y lospuntajes correspondientes a las escalas CGI-S y CGI-Change(CGI-C). La venlafaxina generó una disminución en el puntajede la escala HAM-D, en tanto que el litio no provocó cambiosconsiderables (-11.5 frente a -1.17 puntos; p < 0.001). Losresultados fueron similares al analizar el puntaje en la escalaCGI-S, ya que la venlafaxina generó una mejoría superior encomparación con el litio (-1.92 frente a -0.17; p < 0.001).26

En cierta medida, los dos estudios descritos permitenconfirmar la utilidad de la venlafaxina para el tratamiento dela depresión bipolar. No obstante, su naturaleza abierta y laausencia de administración concomitante de estabilizadoresdel estado de ánimo deben considerarse limitacionesimportantes. Dado que dicha información es menosconcluyente en comparación con la correspondiente a otrosantidepresivos como la paroxetina y la fluoxetina, esnecesario contar con datos adicionales para definir la eficaciay la seguridad del tratamiento con venlafaxina en caso dedepresión bipolar.

Otros antidepresivos

Los antidepresivos clásicos como los inhibidores de lamonoaminooxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos(ATC) son considerados agentes de segunda línea para eltratamiento de los pacientes que presentan episodios dedepresión mayor. Esto se debe a sus efectos adversos, a lanecesidad de aplicar restricciones dietarias ante suadministración y, en el caso de los ATC, a que su empleo seasocia con índices inferiores de cumplimiento y respuesta encomparación con lo observado ante la administración deantidepresivos más nuevos. De todos modos, aún existeinterés sobre el empleo de antidepresivos clásicos: comoinformamos en nuestra revisión anterior, el IMAOtranilcipromina resultó notoriamente eficaz en un estudioaleatorizado y controlado y en un estudio abierto sobre eltratamiento de los pacientes con depresión bipolar.27,28 Por elcontrario, los ATC generalmente se asocian con índices derespuesta inferiores en comparación con los antidepresivosmás nuevos.9,16,27 Durante los últimos años se llevó a cabouna comparación retrospectiva entre el empleo de

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tranilcipromina o paroxetina para el tratamiento de lospacientes con depresión bipolar. Mallinger y col. efectuaronun análisis retrospectivo a partir de la información obtenidaen un estudio de magnitud considerable en le que lospacientes que no presentaban remisión al recibir litio,valproato o carbamazepina recibían tratamientocomplementario con tranilcipromina o paroxetina en formaabierta. El criterio principal de evaluación fue la recuperaciónduradera, definida en presencia de al menos 8 semanas deeutimia con el fin de comparar los resultados con losobtenidos en el estudio STEP-BD. Al final del estudio, el 27%de los pacientes tratados con paroxetina habían alcanzado larecuperación duradera. Dicho resultado coincidió con elíndice de recuperación del 24% hallado en el estudio STEP-BD. En cambio, los pacientes tratados con un IMAOpresentaron un índice de recuperación duradera del 53%. Larealización de un análisis de supervivencia también indicó unarecuperación significativamente más rápida ante laadministración de un IMAO en comparación con laadministración del ISRS (p = 0.029). Si bien el estudio fueretrospectivo, brindó información adicional sobre laefectividad del antidepresivo tranilcipromina para eltratamiento de los pacientes con depresión bipolar.29

En un análisis post-hoc de un estudio a doble ciego de 6semanas de duración, los autores evaluaron la eficaciarelativa de la utilización sólo de placebo, imipramina ofenelzina en pacientes ambulatorios con depresión unipolarfrente a los que presentaban depresión bipolar. Los pacientesfueron considerados con respuesta al tratamiento al serclasificados como “significativamente mejorados” o “muymejorados” mediante la escala CGI-S. Al final del estudio, lospacientes con depresión unipolar (n = 248) y bipolar (n = 62)que recibieron placebo presentaron un índice de respuestadel 25% y 23%, respectivamente (p = 0.40). Los tratadoscon imipramina obtuvieron un índice de respuesta del 52%en presencia de depresión unipolar y del 57% en presenciade depresión bipolar (p = 0.69). En cuanto a los tratados confenelzina, los índices de respuesta fueron 70% y 52%,respectivamente (p = 0.12). No se observaron diferenciassignificativas entre los que recibieron imipramina y fenelzina,aunque ambos grupos obtuvieron resultados superiores encomparación con el grupo placebo.30

A pesar de la escasez de información, ambos estudiospermitieron confirmar la eficacia de los IMAO informada conanterioridad. Estas drogas deberían ser consideradas unaopción terapéutica efectiva en caso de depresión bipolar. Noobstante, debido a su perfil de tolerabilidad y seguridad, serecomienda limitar su administración a quienes presentan unepisodio depresivo mayor y no logran una respuestaadecuada a otros tratamientos antidepresivos de eficaciaconocida. Por el contrario, la información sobre la eficacia delos ATC en la depresión bipolar aún es escasa. Enconsecuencia, se recomienda el empleo de otrosantidepresivos.

En conclusión, estudios de publicación reciente permitenconfirmar la utilidad de algunos antidepresivos para eltratamiento de la depresión mayor en pacientes contrastorno bipolar. Además, el índice de viraje hipomaníacoobservado en dichos estudios fue bajo y comparable frente alplacebo.

Riesgo de viraje maníaco

El viraje hacia episodios maníacos, hipomaníacos o mixtoses uno de los efectos adversos más estudiados del

tratamiento antidepresivo en pacientes con depresiónbipolar. En nuestra última revisión, identificamos la ausenciade tratamiento concomitante con estabilizadores del estadode ánimo y el empleo de agentes tricíclicos como los factoresterapéuticos más vinculados con el viraje maníaco. Más aun,el antecedente de abuso de sustancias y la cantidad elevadade episodios depresivos e intentos de tratamientoantidepresivo previos también se asociaron con el virajemaníaco.8

Durante los últimos años se publicaron estudios adicionalesal respecto. En un estudio naturalista se evaluó una cohorteconformada por 123 pacientes con trastorno bipolarinternados por primera vez y tratados con estabilizadores delestado de ánimo. Se incluyeron 76 sujetos que cursaban unepisodio de depresión mayor o subclínica, con antecedentesde episodios similares o sin ellos, que fueron evaluadosdurante un período de seguimiento de 4 años. El viraje sedefinió ante la aparición de un episodio maníaco/hipomaníaco/mixto de al menos una semana de duración,inmediatamente después de un episodio de depresión clínicao subclínica, sin un período de estabilización del estado deánimo intermedio. Los autores evaluaron la frecuencia y loscorrelatos del viraje, el tiempo transcurrido hasta su aparicióny la duración del episodio maníaco subsiguiente en relacióncon el empleo de antidepresivos. De los 76 pacientes, 17(22.4%) habían presentado viraje hipomaníaco al menos unavez. En el momento del viraje, 7 de los 17 pacientes (41.2%)estaban en tratamiento con un antidepresivo (el 20% recibíaun antidepresivo clásico; el 50%, un ISRS, y el 30%, ambos),en tanto que 10 individuos (59.8%) no recibían dichotratamiento. El tiempo transcurrido hasta el primer virajedesde la depresión hacia la manía no difiriósignificativamente entre los 7 pacientes tratados conantidepresivos en comparación con los 10 pacientes que norecibían dicho tratamiento. Concretamente, el período mediotranscurrido hasta el cambio de polaridad del estado deánimo fue 5.9 semanas entre los pacientes tratados conantidepresivos y 8.8 semanas entre aquellos que norecibieron antidepresivos, sin diferencias significativas entreambos grupos. Ninguna de las variables investigadas comoposibles factores de riesgo se asoció con el viraje. Por lotanto, en ese estudio no se observó una asociación entre elviraje desde la depresión hacia la hipomanía y el tratamientoantidepresivo.31

En un estudio retrospectivo llevado a cabo con 180pacientes con trastorno bipolar cicladores rápidos tratadoscon antidepresivos, el 49.3% presentó al menos un episodiomaníaco o hipomaníaco relacionado con el tratamiento. Elúnico factor asociado con el viraje maníaco en este grupo fuela monoterapia antidepresiva. Por lo tanto, dichamonoterapia debería estar contraindicada en aquellos contrastorno bipolar que presentan ciclado rápido.32

En otro estudio, Goldberg y col. compararon un grupo depacientes con trastorno bipolar que cursaban un episodiodepresivo mayor y recibían un estabilizador del estado deánimo frente a un grupo tratado únicamente conestabilizadores del estado de ánimo. Para participar delestudio, los sujetos debían presentar al menos dos síntomasde manía durante el episodio depresivo. Los 335participantes fueron reclutados entre los primeros dos milinscriptos en el estudio STEP-BD. Al final del estudio, eltiempo transcurrido hasta la mejoría del cuadro depresivo fuecomparable entre los que recibían antidepresivos y los queno los recibían. Más aun, el tratamiento concomitante con

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antidepresivos se asoció con un cuadro maníacosignificativamente más grave a los 3 meses de seguimiento(p = 0.006), pero este hallazgo se relacionó con la presenciade una cantidad superior de síntomas maníacos al inicio delestudio. Esto demuestra que los antidepresivos deberíanevitarse en pacientes con depresión mixta. Los autoresconcluyeron que “en caso de depresión bipolar acompañadapor síntomas maníacos, los antidepresivos no aceleran larecuperación en comparación con la monoterapiaestabilizadora. Además el tratamiento antidepresivo podríaaumentar la gravedad de los síntomas maníacos”.33

En otro estudio, 176 pacientes adultos ambulatorios contrastorno bipolar que cursaban un episodio depresivo fueronasignados a 10 semanas de tratamiento antidepresivocomplementario y luego divididos en tres grupos según elresultado de la escala CGI-BD: los que respondieron altratamiento antidepresivo (puntaje en la escala CGIcorrespondiente a la gravedad de la depresión 3; n = 85),aquellos que no respondieron al tratamiento antidepresivo(puntaje en la escala CGI correspondiente a la gravedad de ladepresión > 3; n = 45) y los que presentaron manía ohipomanía relacionadas con el tratamiento (puntaje en laescala CGI correspondiente a la gravedad de la manía 4;n = 46). Los pacientes con manía o hipomanía relacionadacon el tratamiento tenían un puntaje inicial mayor en laYMRS (3.7) en comparación con los que no respondieron altratamiento antidepresivo (2.3) o con los sujetos querespondieron a dicho tratamiento (1.8). En particular, elaumento de la actividad motora y del habla y la presencia deun trastorno del pensamiento y el lenguaje predijeron laaparición de manía vinculada con el tratamiento en estegrupo de pacientes. Los hallazgos obtenidos permitenconfirmar lo informado en el estudio STEP-BD, ya que lapresencia de síntomas maníacos en pacientes con depresiónbipolar sindrómica se asoció con viraje maníaco ohipomaníaco, aun ante síntomas maníacos leves.34

En cuanto al riesgo de viraje ante la administración dediferentes tipos de antidepresivos, en nuestra revisiónanterior destacamos que el empleo de agentes tricíclicos enpacientes con depresión bipolar se asocia con índicessuperiores de viraje hipomaníaco en comparación con elempleo de antidepresivos más nuevos.8 En dos estudiosadicionales se evaluó la aparición de síntomas o episodiosmaníacos en personas tratadas con antidepresivos clásicosfrente a la administración de antidepresivos más nuevos.

En un estudio retrospectivo de comparación de la eficaciarelativa de imipramina, fenelzina y placebo en pacientesambulatorios con depresión mayor se administrómonoterapia antidepresiva a 62 sujetos con trastorno bipolartipo II. Ningún paciente presentó síntomas maníacos querequirieran la interrupción del tratamiento o el agregado deun estabilizador del estado de ánimo, ya sea ante el empleode imipramina o fenelzina. Los autores refirieron que lamonoterapia antidepresiva resultó una estrategia segura encaso de depresión bipolar tipo II. No obstante, la cantidadescasa de pacientes con trastorno bipolar tipo II, la gravedadleve de la depresión (puntaje medio en la escala HAM-D = 9)y la naturaleza retrospectiva del estudio limitan la validez delos resultados.30 En otro estudio retrospectivo se llevó a caboun análisis sobre la inducción de episodios hipomaníacos enpersonas internadas con depresión bipolar y tratados conantidepresivos. En un subgrupo de pacientes con riesgoelevado de viraje maníaco se valoró el riesgo de episodiosmaníacos ante el empleo de diferentes clases de

antidepresivos. Entre los 333 participantes internados quepresentaban trastorno bipolar se observaron 118 casos deviraje del estado de ánimo: el riesgo de viraje hipomaníacofue superior durante el tratamiento con ATC en comparacióncon la administración de agentes no tricíclicos (36 vs. 17%);la frecuencia más elevada tuvo lugar ante la administraciónde amitriptilina (42%), imipramina (40%) y clomipramina(35%).35

En resumen, los estudios publicados recientementepermiten confirmar observaciones anteriores que señalan quela ausencia de tratamiento concomitante con estabilizadoresdel estado de ánimo y el tratamiento con ATC son factoresde riesgo de viraje hipomaníaco en la depresión bipolar. Estosestudios también destacan la importancia de la evaluación delos síntomas maníacos, ya que su presencia aumentaenormemente el riesgo de viraje.

Interrupción del tratamiento antidepresivo

La mayoría de los estudios sobre el tratamiento agudo delos pacientes con depresión bipolar no brindan informaciónsobre la eficacia y la seguridad del tratamiento antidepresivoa largo plazo. En consecuencia, algunos investigadoresintentaron evaluar si es aconsejable continuar o interrumpir eltratamiento antidepresivo una vez lograda la remisión de unepisodio depresivo mayor en sujetos con trastorno bipolar.Como describimos en nuestra revisión anterior, en cuatroestudios se halló que la continuidad del tratamientoantidepresivo durante seis meses a un año se asoció conmenos recaídas depresivas y no se relacionó con un aumentode las recaídas maníacas.8 No obstante, se sugirió que enesos estudios los pacientes no habían sido distribuidosaleatorizadamente para continuar o interrumpir eltratamiento. Como resultado, los individuos con cuadros másgraves que habían presentado una cantidad superior deepisodios no recibieron tratamiento antidepresivo luego de lafase aguda con el fin de evitar la desestabilización del estadode ánimo. Esto habría generado resultados sesgados.

De todos modos, durante esos dos años se llevaron a cabodos estudios sobre los efectos a largo plazo de la continuidado la interrupción del tratamiento antidepresivo una vezobtenida una respuesta aguda satisfactoria. En el primero deellos, que formó parte del estudio STEP-BD, Ghaemi y col.llevaron a cabo la distribución aleatoria de un grupo depacientes con trastorno bipolar que habían respondido altratamiento con antidepresivos y estabilizadores del estadode ánimo con el fin de evaluar el efecto de la continuidad ola interrupción del antidepresivo. Un total de 70 sujetos quehabían respondido al tratamiento con antidepresivos denueva generación combinados con estabilizadores del estadode ánimo y habían presentado eutimia durante 2 mesesfueron asignados de manera abierta pero aleatorizada paracontinuar (n = 32) o interrumpir (n = 38) el tratamientoantidepresivo durante un año como máximo. Losestabilizadores del estado de ánimo no se interrumpieron enninguno de los casos. El parámetro principal de valoraciónfue el cambio promedio en el puntaje de la subescala desíntomas depresivos del STEP-BD Clinical Monitoring Form.Transcurridos 12 meses, los pacientes que continuaron eltratamiento antidepresivo presentaron síntomas depresivosmenos graves, aunque sólo se observó una tendenciaestadística (diferencia media entre ambos grupos: -1.84[IC 95% -0.08 a 3.77]). La realización de un análisis desupervivencia indicó un retraso significativo del tiempotranscurrido hasta la aparición de un nuevo episodio

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depresivo entre quienes continuaron el tratamientoantidepresivo (HR = 2.13 [1.00-4.56]), sin aumento de lossíntomas maníacos (diferencia media correspondiente a loscriterios de manía incluidos en el DSM-IV = +0.23 [-0.73 a1.20]). Por el contrario, los pacientes cicladores rápidos quecontinuaron el tratamiento antidepresivo presentaron 3 vecesmás episodios depresivos en comparación con los queinterrumpieron el tratamiento (cicladores rápidos = 1.29frente a cicladores no rápidos = 0.42 episodios/año, p = .04).Este estudio aleatorizado sobre la interrupción de losantidepresivos en el trastorno bipolar permitió sugerir que lacontinuidad del tratamiento antidepresivo brinda unbeneficio clínico a largo plazo y que debe interrumpirserápidamente en pacientes cicladores rápidos con el fin deprevenir episodios adicionales.36

En el segundo estudio, Amsterdam y Shults evaluaron laseguridad y la eficacia de la monoterapia a largo plazo confluoxetina, litio o placebo destinada a prevenir las recaídas yrecurrencias en pacientes con trastorno bipolar tipo II quehabían respondido a la monoterapia abierta con fluoxetina.Un total de 81 participantes que se habían recuperado alrecibir fluoxetina debido a la presencia de un episodiodepresivo mayor fueron distribuidos aleatorizadamente pararecibir un año de tratamiento a doble ciego con 10 a40 mg/día de fluoxetina, 300 a 1 200 mg/día de litio oplacebo. El parámetro principal de valoración fue el tiempotranscurrido hasta la aparición de una recaída o recurrenciasindrómica completa. Dicho período fue 250 días para elgrupo tratado con fluoxetina, 156 días para el que recibiólitio y 187 días para el tratado con placebo: la monoterapiacon fluoxetina fue superior frente a la monoterapia con litiopara prevenir los episodios depresivos a largo plazo(p = 0.03). Más aún, no se observaron diferenciassignificativas entre los grupos respecto del puntaje de laYMRS a medida que transcurrió el tiempo. Esto indicó que elriesgo de episodios hipomaníacos también fue bajo ante laadministración de antidepresivos. Los hallazgos permitensugerir que en pacientes con trastorno bipolar tipo II que serecuperaron de un episodio depresivo mayor, la monoterapiaa largo plazo con fluoxetina puede ser más beneficiosa paraprevenir las recaídas, en comparación con la monoterapiacon litio, sin aumentar la cantidad de episodios de virajehipomaníaco.37

Discusión

Durante los últimos diez años, el empleo de antidepresivospara el tratamiento de los episodios depresivos mayores enpacientes con trastorno bipolar fue sometido a un debateintenso. De hecho, diferentes investigadores cuestionaron sueficacia y recomendaron no utilizarlos debido al riesgo deempeoramiento del trastorno bipolar vinculado con elaumento de la probabilidad de viraje maníaco y aceleracióndel ciclado. En cambio, otros investigadores demostraron quelos antidepresivos pueden ser efectivos y, si se emplean en

una población seleccionada de pacientes con trastornobipolar, también son agentes seguros.

Hace dos años publicamos una revisión que permitióevaluar tres aspectos del empleo de antidepresivos enpacientes con trastorno bipolar: la eficacia aguda, el riesgode viraje y la continuidad o interrupción del tratamientoantidepresivo una vez resuelto el episodio depresivo. Elobjetivo del presente trabajo fue evaluar todos los estudiossobre el tratamiento antidepresivo de los pacientes condepresión bipolar publicados desde agosto de 2007 hasta elmomento, con el objetivo de actualizar nuestra revisiónanterior.8

Los hallazgos principales del presente trabajo puedenresumirse del siguiente modo. En primer lugar, algunosantidepresivos son beneficiosos para el tratamiento agudo delas personas con depresión bipolar, especialmente al sercombinados con estabilizadores del estado de ánimo. Dehecho, la información sobre la monoterapia antidepresiva esescasa: si bien en algunos estudios se sugiere la eficacia de lamonoterapia antidepresiva en pacientes con depresiónbipolar, en otros no se confirmaron esos resultados.

En cuanto a la seguridad de los antidepresivos,especialmente respecto del riesgo de viraje maníaco asociadocon su empleo, observamos que está fundamentalmentepresente en tres casos: 1) cuando no se prescribenestabilizadores del estado de ánimo en forma concomitante,2) cuando se emplean ATC y 3) cuando existen síntomashipomaníacos, aunque sean mínimos. Este último hallazgofue nuevo en comparación con lo que observamos hace tresaños y, en nuestra opinión, es trascendental, ya que destacala importancia de realizar una evaluación sintomáticadimensional, dado que la presencia de síntomas maníacospuede tener consecuencias sobre las decisiones terapéuticas,aunque dichos síntomas sean subclínicos.

Por último, respecto de la discusión sobre la continuidad ola interrupción de los antidepresivos una vez lograda larespuesta, en la mayoría de los pocos estudios recientes sesugiere que es más beneficioso que riesgoso continuar eltratamiento durante un año una vez resuelto el episodiodepresivo. Por el contrario, los antidepresivos debeninterrumpirse inmediatamente en pacientes que presentanciclado rápido debido a la probabilidad de aceleración delciclado.

En conclusión, mediante la presente revisión confirmamosnuestros hallazgos anteriores sobre la seguridad ytolerabilidad de los antidepresivos para el tratamiento de lospacientes bipolares que cursan episodios depresivos. Noobstante, dada la relevancia de este tema para la saludpública y la escasez de información publicada, son necesariosestudios adicionales de mayor magnitud para corroborar yconfirmar estos hallazgos con el fin de brindar informaciónpara la práctica clínica y mejorar el resultado del tratamientode los pacientes con trastorno bipolar.

Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

Segunda edición, ampliada y corregida: 10/3/2011

Recepción: 9/4/2010 - Aprobación: 15/7/2010

Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2011

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Reseñas distinguidasEsta sección se compone de revisiones médicas estrechamente relacionadas con el ejercicio de la profesión. Los resúmenesSIIC de Reseñas distinguidas tienen una extensión promedio de dos páginas.

1 - Bases Neurobiológicas del EfectoAntidepresivo de la Quetiapina en Pacientescon Trastorno Bipolar

Prieto E, Micó JA, Meana JJ, Majadas S

University of Cadiz, Cádiz; University of Basque Country, Bilbao y otroscentros participantes; España

[Neurobiological Bases of Quetiapine Antidepresant Effect in the BipolarDisorder]

Actas Españolas de Psiquiatría 38(1):22-32, Ene 2010

La quetiapina es considerada una opción de primera líneapara el tratamiento de los pacientes bipolares que cursanun episodio depresivo. Su eficacia en caso de depresión ymanía bipolar parece asociarse con su acción sobre lossistemas dopaminérgico, serotoninérgico y noradrenérgico.

El tratamiento farmacológico de los individuos con trastornobipolar (TBP) es complejo, generalmente se adapta a la fasede la enfermedad que cursa el paciente e incluye el empleode diferentes drogas con mecanismos disímiles de acción. Losantipsicóticos se encuentran entre estas drogas. La fasedepresiva del TBP es la más frecuente y duradera, afecta elfuncionamiento y la calidad de vida y aumenta el riesgo desuicidio tanto en pacientes con TBP tipo I como en pacientescon TBP tipo II. A esto debe sumarse la existencia de síntomassubclínicos, principalmente de tipo depresivo, que suponendisfunción psicosocial y riesgo elevado de recaídas. A pesarde esto, hasta hace poco tiempo no existía una drogadestinada en forma específica al tratamiento de los pacientescon depresión bipolar. En general, los individuos que estadicha fase de la enfermedad reciben antidepresivos yestabilizadores del estado de ánimo pero no presentanrespuesta satisfactoria. Además, los antidepresivos puedeninducir manía o ciclado rápido en pacientes bipolares y lainformación sobre su utilidad no es concluyente. En cuanto alos estabilizadores del estado de ánimo, el agente más útil encaso de depresión bipolar sería el litio, cuya administraciónparece disminuir el riesgo de suicidio; no obstante, la drogatiene prolongada latencia de efecto. También se informó lautilidad del ácido valproico y la lamotrigina.

Los antipsicóticos atípicos generalmente se emplean durantela fase maníaca de la enfermedad; no obstante, también seinformó que podrían tener eficacia antidepresiva. Laquetiapina fue aprobada recientemente por la Spanish DrugAgency para el tratamiento de la depresión en pacientes conTBP tipo I o II, tanto en formulaciones de liberación inmediatacomo prolongada. Ambas formulaciones resultaron útiles encaso de depresión tanto a corto como a largo plazo y para laprevención de recurrencias maníacas y depresivas,independientemente del carácter del episodio índice. Es decir,la quetiapina tendría propiedades estabilizadoras del estado deánimo. En la actualidad, esta droga se considera una opciónde primera línea para el tratamiento de los pacientes con TBPtipo I o II que cursan un episodio depresivo. La eficacia de ladroga en caso de depresión y manía bipolar se vincularía consu acción sobre los sistemas dopaminérgico, serotoninérgico ynoradrenérgico.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el perfilfarmacocinético y farmacodinámico de la quetiapina y sus

metabolitos y evaluar los fundamentos de su empleo en casode depresión.

FarmacocinéticaLa quetiapina existe en formulaciones de liberación

inmediata y prolongada que se administran en 2 o una tomadiaria, respectivamente. La administración de la formulaciónde liberación inmediata se asocia con rápida absorción y conel alcance de la concentración máxima (Cmáx) a la una o las 2horas. Se estima que la biodisponibilidad de la quetiapina esde al menos el 70%. La vida media de eliminación varía entre4 y 8 horas y el estado estacionario se alcanza luego de 48horas. La droga tiene farmacocinética lineal y se une a lasproteínas plasmáticas en un 83%. Su metabolismo tienelugar en el hígado mediante las isoenzimas del sistemaenzimático citocromo P450 (CYP450), principalmenteCYP3A4. En segundo lugar, la droga se elimina por vía renal.El metabolito más importante de la quetiapina es lanorquetiapina, cuya vida media de eliminación es de 11horas.

En cuanto a la formulación de liberación prolongada dequetiapina, la Cmáx sería un 13% menor y el tiempotranscurrido hasta la Cmáx parece superior en comparacióncon la formulación de liberación inmediata. No obstante, nose informaron diferencias entre ambas formulaciones encuanto al área bajo la curva de concentración-tiempo. Esdecir, las drogas no diferirían en términos debiodisponibilidad. Asimismo, la formulación de liberaciónprolongada tiene cinética lineal, en tanto que ambasformulaciones tienen un perfil similar de seguridad ytolerabilidad.

FarmacodinamiaLa fisiopatología de la depresión parece asociarse con la

afección de la liberación de dopamina y de la sensibilidad delos receptores dopaminérgicos. Asimismo, los trastornosafectivos involucran en forma significativa las víasmesolímbica y mesocortical, cuya función se vincula con laconcentración, la memoria de trabajo, la motivación, el placery la recompensa. En consecuencia, se propuso que el déficitde dopamina en estas vías se asocia con la aparición desíntomas depresivos. También se observó que el aumento dela liberación de dopamina en la corteza prefrontal tiene unefecto antidepresivo. Tanto la quetiapina como lanorquetiapina son antagonistas dopaminérgicos de bajaafinidad cuyo efecto sobre el sistema límbico y los gangliosbasales se relaciona con la acción antipsicótica y antimaníaca.

La droga también es antagonista de los receptoresserotoninérgicos 5-HT2A. Este efecto modula laneurotransmisión dopaminérgica en las regionesnigroestriatal, tuberoinfundibular y mesocortical y aumenta laconcentración extracelular de dopamina. El aumento de laliberación de dopamina en la corteza prefrontal y elhipocampo sería importante respecto del efecto de laquetiapina en caso de depresión. También se informó queuno de los mediadores endógenos del efecto antidepresivode la quetiapina es la disminución de la densidad de losreceptores 5-HT2A, mecanismo adaptativo observado en casode depresión. Además, la quetiapina aumenta la liberaciónde dopamina en la corteza prefrontal mediante el agonismoparcial de los receptores 5-HT1A y la modulación del nivel denoradrenalina. Finalmente, la quetiapina tiene un perfil

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2 - El Temperamento Hipertímico Sería unFactor de Protección ante la Ideación Suicida

Vázquez GH, Gonda X, Akiskal HS y colaboradores

Universidad de Palermo, Buenos Aires, Argentina; Semmelweis University,Budapest, Hungría; University of California at San Diego, San Diego,EE.UU. y otros centros participantes

[Hyperthymic Temperament May Protect Against Suicidal Ideation]

Journal of Affective Disorders 127(1):38-42, Dic 2010

El trastorno bipolar supone riesgo elevado de intento desuicidio y suicidio consumado. La comprensión de losfactores que determinan y predicen esta conductapermitiría mejorar la evolución y aplicar estrategiasdiagnósticas y terapéuticas más eficaces en estos pacientes.

Hasta el momento no existe una estrategia eficaz paraprevenir el suicidio a pesar de la existencia de información decarácter psicológico, social, bioquímico y genético respectode esta conducta; por lo tanto, sería de suma utilidadcomprender los factores vinculados con la aparición de laconducta suicida, especialmente en la población con

favorable de efectos adversos extrapiramidales que se deberíaa la disociación rápida de los receptores D2.

En resumen, la depresión bipolar se asocia con déficit dedopamina mesolímbica y mesocortical. La quetiapinafavorecería la liberación de dopamina en la corteza prefrontalal interactuar con los receptores serotoninérgicos y, de estaforma, mejoraría los síntomas afectivos. Además, la drogadisminuiría la probabilidad de viraje maníaco al bloquear losreceptores D2 en las regiones donde se encuentran en unadensidad elevada, como el sistema límbico y los gangliosbasales.

La quetiapina inhibe los receptores 5-HT2A y, de este modo,modula el efecto del bloqueo de los receptoresdopaminérgicos D2. Esta acción resulta en el aumento de laconcentración extracelular de dopamina a nivel mesocorticaly en la mejoría de los síntomas depresivos, cognitivos ynegativos. Además, tanto la quetiapina como su metabolitoprincipal son agonistas parciales 5-HT1A. Este efecto es útil encaso de depresión y ansiedad. A propósito, los receptores5-HT1A hipocampales son importantes respecto de larespuesta antidepresiva. Además, la quetiapina mejora laneurotransmisión serotoninérgica al aumentar la densidad delos receptores 5-HT1A en la corteza prefrontal. La drogatambién tiene este efecto en la corteza entorrinal, unaestructura cercana al hipocampo. Mediante el agonismo5-HT1A y el antagonismo D2 y 5-HT2A, la droga generaaumento de la concentración de dopamina en la cortezaprefrontal. La estimulación 5-HT1A también aumenta el nivelde acetilcolina, neurotransmisor importante en términos deneuroplasticidad, aprendizaje y memoria. La norquetiapinaantagoniza a los receptores 5-HT2C. Este efecto, junto con elbloqueo 5-HT2A, se asocia con la mejoría del funcionamientocognitivo y del estado de ánimo.

La quetiapina y la norquetiapina tienen afinidad moderaday baja por los receptores alfa2 adrenérgicos, respectivamente.Ambas antagonizan estos receptores y generan aumento delnivel de noradrenalina y serotonina. Según lo informado, ladepresión se asocia con aumento de la densidad y de lafuncionalidad de los receptores alfa2 adrenérgicos periféricosy corticales. La quetiapina, al bloquear los receptores alfa2

adrenérgicos presinápticos y 5-HT2A postsinápticos, generaaumento de la concentración de noradrenalina, dopamina yserotonina a nivel sináptico, que resulta en un efectoantidepresivo. Además, la norquetiapina inhibe eltransportador de noradrenalina, con lo cual aumenta ladisponibilidad de noradrenalina y de dopamina, lo cualcontribuiría con el efecto antidepresivo y con la mejoría delfuncionamiento cognitivo.

En cuanto a otros receptores, se informó que la quetiapinano afecta la expresión de receptores N-metil-D-aspartato(NMDA) en el estriado. Estos receptores desempeñarían unpapel excitotóxico mediado por la aparición de síntomasextrapiramidales. En cambio, la droga parece disminuir lasíntesis de algunas subunidades de este receptor en el núcleoaccumbens, lo que contribuiría con la normalización de laneurotransmisión glutamatérgica. La quetiapina tendría unefecto sedativo relacionado con la afinidad por los receptoreshistaminérgicos H1 y alfa1 adrenérgicos. El bloqueo alfa1

también parece contribuir con el efecto hipotensor de ladroga. Finalmente, el antagonismo H1 y 5-HT2C se asociaríacon aumento ponderal.

NeuroprotecciónEn el adulto, la neurogénesis tiene lugar en el giro dentado

hipocampal y en el bulbo olfatorio y forma parte de losprocesos de aprendizaje y memoria. El factor de crecimientoderivado del cerebro (BDNF [brain-derived neurotrophicfactor]) es un agente neurotrófico que estimula elfuncionamiento y la supervivencia de las neuronas. Su

expresión es modulada por factores como el estrés. En laactualidad, es sabido que los antidepresivos revierten lainhibición de la neurogénesis generada por el estrés y ladepresión. Asimismo, en modelos de laboratorio se observóque la quetiapina ejerce un efecto beneficioso sobre laneurogénesis. También se halló que la administración dequetiapina bloquea la disminución de la proliferación celularen el hipocampo generada por el estrés y que las dosiselevadas de la droga también mejoran la expresión del BDNF.Otros autores concluyeron que la quetiapina ejerce un efectoneuroprotector que contribuye con la mejoría delfuncionamiento cognitivo en caso de depresión yesquizofrenia. Finalmente, este agente ejercería un efectoantiinflamatorio mediado por la disminución de laconcentración de óxido nítrico y por la inhibición de laliberación del factor de necrosis tumoral alfa por parte de lamicroglía activada.

ConclusiónLa quetiapina es eficaz para el tratamiento de los pacientes

con TBP que cursan un episodio agudo de depresión. Sumecanismo de acción consistiría en la inhibición deltransportador de noradrenalina, el agonismo parcial 5-HT1A yel antagonismo 5-HT2C. Estos efectos resultarían en elaumento de la concentración de serotonina, noradrenalina ydopamina en la corteza prefrontal y en la modificaciónconsiguiente del estado de ánimo. Una particularidad de laquetiapina, en comparación con otros antipsicóticos, es elantagonismo 5-HT2A y la disminución de la densidad de estosreceptores, lo que contribuye con el aumento del nivelcortical de dopamina. También se destaca la inhibición alfa2

adrenérgica presináptica. Los mecanismos mencionadosresultarían en un efecto antidepresivo. En la actualidad, seinvestiga el papel neuroprotector de la droga. No obstante, lainformación disponible al respecto permite indicar que laquetiapina tiene un efecto neuroprotector potencial quepodría ser beneficioso a largo plazo para los pacientes conTBP.

Información adicional enwww.siicsalud.com/dato/resiic.php/121066

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trastornos del estado de ánimo. Existen diferentesmanifestaciones posibles de la tendencia suicida que abarcandesde los pensamientos suicidas hasta el suicidio consumado.En la mayoría de los estudios en que se evalúan los factoresdeterminantes y predictivos del suicidio, la conducta suicidaes valorada en términos de intento de suicidio o suicidioconsumado. En cambio, los ensayos sobre precursores menosreconocibles del suicidio, como la ideación suicida, son másescasos. Asimismo, en la mayoría de los trabajos se evalúanlos factores de riesgo de suicidio pero no se tienen en cuentalos factores de protección, a pesar de su importancia enpoblaciones de riesgo, como los pacientes con trastornos delestado de ánimo. La identificación de los correlatos ysustratos de la tendencia suicida, vinculados con lapersonalidad y el temperamento, es fundamental, ya quepuede favorecer la detección sistemática de los pacientes deriesgo. De acuerdo con la información disponible, el suicidiose relaciona con la agresividad impulsiva y la desesperanza.Los datos sobre la asociación entre la conducta suicida y eltemperamento son heterogéneos. Si bien la relación entre lostemperamentos afectivos con componentes depresivos y laconducta suicida se señaló en diferentes estudios, lainformación respecto del papel del temperamentohipertímico en términos de riesgo de suicidio es limitada.

Según Akiskal, uno de los autores de la presenteinvestigación, los temperamentos afectivos son lasmanifestaciones subafectivas y los precursores de lostrastornos unipolares y bipolares. En estudios recientes seinformó la existencia de una relación entre lostemperamentos afectivos y la conducta suicida y también sehalló que la frecuencia de temperamento depresivo,ciclotímico, ansioso e irritable es elevada entre los pacientescon tendencia suicida, en tanto que el temperamentohipertímico muestra baja frecuencia.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la relación deltemperamento hipertímico y la ideación suicida en pacientescon trastornos del estado de ánimo.

Pacientes y métodosParticiparon 411 pacientes con trastornos del estado de

ánimo evaluados mediante el Mood Disorders Questionnaire,la Bipolar Spectrum Disorders Scale y el Beck DepressionInventory (BDI). El diagnóstico de trastorno bipolar (TBP) serealizó de acuerdo con los criterios de la cuarta edición delManual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales(DSM-IV) y, además, se utilizó la Mini-InternationalNeuropsychiatric Interview (MINI). A su vez, para el TBP noespecificado se ampliaron los criterios del DSM-IV utilizandolos de Akiskal y Pinto, para incluir de esta manera lospacientes del espectro bipolar. Es así que éste se caracterizósegún la presencia de hipomanía subclínica (menos de 4 díasde duración), manía o hipomanía inducida por drogas (TBPno especificado tipo III) o temperamento hipertímico (TBP noespecificado tipo IV). El ítem 9 del BDI permitió evaluar laideación suicida y clasificar los pacientes según la ausencia deeste cuadro o la presencia de un cuadro leve, moderado ograve.

ResultadosLos pacientes unipolares presentaron una frecuencia

superior de ideación suicida en comparación con los sujetosbipolares. En este último grupo, la ideación suicida fue másfrecuente en caso de TBP no especificado que en caso de TBPtipo I o II. El grupo con menor proporción de pacientes conideación suicida fue el de TBP no especificado tipo IV. No sehallaron diferencias en términos de proporción de pacientesdepresivos incluidos en cada grupo.

En cuanto al resultado del ítem 9 del BDI, el puntaje mediomás bajo tuvo lugar entre los pacientes con TBP no

especificado tipo IV, y fue 0.28. En caso de TBP tipo I o II, TBPno especificado, TBP tipo III o unipolaridad, los puntajesmedios correspondientes fueron 0.43, 0.57, 0.44 y 0.51,respectivamente. También, mediante la MINI, losprofesionales evaluaron las diferencias relacionadas con ladetección de la ideación suicida. Una vez más, la ideaciónsuicida fue menor entre los individuos con TBP noespecificado tipo IV. En este grupo, el porcentaje de sujetoscon ideación suicida fue del 38.2%, en tanto que para elresto de los participantes este valor fue del 51%. Los autoresconcluyeron que los pacientes con TBP no especificado tipoIV presentaron menor nivel de ideación suicida encomparación con el resto de los sujetos, hallazgo que tuvolugar ante la aplicación de diferentes herramientas deevaluación.

DiscusiónDe acuerdo con los resultados obtenidos, los pacientes

bipolares con temperamento hipertímico presentan nivelinferior de ideación suicida en comparación con los sujetosbipolares sin rasgos hipertímicos. Por lo tanto, eltemperamento hipertímico podría considerarse un factor deprotección ante el suicidio para la población con TBP. Loshallazgos mencionados coinciden con lo informado por otrosautores.

Diferentes autores informaron la asociación entre eltemperamento hipertímico y la bipolaridad. El papel deltemperamento hipertímico respecto de la aparición detrastornos del estado de ánimo coincide con el hallazgo deeste rasgo en familiares sanos de los pacientes con TBP tipo Iy con el elevado nivel de hipertimia verificado en los sujetos.Asimismo, algunos autores investigaron la asociación entrelos temperamentos afectivos y la conducta suicida yconcluyeron que el temperamento hipertímico no se asociade manera significativa con esta conducta, a diferencia deltemperamento con componentes depresivos. Este hallazgotuvo lugar en pacientes con diferentes diagnósticospsiquiátricos. En otro estudio realizado en individuos contrastornos del estado de ánimo se informó que la ausencia dehipertimia favorece la desesperanza y, en consecuencia, es unpredictor del suicidio. También se propuso la existencia de uncontinuo entre los estados maníacos y depresivos que suponediferentes tipos de trastornos afectivos. No obstante, lasclasificaciones empleadas en la actualidad no permiten haceruna distinción de ese tipo. Debe considerarse que lossubtipos de TBP difieren desde el punto de vistafenomenológico y fenotípico, así como al considerar lafrecuencia y los factores de riesgo de suicidio. Dentro de estaclasificación se incluye el TBP no especificado tipo IV, es decir,el TBP asociado con temperamento hipertímico. Estospacientes tienen elevado nivel de energía, ambición,confianza y habilidad interpersonal, que les permite afrontarla vida de un modo más eficiente. Por lo tanto, el nivel dedefensas contra los impulsos suicidas y el afrontamiento delos factores vinculados con la conducta suicida tambiénparecen más eficaces.

La evaluación del riesgo de suicidio y el tratamiento de lospacientes que lo presentan es una cuestión importante en elámbito psiquiátrico. En caso de TBP, la ideación suicidapuede observarse en el 75% de la población a lo largo de lavida. Asimismo, tanto para la población psiquiátrica generalcomo para la población de pacientes depresivos, la ideaciónsuicida es un predictor significativo de suicidio posterior.Según los hallazgos disponibles, la ideación suicida serelaciona en forma directa con el nivel de desesperanza y demanera indirecta con el nivel de hipertimia.

Es posible que la hipertimia sea un factor de proteccióncontra los impulsos suicidas al permitir un afrontamiento máseficaz de los eventos negativos y disminuir la vulnerabilidad

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del individuo ante los cambios del estado de ánimo. De todosmodos, debe tenerse en cuenta que los individuoshipertímicos presentan un nivel notorio de negación y noresponden en forma adecuada a la psicoterapia. Estodisminuye la probabilidad de búsqueda de ayuda en caso dedepresión y aumenta el riesgo de suicidio. Por lo tanto, losprofesionales deben tener en cuenta que la presencia detemperamento hipertímico no es sinónimo de ausencia deriesgo de suicidio.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca queconsistió en un análisis secundario de la informaciónobtenida en otro estudio.

ConclusiónEl TBP supone riesgo elevado de intento de suicidio y

suicidio consumado. La comprensión de los factores quedeterminan y predicen la conducta suicida permitiría mejorarla evolución y aplicar estrategias más eficaces de deteccióntemprana en pacientes con conducta suicida. La asociaciónentre la hipertimia y la ideación suicida observada en elpresente estudio brinda la posibilidad de aplicar unaestrategia que permita actuar antes de que suceda el actosuicida.


ComentarioEl presente estudio realza la importancia fundamental

que tiene en la práctica médica la detección temprana deeventos no deseados que, habitualmente, en lasinvestigaciones psiquiátricas parecen quedar relegados.Además, incita a considerar la gran complejidad delsuicidio más allá de los ya bien conocidos factores deriesgo. La asociación entre el temperamento hipertímicoy la ideación suicida arroja conclusiones interesantes quemerecen ser motivo de estudios futuros.

3 - Momento de Interrupción de losEstabilizadores del Estado de Animo Debidoa Falta de Eficacia. Algunas ConsideracionesMetodológicas

Murru A, Colom F, Vieta E y colaboradores

University of Barcelona, Barcelona, España

[When Should Mood Stabilizers be Withdrawn Due to Lack of Efficacy? SomeMethodological Considerations]

European Psychiatry Ene 2011

La información sobre interrupción de la terapia demantenimiento con estabilizadores del estado de ánimo enausencia de eficacia es limitada; esto se asocia, entre otrosfactores, con la falta de una definición consensuada defalta de eficacia.

El objetivo de la terapia de mantenimiento de los pacientescon trastorno bipolar (TBP) consiste en prevenir la recurrenciade episodios agudos e incluye la administración deestabilizadores del estado de ánimo (EEA). La elección de ladroga a administrar es una tarea cotidiana del profesional,que debe adecuarse a la aparición de nuevos episodios o a laexacerbación sintomática. La información sobre la

interrupción de la terapia de mantenimiento con EEA enausencia de eficacia es limitada. Esto se vincula, entre otrosfactores, con la ausencia de una definición consensuada defalta de eficacia.

Significado de falta de eficacia de los EEALa información sobre el modo de evaluación de la falta de

eficacia de la terapia de mantenimiento con un EEA y elmomento oportuno de su interrupción es escasa. Además,este tema es motivo de debate. Si bien las recomendacionesvigentes incluyen pasos a seguir en ausencia de eficacia, ladefinición de esta situación no es precisa. Esto supone ciertonivel de dificultad en la práctica clínica y constituye undesafío personal para el profesional. Más aún, la decisión quetome el profesional estará influenciada por factoresvinculados con su propia personalidad, como el nivel deasertividad y confianza personal.

El primer obstáculo para responder este interrogante es laausencia de una nomenclatura consensuada relacionada conel curso y la evolución de los pacientes bipolares. Asimismo,no existe información concluyente sobre los motivos derecaída en pacientes bipolares que cumplen el tratamiento.Esta situación es difícil de interpretar si se considera laexistencia de variabilidad interindividual y las característicasheterogéneas de las drogas, entre otras cuestiones. Además,la latencia de respuesta se ve influenciada por el mecanismode acción de las drogas y en muchos casos no es simplediferenciarla de la falta de eficacia.

Otro problema a resolver es la ausencia de informaciónsobre el curso natural del TBP. Esto impide conocer la eficaciade un tratamiento para disminuir la cantidad de recurrencias.Es difícil resolver esta cuestión, ya que no es adecuado dejara un paciente sin tratamiento con el único fin de evaluar elcurso natural de la enfermedad. Además, el análisisretrospectivo tampoco es fiable. La información sobre elcurso natural de la enfermedad podría obtenerse mediante laevaluación de los grupos control que reciben placeboincluidos en los estudios sobre la eficacia de los EEA. Detodos modos, esta estrategia también presenta limitaciones,como la heterogeneidad del diseño de los estudios y lainclusión de pocos pacientes.

La consideración de la primera recaída o recurrencia con elfin de evaluar la eficacia preventiva de un EEA sirve a los finesdel estudio aleatorizado y controlado en cuestión, dado quese toma en cuenta la perspectiva farmacológica. No obstante,desde el punto de vista del paciente, esta consideración eslimitada. Esto se debe a que la probabilidad de recaídas eselevada y el cambio de droga ante la aparición de la primerarecaída disminuye rápidamente las posibilidades terapéuticasen la práctica clínica y subestima la utilidad de la droga. Dehecho, en la práctica clínica se considera que la eficacia de unEEA está influenciada por variables como la demora enrealizar el diagnóstico de TBP o la cantidad de episodiosanteriores. Es decir, la misma droga se asociará conresultados diferentes según el momento del curso de laenfermedad en el cual se administre.

Terapia combinada y respuesta parcialLa definición de ineficacia de un EEA se complica aún más

al considerar el espectro de respuestas posibles. En pacientescicladores rápidos puede considerarse que la persistencia desíntomas interepisódicos o las recurrencias representan unarespuesta parcial y no significan que la droga es ineficaz. Estose debe a que a pesar de esta situación se estará ante unadisminución de la frecuencia de recurrencias. En general, elprimer paso recomendado ante la respuesta parcial es laoptimización de la dosis del estabilizador, aunque confrecuencia el profesional opta por el agregado de otroagente. La información disponible sobre la utilidad de esta

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estrategia, obtenida en estudios controlados, no es aplicablea la práctica clínica ya que, en general, no se emplean losmismos esquemas de dosificación.

La evaluación del resultado de la terapia combinada conEEA también se ve limitada por otros aspectos. En la prácticaclínica, la eficacia no se mide sólo en términos de recaídas yrecurrencias sino que se tienen en cuenta otros parámetroscomo la disminución del riesgo de suicidio, la mejoría delsueño o la reducción de la impulsividad. Finalmente, debetenerse en cuenta que la combinación de drogas supone unriesgo de interacciones, efectos adversos y falta decumplimiento.

Riesgo asociado con la prescripción acumuladaUna cuestión a evaluar es la expectativa del profesional

respecto de la prescripción de un EEA. La falta de respuestasal respecto afecta el uso racional de estos agentes. Porejemplo, según los resultados de un estudio, el 80% de lospacientes bipolares recibe 3 drogas o más. Si bien estapráctica puede tener un fundamento coherente, supone unriesgo de prescripción redundante que no resulta beneficiosopara el paciente. Entre los motivos potenciales de laprescripción acumulada se menciona la falta de información,la intención del profesional de eliminar los síntomasresiduales y la forma de suspensión inadecuada de las drogasen ausencia de recomendaciones al respecto.

Definición de respuesta al tratamiento estabilizadorLa existencia de algoritmos terapéuticos destinados a

disminuir el tratamiento con múltiples fármacos resultabeneficiosa para prevenir la prescripción acumulativa dedrogas. No obstante, supone una dificultad relacionada conla definición de falta de eficacia del estabilizador. Losestudios disponibles no permiten resolver esta cuestión enforma adecuada, ya que incluyen una definición de eficaciaterapéutica diferente de la aplicada en la práctica clínica. Enla actualidad, el tratamiento farmacológico de los pacientesbipolares se aplica luego de observar el curso longitudinal dela enfermedad. Esto también debe considerarse a la hora desuspender una droga debido a la falta de eficacia.

Resulta necesario optimizar el tratamiento estabilizador deacuerdo con expectativas reales, aunque esto se vedificultado por la ausencia de información respecto de laetiología de la enfermedad y de la respuesta terapéutica. Esdecir, no es posible evaluar qué pacientes responderán enforma adecuada y qué factores biológicos se asocian con estarespuesta.

Según algunos autores, la frecuencia de recurrencias debeevaluarse según la cantidad de recurrencias previas yposteriores a la instauración del tratamiento. Es sabido que laausencia completa de recurrencias sólo tendrá lugar en unaminoría de pacientes. Por lo tanto, la respuesta adecuada altratamiento se relacionará con la presencia de una mejoríaevidente del curso de la enfermedad. El alcance de estarespuesta podría requerir la combinación de drogas, aunqueen este caso deberán analizarse los riesgos y beneficios deesta estrategia. En caso de respuesta parcial puede sernecesario administrar otro estabilizador o agregar una drogaadicional. En cambio, la falta total de eficacia requerirá elcambio de droga. La estrategia mencionada tienelimitaciones, dado que no se toma en cuenta la disminuciónde la gravedad sintomática y de la duración de los episodioso el control de los síntomas subclínicos. No obstante,representa un avance en cuanto a la evaluación de la eficaciade los EEA. Finalmente, siempre debe considerarse la

tolerabilidad del tratamiento, factor que influye sobre laeficacia de los EEA en la práctica clínica.

ConclusiónNo existe una definición clara de falta de eficacia de los

EEA. La utilidad preventiva de estas drogas podrá apreciarseal efectuar una evaluación longitudinal de la evolución delpaciente. Lamentablemente, en los estudios disponibles sepresta más atención a la droga que al paciente. Es necesariocambiar esta perspectiva para lograr una atenciónpersonalizada. La realización de investigaciones adicionalessobre el curso natural del TBP y los factores que predicen larespuesta al tratamiento será de utilidad para esclarecer laeficacia preventiva de los EEA.


ComentarioEste trabajo expone las dificultades prácticas que supone

el tratamiento de mantenimiento de los pacientes condiagnóstico de trastorno bipolar. Es importante tenerpresente siempre que la prescripción de psicofármacosdebe estar fundamentada, y los algoritmos terapéuticosson una guía que no debe dejarse de lado. Sin embargo,aún existen puntos de debate en los que no se encuentraun consenso. Redefinir y puntualizar el concepto de faltade eficacia de los estabilizadores del estado de ánimopuede proporcionar más claridad en un futuro a la prácticacotidiana con estos pacientes.

Información adicional en www.siicsalud.com:autores, instituciones investigadoras, especialidades en quese clasifican, etc.

4 - Trastorno Bipolar: Nuevas PerspectivasTerapéuticas y Preventivas

Leboyer M y Kupfer DJ

Höpital Albert Chenevier, Créteil, Francia y otros centros participantes

[Bipolar Disorder: New Perspectives in Health Care and Prevention]

Journal of Clinical Psychiatry 71(12):1689-1695, Dic 2010

Es necesario reorganizar los sistemas de atención médica ypsiquiátrica para satisfacer mejor las necesidades de lospacientes bipolares. La reorganización debería incluir laeducación y el entrenamiento de los profesionales y elaporte de información a los pacientes y a los cuidadores,entre otras estrategias.

Se estima que el trastorno bipolar (TBP) afecta al 4.4% de lapoblación, aunque también se informó que hasta el 69% delos pacientes no son diagnosticados en forma adecuada. Engeneral, el TBP es considerado una enfermedad cíclicacaracterizada por la presencia de episodios maníacos ydepresivos y por períodos de eutimia; no obstante, estaconcepción no resulta adecuada, ya que los pacientesgeneralmente presentan un curso crónico más solapado queincluye síntomas residuales, desregulación emocional,trastornos del sueño y de la cognición y riesgo elevado decomorbilidades clínicas y psiquiátricas. De acuerdo con estos,es necesario contar con estrategias diagnósticas yterapéuticas más adecuados que permitan mejorar elpronóstico a largo plazo.

Un aspecto a tener en cuenta a la hora de tratar lospacientes bipolares es la carga económica que supone eltrastorno tanto debido a los aspectos clínicos como

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psiquiátricos; de hecho, aproximadamente el 40% del costode la enfermedad se relaciona con cuestiones clínicas. Por lotanto, es fundamental crear estrategias integrales deatención. Los resultados de diferentes estudios ponen demanifiesto la necesidad de concebir el TBP como unaenfermedad crónica, progresiva y multisistémica. Este puntode vista favorecerá la evaluación de la etiología del trastornoy el diseño de nuevas políticas de atención.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar la informaciónque apoya la concepción contemporánea e integral del TBP.

MétodosSe llevó a cabo una búsqueda de estudios publicados entre

2000 y 2010 en la base de datos PubMed. El propósito fueevaluar dominios sintomáticos del TBP no incluidos en lasúltimas ediciones del Manual Diagnóstico y Estadístico de losTrastornos Mentales (DSM.-III-R y DSM-IV). Estos dominiosdeben considerarse centrales en caso de TBP, e incluyen ladesregulación emocional, los trastornos cognitivos, del sueñoy del ritmo circadiano y las comorbilidades médicas ypsiquiátricas. Según lo informado, los pacientes con TBPpresentan síntomas el 50% del tiempo y los períodos deremisión generalmente se asocian con la presencia desíntomas depresivos subclínicos que aumentan el riesgo derecaídas y de disfunción. En la actualidad se considera lanecesidad de incluir parámetros dimensionales a la hora deelaborar nuevos criterios diagnósticos. La búsquedaefectuada resultó en la selección de 41 estudios destinados aevaluar al TBP en forma más exhaustiva.

El TBP como enfermedad episódica o crónica y progresiva.La reactividad emocional anormal

Los pacientes bipolares que cursan períodos de eutimiaexperimentan las emociones de un modo más intenso encomparación con los individuos sanos. Este aumento de lasensibilidad, al igual que la incapacidad para regular el estadode ánimo y distinguir entre estímulos relevantes eirrelevantes, se verificó mediante neuroimágenes. Lahiperreactividad emocional supone riesgo elevado de recaídasy constituye un marcador endofenotípico de bipolaridad, aligual que la disfunción de los circuitos que modulan lasemociones. Desde una perspectiva longitudinal, el TBP podríavincularse con la interacción entre la desregulación emocionaly la existencia de factores genéticos y ambientales devulnerabilidad. También debe considerarse que los pacientesbipolares presentan frecuencia elevada de antecedentes deabuso infantil y de disfunción vinculada con elreconocimiento de emociones faciales que afectan elfuncionamiento socioemocional. Puede concluirse que laafectación de la regulación socioemocional es uncomponente importante del TBP que debería tenerse encuenta a la hora de aplicar un tratamiento con el fin deprevenir la aparición de recaídas.

Trastornos del sueño y del ritmo circadiano

La afectación del estado de ánimo se correlaciona con lostrastornos del sueño; estos están presentes entre losepisodios de afectación anímica y pueden incluir cuadros deinsomnio, fragmentación del ritmo sueño-vigilia y aumentode la variabilidad del sueño. La inestabilidad circadianaobservada en pacientes bipolares también es un indicador deacoplamiento inadecuado entre el sistema circadiano y elambiente. Según lo informado, los pacientes bipolarespresentan trastornos relacionados con la secreción demelatonina. También se halló una asociación entre genesvinculados con la regulación del ritmo circadiano y el TBP. Lostrastornos del sueño constituyen el pródromo más frecuentede la afectación del estado de ánimo en pacientes bipolares ytienen un efecto deletéreo sobre la regulación del estado deánimo. Este efecto también se observa en individuos sanos,

dado que la disminución del sueño intensifica las emocionesnegativas y aumenta la reactividad amigdalina. De acuerdocon esto, los trastornos del sueño y del ritmo circadianodeben ser evaluados y tratados con el fin de prevenirrecaídas.

Deterioro cognitivoLos trastornos cognitivos serían un marcador de

bipolaridad; concretamente, el TBP se asocia con laafectación de la atención, la memoria y el funcionamientoejecutivo. Por lo tanto, es necesario evaluar en formasistemática este aspecto del funcionamiento de los pacientesy aplicar medidas terapéuticas adecuadas en los casosnecesarios. Debe considerarse que existe una relación notoriaentre el deterioro cognitivo y el funcionamiento,especialmente respecto de la evocación verbal de lainformación. También se informó una asociación entre elincumplimiento terapéutico y la afectación delfuncionamiento cognitivo.

La evaluación de la reactividad emocional mediantecuestionarios autoaplicados puede ser de utilidad paraevaluar la eficacia del tratamiento destinado a mejorar elfuncionamiento cognitivo. En cuanto a esta terapia, losautores proponen combinar estrategias psicosocialesadaptadas a las necesidades de cada paciente conintervenciones farmacoterapéuticas y psicoterapiainespecífica. Las estrategias personalizadas pueden incluirentrenamiento en comunicación y habilidades sociales,resolución de problemas y regulación del ciclo sueño-vigilia,entre otras. No deben dejarse de lado las intervencionesdestinadas a los cuidadores.

La información sobre la aplicación de las estrategiaspsicosociales personalizadas en los pacientes con TBP deinicio temprano es limitada a pesar del pronósticodesfavorable de esta población. Es importante emplearestrategias que permitan mejorar el desempeño de lospacientes más jóvenes ya que, de este modo, podráminimizarse la gravedad de la enfermedad. Son necesariosestudios al respecto.

El TBP como trastorno mental o multisistémicoEsta enfermedad se asocia con diferentes comorbilidades

psiquiátricas, principalmente ansiedad, abuso de sustancias ytrastornos de la alimentación. Asimismo, los pacientesbipolares tienen mayor riesgo de muerte prematura vinculadacon cuestiones clínicas, como la enfermedad cerebrovasculary cardiovascular, en comparación con la población general.En cuanto a la enfermedad cardiovascular, el TBP se asociacon prevalencia elevada de trastornos que constituyenfactores de riesgo cardiovascular, como la diabetes, laobesidad y la hipertensión, que deben ser considerados a lahora de aplicar un tratamiento. Dado que la mortalidad delos pacientes con TBP es mayor durante los primeros años dela enfermedad, la identificación temprana de los factores deriesgo es fundamental; de hecho, en algunos casos, estascomorbilidades preceden la aparición del trastornopsiquiátrico.

Entre los mecanismos vinculados con el exceso demortalidad en caso de TBP se incluye la presencia de factoresde riesgo cardiovascular como el tabaquismo, el alcoholismoy el sedentarismo. También debe considerarse que losantipsicóticos y los estabilizadores del estado de ánimo tienenefectos adversos como el aumento ponderal que predisponenla aparición de síndrome metabólico y otros trastornosclínicos. El profesional es responsable de evaluar la condiciónclínica del paciente y de aplicar estrategias terapéuticas en lamedida de lo necesario.

El daño orgánico observado en caso de TBP también pareceasociarse con los sistemas oxidativo, inflamatorio ymetabólico. En este sentido, el antecedente de factores

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estresantes graves durante la infancia puede generartrastornos del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA), queconstituirían un marcador de vulnerabilidad. Concretamente,la disfunción del eje HPA puede aumentar la resistencia a lainsulina, generar hiperactividad del sistema nerviosoautónomo y favorecer la muerte súbita, entre otrascuestiones.

Los procesos inflamatorios también se relacionarían con lafisiopatología y el tratamiento del TBP. Por ejemplo, lospacientes bipolares presentarían aumento del nivel demarcadores inflamatorios. Asimismo, la enfermedad seasociaría con los genes que codifican las interleuquinas 1 y 6.El litio parece modular los procesos inflamatorios y eltratamiento antiinflamatorio sería útil para aliviar lasintomatología aguda que presentan los pacientes. Esnecesario contar con información que permita comprender elpapel de los procesos inflamatorios respecto de lafisiopatología y el tratamiento del TBP.

DiscusiónEn la actualidad, el tratamiento de los pacientes con TBP

está destinado al alivio de la sintomatología aguda y laprevención de las recurrencias. No obstante, la evolución delos pacientes depende en gran medida de la disfuncióninterepisódica y del tratamiento de las comorbilidades clínicasy psiquiátricas. Además, las recomendaciones terapéuticasvigentes generalmente son similares para todos los pacientessin importar la heterogeneidad del trastorno y su influenciasobre el resultado del tratamiento. De acuerdo con esto, esnecesario personalizar las estrategias terapéuticas y tener encuenta los trastornos interepisódicos. Este objetivo se lograrámediante la modificación del sistema de atención.

La modificación del sistema de atención médica esimportante si se consideran las consecuencias del TBP sobrelos pacientes, sus familiares y la salud pública. La creación deun sistema de atención integrado debería incluir la evaluaciónmultidisciplinaria y sistemática de todas las facetas del TBP,incluidas las comorbilidades, de modo tal que sea posibleefectuar un diagnóstico temprano. En segundo lugar, lospacientes deben recibir un tratamiento personalizado queincluya la selección de estrategias farmacológicas ypsicoterapéuticas, la prevención primaria, la psicoeducación yla modificación del estilo de vida, entre otros componentes.Finalmente se destaca la importancia de evaluar los factoresde riesgo y la evolución de los pacientes en forma regular. Enla actualidad este tipo de estrategia es aplicada en paísescomo Francia.

ConclusiónLos pacientes con TBP generalmente presentan un cuadro

de curso crónico con niveles elevados de disfunción. Estacronicidad se vincula con la frecuencia elevada de diagnósticoinadecuado y con la falta de tratamiento de lascomorbilidades. A su vez, la falta de atención a lascomorbilidades médicas aumenta el sufrimiento, los costos yel riesgo de muerte prematura. Entre los factores quecontribuyen con la atención inadecuada de los pacientesbipolares se destaca la discriminación del paciente y la faltade integración de los servicios de atención médica ypsiquiátrica. Es necesario reorganizar los sistemas de atenciónmédica y psiquiátrica para satisfacer mejor las necesidades delos pacientes. La reorganización debería incluir la educación yel entrenamiento de los profesionales, el aporte deinformación a los pacientes y a los cuidadores y laoptimización de la evaluación, la prevención y el tratamientode los pacientes con TBP.


5 - Contribución del Trastorno Bipolar noDiagnosticado con la Depresión Resistente alTratamiento Aparente

Correa R, Akiskal H, Zisook S y colaboradores

University of California, San Diego y otros centros participantes; EE.UU.

[Is Unrecognized Bipolar Disorder A Frequent Contributor to ApparentTreatment Resistant Depression?]

Journal of Affective Disorders 127(1):10-18, Dic 2010

La depresión resistente al tratamiento es un problemafrecuente que supone un costo económico y clínicoelevado y aumenta la mortalidad de los pacientes. Eltrastorno bipolar no diagnosticado parece un factor deriesgo de depresión resistente al tratamiento.

La depresión resistente al tratamiento se define enausencia de remisión al administrar dosis adecuadas deantidepresivos durante un período lo suficientementeprolongado según la tolerabilidad del paciente. También seconsidera resistencia en ausencia de respuesta a laadministración de al menos 3 o 5 tratamientosantidepresivos adecuados. De acuerdo con los criteriosconsiderados en el estudio Sequenced TreatmentAlternatives to Relieve Depression (STAR*D), la depresiónresistente al tratamiento tiene lugar luego de 2 tratamientosque fracasan. Sea cual fuere la definición aplicada, ladepresión resistente al tratamiento representa unproblema frecuente que supone un costo económico yclínico elevado y aumenta la mortalidad de los pacientes.El trastorno bipolar (TBP) no diagnosticado también es unfactor de riesgo importante de depresión resistente altratamiento.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo deevaluar el papel del TBP no diagnosticado comofavorecedor de la resistencia al tratamiento en pacientescon trastorno depresivo mayor (TDM). Dada la ausenciade estudios específicos al respecto, los autores plantearondiferentes hipótesis. En primer lugar, se evaluó si lospacientes con TDM resistente tienen frecuencia elevadade TBP no diagnosticado. En segundo lugar, se valoró laprobabilidad de bipolaridad en pacientes que presentanrecaídas a pesar de recibir tratamiento antidepresivo.También se evaluó si los pacientes con diagnóstico de TDMtienen índice elevado de viraje maníaco al recibirantidepresivos. Por último, se valoró si los pacientes condiagnóstico de bipolaridad tienen probabilidad inferior deresponder al tratamiento. Los autores propusieron queel TBP no diagnosticado contribuye frecuentemente con laaparición de depresión resistente al tratamiento.

MétodosSe incluyeron estudios e informes realizados en

pacientes adultos, publicados entre 1998 y 2008 yseleccionados mediante una búsqueda en las bases dedatos Medline y Psych Lit, entre otras fuentes. Los artículosseleccionados fueron clasificados según su diseño y calidad.Los autores plantearon diferentes hipótesis a evaluar. Enprimer lugar, sugirieron que los pacientes con depresiónresistente al tratamiento tienen frecuencia elevada de TBPno diagnosticado. En segundo lugar, se planteó que lospacientes que presentan recaídas a pesar de recibirtratamiento antidepresivo tienen elevada probabilidad depresentar un trastorno del espectro bipolar. La tercerahipótesis planteada señaló que los pacientes condiagnóstico de TDM tienen índice elevado de viraje maníacoo hipomaníaco al recibir antidepresivos. Por último, se

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propuso que los antidepresivos no son eficaces ni bientolerados por los pacientes con diagnóstico de TBP. Cadaestudio fue clasificado según el nivel de concordancia odiscrepancia con cada una de las hipótesis.

ResultadosSe incluyeron 196 artículos cuyo diseño no permitió la

realización de un metanálisis formal. De todos modos, debeconsiderarse que un metanálisis no siempre es la mejorforma de evaluar la información disponible, ya que laheterogeneidad de los estudios es una limitaciónimportante.

En 13 artículos se observaron resultados que coincidieroncon la hipótesis sobre la frecuencia elevada de TBP nodiagnosticado en pacientes con depresión resistente altratamiento. El diagnóstico inadecuado de TBP podríadeberse a la falta de acuerdo respecto de la definición deespectro bipolar. Asimismo, se destaca la incapacidad delprofesional para reconocer los síntomas maníacos y la faltade conciencia acerca de la presencia de los síntomas porparte del paciente y sus familiares. Según Akiskal y Benazzi,es necesario optimizar la detección de la hipomanía; coneste fin, estos autores propusieron que el cuadro se defineante la presencia de síntomas durante 2 días y queincluya la consideración de la hiperactividad y los estadosmixtos, entre otras cuestiones. De acuerdo con losresultados de un estudio reciente realizado en 61 pacientescon depresión resistente al tratamiento, la bipolaridadpuede observarse en el 80% de los casos. Los autores delpresente estudio consideraron que la informacióndisponible coincidió con la primera hipótesis planteada, esdecir, la depresión resistente al tratamiento se asocia coníndice elevado de TBP no diagnosticado.

Se incluyeron 7 estudios que permitieron evaluar si laprobabilidad de bipolaridad entre los pacientes quepresentan recaídas a pesar de recibir tratamientoantidepresivo continuo es elevada. Los resultados de unarevisión indicaron que en el 9% al 33% de los estudiospublicados se observaron recaídas a pesar del tratamientoantidepresivo. La bipolaridad no reconocida parece elmecanismo responsable de estas recaídas, aunque lainformación al respecto es limitada. Según otros autores, lapersistencia de síntomas depresivos subclínicos y elantecedente de 2 episodios depresivos o más son factoresde riesgo para la aparición de recaídas, al igual que lapresencia de comorbilidades y el nivel elevado dediscapacidad. En cambio, no se informó una asociaciónentre la presencia de un trastorno del espectro bipolary el riesgo de recaídas. En otro estudio se informó que lamayor gravedad de la depresión se relaciona con riesgosuperior de recaídas y de diagnóstico de TBP oesquizofrenia. Según los resultados de 2 estudios deobservación, los pacientes con diagnóstico erróneo dedepresión unipolar recidivante o resistente al tratamientopresentan ciclado rápido inducido por antidepresivos. Latolerancia al efecto terapéutico de los antidepresivostambién parece relacionarse con la bipolaridad nodiagnosticada. Los autores concluyeron que la informacióndisponible resulta demasiado ambigua para concluir quelos pacientes que tienen recaídas a pesar de recibirantidepresivos presentan un trastorno del espectrobipolar.

En cuanto a la suposición sobre el índice elevado de virajemaníaco en pacientes tratados con antidepresivos quereciben diagnóstico de TDM, los autores seleccionaron 141artículos. En general, los resultados disponibles no permitenafirmar esta hipótesis, aunque existen cuestionesmetodológicas que impiden la obtención de conclusiones

definitivas. En el 89% de los estudios controlados yaleatorizados relacionados con esta hipótesis no seinformaron casos de manía o hipomanía inducida por eltratamiento. No obstante, la ausencia de aplicación deescalas específicas para la evaluación de este síntomaconstituye una limitación importante. En general, el índicede viraje maníaco asociado con el tratamiento antidepresivovarió entre 0.15% y 6.7%. La administración de inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) yantidepresivos tricíclicos (ATC) se asoció con índices de0.72% y 0.52% de viraje maníaco, respectivamente. Estosíndices no difirieron significativamente en comparacióncon lo observado ante la administración de placebo. Encuanto a los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO),los índices de viraje fueron del 8.3% al 37.5%, en tantoque la administración de fluoxetina se asoció con uníndice del 0.5%. Los autores concluyeron que lainformación disponible no permite apoyar la tercerahipótesis planteada.

La cuarta y última hipótesis señaló que los antidepresivosno son eficaces ni bien tolerados en pacientes condiagnóstico de TBP. Los 40 artículos de interés al respectobrindaron apoyo moderado para esta hipótesis. La mayoríade los estudios incluyó el empleo concomitante de otrasdrogas, entre otras limitaciones. Los índices de respuesta alos antidepresivos observados en los pacientes bipolaresfueron variables y se encontraron entre el 20% y el 80%.No se hallaron diferencias significativas entre losantidepresivos al respecto. Si bien en algunos estudios no sehalló un índice elevado de viraje maníaco asociado con laadministración de ISRS, la cantidad limitada de informaciónno permite obtener conclusiones definitivas al respecto. Enla mayoría de los estudios se observó que los antidepresivospueden inducir viraje y desestabilización del estado deánimo. Las drogas asociadas con el mayor riesgo al respectoserían la venlafaxina y los ATC. En cambio, los ISRS y losIMAO parecen las drogas más seguras. De todos modos,sólo 2 estudios permitieron indicar la superioridad de losantidepresivos en comparación con el placebo en pacientescon TBP, en tanto que en otros 6 estudios se observó elempeoramiento del cuadro clínico asociado con eltratamiento. También se demostró que existe riesgo deviraje maníaco o hipomaníaco ante el empleo de ATC, ISRS,bupropión o venlafaxina, aunque la información al respectoes heterogénea. No es posible afirmar que losantidepresivos son más útiles que los estabilizadores delestado de ánimo o el placebo en pacientes bipolares quecursan estadios depresivos; en cambio, puede sugerirse unaasociación entre el tratamiento con antidepresivos y elriesgo de viraje y desestabilización del estado de ánimo alargo plazo. Los autores concluyeron que la informaciónque permite evaluar si la administración de antidepresivos alos pacientes con trastorno bipolar resulta ineficaz o maltolerada es limitada.

DiscusiónDe acuerdo con los resultados obtenidos, es posible

que la depresión resistente al tratamiento se asocie confrecuencia elevada de TBP no reconocido. En segundolugar, no existe información suficiente que permita evaluarsi los pacientes que tienen recaídas a pesar de recibirtratamiento antidepresivo tienen probabilidades elevadasde ser bipolares. En tercer lugar, no se observaron índiceselevados de viraje maníaco o hipomaníaco entre lospacientes con diagnóstico inicial de depresión mayortratados con antidepresivos. Finalmente, losantidepresivos podrían ser ineficaces y mal toleradosen caso de TBP.

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Debe destacarse que los estudios disponibles para evaluarla segunda hipótesis planteada presentaron limitacionesmetodológicas importantes; esto impidió obtenerconclusiones definitivas. De todos modos, se destaca laimportancia de efectuar diagnóstico y seguimientoadecuados. Según algunos autores, la eficacia limitada delos antidepresivos en caso de TBP o depresión mayor podríarelacionarse con la aplicación de definiciones inadecuadaso de expectativas terapéuticas no realistas, entre otrosaspectos.

En cuanto al efecto desestabilizador y favorecedor delviraje maníaco o hipomaníaco de los antidepresivos, lasopiniones son heterogéneas: mientras que algunos autoresconsideran que los antidepresivos pueden inducir hipomaníaen pacientes unipolares, otros refieren que estos casos secorresponden con la evolución natural de un trastornobipolar latente. De acuerdo con lo referido por Akiskal, elviraje maníaco inducido por antidepresivos representaríauna aceleración del curso natural del TBP. Algunos autoresconsideran que los antidepresivos no inducen viraje enpacientes con depresión unipolar. En coincidencia, losautores del presente estudio concluyeron que los pacientescon diagnóstico inicial de depresión mayor no presentanfrecuencia elevada de viraje al recibir antidepresivos. Serecomienda administrar antidepresivos con precaución,durante períodos breves y bajo evaluación estricta en casode TBP.

Entre las limitaciones del presente estudio se menciona laexistencia de limitaciones metodológicas en cada uno de losartículos incluidos; éstas incluyen la evaluación depoblaciones sin resistencia al tratamiento o la breve duracióndel seguimiento.

ConclusiónEl TBP contribuiría con la presencia de depresión

aparentemente resistente al tratamiento. Por lo tanto, losprofesionales que tratan pacientes con depresión mayordeben tener presente la posibilidad de bipolaridad y lanecesidad de modificar el tratamiento en los casosnecesarios. Esto permitirá mejorar la evolución de lospacientes con trastornos del estado de ánimo.


ComentarioEl presente trabajo señala que, para evitar complicacio-

nes terapéuticas, es pertinente realizar tempranamentela detección de bipolaridad ante un síndrome depresivo.Esto permitirá considerar alternativas farmacológicas quereduzcan la posibilidad de resistencia a los tratamientosclásicos. Mientras las investigaciones y los debates conti-núan, queda claro que esto no supone radicalizacionestales como el uso prohibitivo de los antidepresivos en to-dos los cuadros depresivos bipolares, sino la utilizacióncautelosa y racional en caso de que estos sean necesarios.

6 - Olanzapina en el Tratamiento a Largo Plazodel Trastorno Bipolar: Revisión Sistemática yMetanálisis

Cipriani A, Rendell J y Geddes JR

University of Verona, Verona, Italia; Oxford University, Oxford, ReinoUnido

[Olanzapine in the Long-Term Treatment of Bipolar Disorder: A SystematicReview and Meta-Analysis]

Journal of Psychopharmacology 24(12):1729-1738, Dic 2010

Existen limitaciones que comprometen la fiabilidad de lainformación disponible sobre la utilidad de la olanzapina,como la realización de estudios por parte de las compañíasfarmacéuticas responsables de la fabricación de laolanzapina o la inclusión de pacientes con antecedente derespuesta a la droga.

Los pacientes con trastorno bipolar (TBP) requierentratamiento a largo plazo con el fin de disminuir laprobabilidad de recurrencias y mejorar el desempeño y lacalidad de vida. La farmacoterapia es la estrategia principal enestos casos. A propósito, la olanzapina fue aprobada para laprevención de recaídas en pacientes bipolares ante elantecedente de respuesta durante un episodio maníacoagudo. La información disponible permite indicar que la drogaes eficaz y bien tolerada; no obstante, existen limitaciones quecomprometen la fiabilidad de estos hallazgos, como larealización de estudios por parte de las compañíasfarmacéuticas responsables de la fabricación de la olanzapinao la inclusión de pacientes con antecedente de respuesta a ladroga.

La presente revisión sistemática se llevó a cabo con elobjetivo de evaluar la información disponible sobre la utilidaddel tratamiento a largo plazo con olanzapina en caso de TBP.En primer lugar, se determinó la eficacia de la olanzapina paraprevenir los episodios maníacos, depresivos y mixtos; ensegundo lugar, se evaluó la aceptabilidad del tratamiento alargo plazo, mediante el número y las razones del abandonodel tratamiento. Por último, se determinaron los índices demortalidad general asociados con el tratamiento a largo plazo

MétodosSe incluyeron estudios controlados y aleatorizados de

comparación entre el empleo de olanzapina y placebo u otrasdrogas a largo plazo. La olanzapina se administró comomonoterapia o en combinación con otras drogas. Eltratamiento se consideró a largo plazo si estaba destinado ala prevención de nuevos episodios de la enfermedad. Losparticipantes fueron hombres y mujeres de diferentes edadesque recibían tratamiento ambulatorio o estaban internados yreunían los criterios para el diagnóstico de TBP tipo I o II. Alinicio de los estudios, los pacientes presentaban eutimia,episodios depresivos, maníacos, hipomaníacos o mixtos consíntomas psicóticos o sin ellos.

Los estudios fueron seleccionados a partir de la informaciónincluida en el Cochrane Collaboration Depression, Anxietyand Neurosis Controlled Trials Register y en el CochraneCentral Register of Controlled Trials. También se consultaronbases de datos como Medline, Embase, CINAHL y PsycINFO yse seleccionaron estudios a partir de las referencias incluidasen otros trabajos. Sólo se incluyeron estudios aleatorizados ycontrolados efectuados en pacientes con TBP sobre la eficaciaclínica del tratamiento con olanzapina a largo plazo. Lacalidad metodológica de los estudios fue evaluada por 2revisores según el criterio de la Cochrane Collaboration.

El criterio principal de valoración fue la eficacia de laolanzapina para prevenir nuevos episodios afectivos, eficacia


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que se evaluó según la frecuencia de abandono del estudiodebido a la aparición de episodios en los que el estado deánimo estuviera afectado. En segundo lugar se evaluó lanecesidad de administrar un tratamiento complementario, eltiempo transcurrido hasta la aparición de recaídas afectivas yla necesidad de admisión hospitalaria. Finalmente, seconsideró la aceptabilidad del tratamiento de acuerdo con elíndice de abandono a largo plazo, la aparición de eventosadversos, la mortalidad y la frecuencia de suicidio.

ResultadosSe incluyeron 5 estudios. En 4 de ellos se evaluó la terapia

de mantenimiento a largo plazo para prevenir episodiosfuturos de la enfermedad, que incluyeron 914 pacientestratados con olanzapina sola o en combinación con litio ovalproato, placebo, litio o valproato solo. El estudio restantefue de continuación. En este caso, los 251 pacientes incluidosfueron distribuidos en forma aleatoria para recibir olanzapinao divalproato de sodio en forma aguda y continuaron elmismo esquema durante la fase posterior de mantenimiento.Cuatro de los estudios fueron a doble ciego e incluyeronpacientes con TBP tipo I que cursaban un episodio índicemaníaco o mixto. El estudio restante no fue efectuado adoble ciego e incluyó pacientes eutímicos con TBP tipo I, TBPtipo II o trastorno esquizoafectivo. En 2 estudios se evaluóuna población con antecedente de respuesta a la olanzapinaa corto plazo. Además, en un trabajo se comparó eltratamiento con olanzapina frente a la administración de litioy en 2 estudios se comparó el empleo del antipsicótico frentea la administración de valproato.

La evaluación de la frecuencia de abandono del tratamientodebido a la aparición de episodios de afectación del estado deánimo se llevó a cabo mediante 2 estudios. No se observó unadiferencia significativa entre la administración de olanzapinasola o en combinación con otras drogas y el empleo deplacebo en cuanto a la frecuencia de recaídas. La restriccióndel análisis a los pacientes que recibieron monoterapia conolanzapina o placebo (todos pertenecientes a un mismoestudio) resultó en una diferencia estadísticamente significativaa favor de la olanzapina para prevenir recaídas maníacas. Encambio, la droga no fue significativamente superior frente alplacebo en cuanto a la prevención de las recaídas depresivas omixtas. No se observaron diferencias entre el tratamiento conolanzapina junto con estabilizadores del estado de ánimo y laadministración de placebo al evaluar la cantidad de pacientesque presentó recaídas maníacas o depresivas.

La comparación entre la olanzapina y los estabilizadores delestado de ánimo no arrojó diferencias estadísticamentesignificativas en términos de prevención de recaídas engeneral. No obstante, la olanzapina fue más eficaz que losestabilizadores del estado de ánimo para prevenir las recaídasmaníacas y mixtas. Los resultados del estudio de continuaciónno indicaron diferencias estadísticamente significativas entre laolanzapina y el divalproato en cuanto a la prevención derecaídas.

La olanzapina fue significativamente eficaz en comparacióncon el placebo y el litio respecto de la disminución de lacantidad de admisiones hospitalarias. El índice de abandonodel tratamiento vinculado con la aparición de recaídas o conotras causas fue menor entre los pacientes tratados conolanzapina en comparación con aquellos que recibieronplacebo. No obstante, la realización de un análisis post hocindicó índices del 68% y 86.8% de cumplimiento terapéuticoasociado con la administración de olanzapina o placebo,respectivamente. Este resultado indicó una diferenciaestadísticamente significativa entre ambos grupos alconsiderar el índice de interrupción relacionada con causasdiferentes de la aparición de recaídas. Es posible que el bajoíndice de cumplimiento observado en pacientes sin recaídas

se haya vinculado con la presencia de efectos adversos deltratamiento con olanzapina a largo plazo, como el aumentoponderal. La cantidad de pacientes tratados con olanzapinaque abandonaron los estudios fue significativamente inferioren comparación con lo observado ante la administración delitio. El estudio de continuación no arrojó diferencias entre lasolanzapina y el divalproato en términos de interrupciónvinculada con cualquier causa.

El abandono del tratamiento debido a la aparición deeventos adversos fue significativamente menos frecuenteentre los pacientes que recibieron placebo en comparacióncon los tratados con olanzapina. No se hallaron diferencias alrespecto al comparar placebo y el tratamiento combinadocon olanzapina y estabilizadores del estado de ánimo o entrela monoterapia con olanzapina frente al litio o el valproato(en los estudios de mantenimiento) o divalproato (en elestudio de continuación). En un estudio se informó elfallecimiento de algunos pacientes, sin diferenciassignificativas al respecto entre la administración de lasdistintas drogas.

DiscusiónDe acuerdo con los resultados obtenidos, la olanzapina

resultó significativamente beneficiosa en comparación con elplacebo y el litio para prevenir la aparición de nuevosepisodios maníacos; no obstante, la olanzapina no fuesignificativamente superior en comparación con el litio o elplacebo al considerar la aparición de recaídas depresivas omixtas. Debe considerarse que el estudio de comparaciónentre la olanzapina y el litio tuvo una duración breve;además, el estudio de comparación entre la monoterapia conolanzapina y el placebo incluyó una población determinadade participantes que podría haberse negado a laadministración de placebo, lo que limita la generalización delos resultados.

El tratamiento con litio u olanzapina no influyósignificativamente sobre el riesgo de suicidio; no obstante,éste no es un evento frecuente y existe información suficientepara indicar que el litio disminuye el riesgo de suicidio enpacientes con trastornos del estado de ánimo. No es posibledefinir si la olanzapina tiene el mismo efecto sobre laconducta suicida, aunque se informó que sería menos eficazal respecto en comparación con la clozapina.

Entre las limitaciones del presente análisis se destaca que 4de los estudios incluidos fueron llevados a cabo por lascompañías fabricantes de las drogas. Además, en estostrabajos se incluyó una población que respondió altratamiento agudo con olanzapina. Otra característicametodológica a destacar es que muchos de los pacientespresentaban probabilidad elevada de resistencia a otrosestabilizadores del estado de ánimo. No es posible extraerconclusiones generales acerca de la eficacia y la aceptabilidadde olanzapina en comparación con el litio. De todos modos,puede sugerirse que este último es un agente de primeralínea para el tratamiento de los pacientes con TBP. Esnecesario contar con estudios de mayor duración, efectuadosen una cantidad superior de pacientes, para evaluar laeficacia y la aceptabilidad relativa de la olanzapina frente aotras drogas en pacientes bipolares.

ConclusiónLa olanzapina parece útil para prevenir la aparición de

nuevos episodios de afectación del estado de ánimo,principalmente de carácter maníaco, en pacientes bipolaresque respondieron al tratamiento agudo con la droga y que nohabían respondido en forma adecuada al litio o al valproato.


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7 - Eficacia del Tratamiento Antimaníaco:Metanálisis de Estudios Controlados yAleatorizados

Yildiz A, Vieta E, Leucht S y Baldessarini RJ

Dokuz Eylul University, Izmir, Turquía; Massachusetts General Hospital,Boston, EE.UU.; Technische Universität München, Munich, Alemania yotros centros participantes

[Efficacy of Antimatic Treatments: Meta-Analysis of Randomized, ControlledTrials]

Neuropsychopharmacology 36(2):375-389, Ene 2011

La mayoría de las drogas empleadas en la práctica clínicapara el tratamiento de la manía aguda bipolar tienen unamagnitud de efecto al menos moderada y superioridadsignificativa en comparación con el placebo.

Las drogas aprobadas por la Food and DrugAdministration para el tratamiento de los pacientesbipolares que cursan episodios de manía aguda son losantipsicóticos atípicos, (excepto la clozapina), el litio y losanticonvulsivos valproato y carbamazepina. No obstante,en la práctica clínica también se emplean otras drogas.Durante la última década se llevaron a cabo estudioscontrolados y aleatorizados sobre el tratamientoantimaníaco con fármacos nuevos. A pesar de esto, lainformación disponible sobre la eficacia relativa de estosagentes o sobre el perfil del paciente que se beneficiaríaen mayor medida al recibirlos es limitada. Más aún, laeficacia de algunos psicofármacos, como los antidepresivospara el tratamiento de los pacientes con determinadostrastornos como la depresión mayor, fue cuestionada enestudios recientes.

El presente metanálisis se llevó a cabo con el objetivo deevaluar la eficacia de las drogas disponibles para eltratamiento de los pacientes con manía aguda encomparación con el placebo. Se prestó especial atenciónal efecto del lugar de realización de los estudios, lacantidad de participantes y la gravedad inicial dela enfermedad.

MétodosSe llevó a cabo una búsqueda de estudios aleatorizados y

controlados sobre el tratamiento farmacológico de lospacientes bipolares que cursan episodios de manía agudapublicados hasta enero de 2010. Las bases de datosconsultadas fueron PubMed/Medline, ClinicalTrials.gov,Cochrane Central Register of Controlled Trials,Controlled-trials.com y Embase/Excerpta Medica. Además,se evaluaron informes elaborados en los American andEuropean College of Neuropsychopharmacology, laAmerican Psychiatric Association, el American College ofPsychiatry y la International Conference on Bipolar Disorder.Finalmente se consultaron las referencias incluidas en losestudios seleccionados y, de ser necesario, se contactó ainvestigadores y representantes de las compañíasfarmacéuticas.

Se seleccionaron estudios prospectivos de comparaciónentre la monoterapia con una determinada droga y placeboo un comparador activo estándar, realizados en pacientesadultos con trastorno bipolar tipo I que presentabansíntomas maníacos en el contexto de un episodio maníaco,depresivo o mixto. Estos síntomas fueron evaluadosmediante escalas estandarizadas como la Young ManiaRating Scale (YMRS) o la Mania Rating Scale (MRS). Seincluyeron estudios a doble ciego y de comparación directa.

La información recabada incluyó el lugar de estudio, laproporción de pacientes de cada sexo, el carácter del

episodio índice, la gravedad inicial de la manía y la dosis delas drogas, entre otros datos. El criterio principal devaloración fue la diferencia media entre los grupos alconsiderar el puntaje de las escalas aplicadas. En segundolugar se evaluó el índice de respuesta, generalmentedefinido como la disminución mayor o igual al 50% delpuntaje inicial correspondiente a la manía.

ResultadosSe incluyeron 38 estudios en los que se efectuaron 56

comparaciones aleatorizadas y a doble ciego entre 17drogas y placebo. En total, 6 988 pacientes fuerontratados con fármacos y 3 812 recibieron placebo. En el80.4% de los estudios se aplicó la YMRS, en tanto que enel resto de los casos se utilizó la MRS. El 89.5% de losestudios fueron multicéntricos. Un porcentaje similar deestudios estuvieron patrocinados por las compañíasfabricantes de las drogas.

La mejoría del puntaje medio correspondiente a la maníaobservada ante la administración de placebo varió entre-19% y +38%, en tanto que la frecuencia de abandono deluso de placebo o con un agente activo varió entre el 13% yel 82% o entre el 11% y el 83%, respectivamente. El50.6% de los participantes eran de sexo masculino. Lamedia de edad fue 39.1 ± 11.7 años. El 73.1% de lospacientes presentaban cuadros de manía y el 29.3% teníancaracterísticas psicóticas. El 97.4% de los estudios tuvieronuna duración de 3 semanas, aunque debido al abandonodel tratamiento, el período medio de exposición a lasdrogas o al placebo fue de 2 semanas.

Trece de las 17 drogas evaluadas resultaron superioresfrente al placebo y tuvieron una magnitud de efectomoderada: aripiprazol, asenapina, carbamazepina,cariprazina, haloperidol, litio, olanzapina, paliperdona,quetiapina, risperidona, tamoxifeno, valproato yziprasidona. En cambio, la lamotrigina, la licarbazepina, eltopiramato y el verapamilo no fueron eficaces. El índice derespuesta para las drogas eficaces e ineficaces fue 1.52 y0.98, respectivamente.

Los antipsicóticos atípicos tuvieron una magnitud deefecto de 0.4. Para los estabilizadores del estado de ánimo,esta magnitud de efecto fue 0.38. El tamoxifeno, la únicadroga inhibidora de la proteina quinasa C central, tuvo unamagnitud de efecto de 2.32, aunque este resultado seobtuvo en 2 estudios de pequeña magnitud. Finalmente, eltratamiento con haloperidol se asoció con una magnitudde efecto de 0.54. El índice de respuesta para losantipsicóticos atípicos en comparación con el placebo fue1.47. En cuanto a los estabilizadores del estado de ánimo,el tamoxifeno y el haloperidol, los índices fueron 1.59, 7.46y 1.58, respectivamente.

El tratamiento con antipsicóticos atípicos o conantipsicóticos en general se asoció con una magnitud deefecto superior en comparación con el empleo deestabilizadores del estado de ánimo al considerar la mejoríadel puntaje correspondiente a la manía. No se hallarondiferencias significativas al respecto entre los antipsicóticosatípicos y el haloperidol o entre el valproato y el litio. Laevaluación de los índices de respuesta también indicócierta superioridad para los antipsicóticos atípicos encomparación con los estabilizadores del estado de ánimo.En cambio, los antipsicóticos tuvieron un efecto similar omás rápido en comparación con los estabilizadores. Elhaloperidol no difirió significativamente frente a estosúltimos. Lo mismo se observó al comparar el litio frenteal valproato.

Se observó un nivel considerable de varianza entre losestudios en términos de magnitud de efecto relacionada

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con la diferencia entre las drogas y el placebo. Se observóuna asociación significativa entre la mayor cantidad de sitiosinvolucrados en la realización de un estudio y la obtenciónde un efecto terapéutico menor y de un efecto placebomayor. Asimismo, la inclusión de una cantidad mayor departicipantes se asoció con un efecto terapéutico inferior ycon un efecto placebo superior. El nivel inicialmentesuperior de manía predijo una mejoría superior ante laadministración de la droga. Esto no se observó al emplearplacebo. Por último, los autores evaluaron la posibilidad deque los resultados hayan estado influenciados por un sesgode publicación. Se concluyó que el efecto del sesgo depublicación fue insignificante.

DiscusiónDe acuerdo con los resultados del metanálisis efectuado,

el 76.5% de las drogas evaluadas fueron superiores encomparación con el placebo para disminuir lasintomatología maníaca aguda. Estas drogas incluyeron losantipsicóticos de segunda generación, el haloperidol, eltamoxifeno, la carbamazepina, el valproato y el litio. Losagentes con mayor eficacia fueron el tamoxifeno, larisperidona, la carbamazepina, el haloperidol y lacariprazina. En cambio, la olanzapina, la ziprasidona, laasenapina, la quetiapina, el litio, la paliperidona, elvalproato y el aripiprazol tuvieron baja magnitud de efecto.La consideración del tratamiento con dosis máximas dearipiprazol aumentó en forma leve la magnitud de efecto;en cambio, el tratamiento con dosis máximas depaliperidona se asoció con una magnitud de efecto máselevada. Tanto el empleo de lamotrigina como deS-licarbazepina, topiramato y verapamilo resultó ineficaz encaso de manía. No se observó una asociación entre elmecanismo de acción de las drogas y su nivel de eficaciaantimaníaca. Finalmente, los índices de respuesta y lamagnitud de efecto de las drogas más eficaces encomparación con el placebo fueron moderados.

Si bien el haloperidol resultó tan eficaz como losantipsicóticos atípicos, su empleo como agente antimaníacono es frecuente. Esto se debería al perfil de efectosadversos, aunque también debe tenerse en cuenta quelos antipsicóticos atípicos pueden tener efectosadversos metabólicos significativos a largo plazo. No sehallaron diferencias de magnitud de efecto entre laadministración de antipsicóticos atípicos o estabilizadoresdel estado de ánimo en comparación con el empleo deplacebo. No obstante, los antipsicóticos atípicos tuvieron unefecto superior en comparación con los estabilizadores.Es posible que este hallazgo se vincule con el efectoinespecífico o sedativo más inmediato de los antipsicóticos,ya que la duración de los estudios fue breve para apreciarel efecto antimaníaco de los estabilizadores del estadode ánimo.

Los resultados obtenidos en términos de magnitud deefecto no resultan concluyentes respecto de la superioridadantimaníaca de un agente en comparación con otros.También debe considerarse que en la práctica clínicageneralmente se administra más de una droga con elobjetivo de controlar el cuadro agudo de manía en formarápida. Una cuestión que debe ser tenida en cuenta a lahora de prescribir drogas antimaníacas es su capacidad paraproteger al paciente ante la aparición de depresión.

Entre los factores que influyeron sobre las diferenciasentre las drogas y el placebo se destaca la cantidad de sitiosque participaron en cada estudio. Concretamente, ladiferencia droga-placebo fue menor y el efecto placebo fuemayor en los estudios en que se incluyeron más centros deatención. Lo mismo se verificó ante la inclusión de una

cantidad mayor de pacientes. Los beneficios del tratamientotambién fueron mayores ante el aumento de la gravedadinicial de la manía.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca laposibilidad de que no se hayan incluido estudios conresultados negativos. Además, los estudios disponiblessobre el empleo de algunas de las drogas fueron escasos.Finalmente, no fue posible evaluar los efectos terapéuticosen función de variables como el tiempo de exposición a ladroga o las características de los pacientes. Son necesariosestudios adicionales sobre la eficacia relativa de las drogasantimaníacas disponibles.

ConclusiónLa mayoría de las drogas empleadas en la práctica clínica

para el tratamiento de los pacientes que presentan maníaaguda bipolar tienen una magnitud de efecto al menosmoderada y presentan superioridad significativa encomparación con el placebo. Si bien no es posible definir enforma clara la eficacia relativa de las drogas, losantipsicóticos atípicos tendrían una eficacia aparentesuperior y actuarían más rápido en comparación con losestabilizadores del estado de ánimo. Es necesario contarcon agentes antimaníacos más eficaces y mejor tolerados encomparación con las drogas disponibles en la actualidad.


ComentarioEl presente es un metanálisis realizado por autores re-

conocidos en la temática bipolar. Dado el nivel de eviden-cia que tiene este tipo de estudios, las conclusiones aquívertidas resultan de gran utilidad a la hora de evaluar elmejor fármaco para un cuadro de manía aguda. Es nece-sario contar con trabajos de investigación de relevanciaque en un futuro permitan desarrollar terapéuticas far-macológicas cada vez más eficaces y, a la vez, bien tolera-das por los pacientes.


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Los resúmenes de la sección Novedades distinguidas corresponden a estudios publicados en prestigiosas revistasinternacionales, clínicas o especializadas. La extensión promedio de cada trabajo de esta sección es de una página.

Novedades distinguidas

8 - El Tratamiento con Litio Normalizaría elVolumen Talámico Derecho

European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience260(8):601-607, Dic 2010

Las bases neuroanatómicas del trastorno bipolar (TBP)podrían relacionarse con dos vías de regulación del estadode ánimo. La primera vía postulada es la límbico-talámico-cortical e incluye a la amígdala, el núcleo mediodorsal deltálamo y la corteza prefrontal ventrolateral. La segunda víapostulada es la límbico-estriado-pálido-talámica. Estainvolucra las estructuras mencionadas en la vía anterior asícomo el núcleo estriado y el pálido ventral.

El tálamo es un componente clave de los circuitosmencionados que interviene en la modulación de laconducta emocional, cognitiva y social. Además, podría seruna estructura clave respecto de la etiología del TBP, dada laafección emocional, cognitiva y social que presentan estospacientes. Es considerado una estación de relevo de lacorteza cerebral y el sistema límbico, integra el circuitoprosencefálico e interviene en el procesamiento de lainformación sensorial.

La información sobre la neuropatogénesis del TBP eslimitada. Se postula que la aparición del trastorno se asociacon una vulnerabilidad estructural límbica subcórtico-prefrontal que incluye el circuito prefrontal-estriato-talámicoy regiones como la amígdala y el cerebelo.Lamentablemente, los resultados de las investigacionesdisponibles sobre los cambios estructurales observados enpacientes con trastorno bipolar fueron heterogéneos. Lomismo se verificó respecto de las investigaciones sobre loscambios del volumen talámico.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo decomparar el volumen talámico de pacientes eutímicos conTBP tipo I frente al volumen talámico observado enindividuos sanos. Se prestó especial atención al efecto deltratamiento con litio. Además, se consideraron covariablesadicionales como la edad de inicio del TBP, la cantidad deepisodios previos, el tratamiento con otros estabilizadoresdel estado de ánimo y con antipsicóticos y el antecedente desíntomas psicóticos. Con el fin de efectuar una comparaciónadecuada, los grupos no difirieron en términos de sexo,lateralidad manual, edad, nivel educativo o presencia demanía o depresión.

Participaron 41 pacientes ambulatorios con TBP tipo I y 41controles sanos. El diagnóstico de TBP tipo I se corroborómediante la Structured Clinical Interview for DSM-IV. Laedad de inicio y la duración del TBP fueron 28.6 ± 9.6 y13.9 ± 10.6 años, respectivamente. El promedio deepisodios maníacos o depresivos previos fue 7.9 ± 8.3 y 7.9± 7.6, respectivamente. La presencia de eutimia se constatómediante la aplicación de la Montgomery Åsberg DepressionRating Scale (MADRS) y de la Young Mania Rating Scale(YMRS). En total, 15 pacientes recibieron litio, en tanto que11, 4 y 14 sujetos fueron tratados con otros estabilizadoresdel estado de ánimo, con antipsicóticos típicos o con

antipsicóticos atípicos, respectivamente. Cinco de los 14pacientes que recibieron antidepresivos tomaban litio.

En el momento de la evaluación mediante neuroimágenesse evaluó la litemia de los pacientes, quienes habían recibidouna dosis estable de litio durante al menos 6 meses. No sehallaron diferencias significativas entre los sujetos tratadoscon litio, o no, en términos de educación, edad de inicio dela enfermedad, duración de la enfermedad, cantidad deepisodios maníacos o depresivos, puntaje de la MADRS y dela YMRS y antecedentes psiquiátricos familiares. Laexploración fue llevada a cabo mediante resonanciamagnética nuclear (RMN). De este modo se midió elvolumen talámico.

Los participantes de sexo masculino presentaron unvolumen significativamente superior de sustancia gris encomparación con las mujeres, aunque el sexo no influyó enforma significativa sobre el volumen talámico. Tampoco seobservó una influencia significativa de la lateralidad manualsobre el volumen de sustancia gris o talámico, aunque seobservó una correlación entre el nivel educativo y el volumende sustancia gris. Este volumen se correlacionó en formanegativa y significativa con la edad. A su vez, la edad no secorrelacionó con el volumen talámico relativo.

No se hallaron diferencias significativas entre los pacientescon TBP y los controles sanos en cuanto al volumen de lasustancia gris o del tálamo. No obstante, los enfermospresentaron una disminución relativa del volumen deltálamo izquierdo. Las variables demográficas no difirieronsignificativamente según la presencia o ausencia detratamiento con litio. El segundo caso se asoció con ladisminución significativa del volumen del tálamo derecho enpresencia de TBP, en comparación con lo observado en elgrupo control. En cambio, los pacientes tratados con litio nopresentaron diferencias significativas de volumen talámicoen comparación con los controles sanos o los enfermos notratados con el fármaco. El tratamiento con litio tampocoafectó el volumen de la sustancia gris.

El tratamiento con estabilizadores del estado de ánimodiferentes del litio no influyó significativamente sobre elvolumen talámico. Tampoco se verificó una influenciasignificativa de los síntomas psicóticos sobre este volumen.En cambio, el tratamiento con antipsicóticos se asoció con ladisminución significativa del volumen total de la sustanciagris, aunque estas drogas no influyeron significativamentesobre el volumen del tálamo derecho. No se halló unacorrelación significativa entre el volumen talámico y laduración o la edad de inicio de la enfermedad o elantecedente de episodios maníacos o depresivos.

De acuerdo con los resultados obtenidos, los pacientes conTBP no tratados con litio presentan un volumen talámicoderecho significativamente menor en comparación con losindividuos sanos. En coincidencia, otros autores informaronuna asociación entre el tratamiento con litio y el aumentodel volumen del hipocampo y la amígdala en comparacióncon la ausencia de tratamiento. También se informó unaumento del volumen talámico en adolescentes con TBPtratados con litio en comparación con lo observado enausencia de tratamiento. En el presente estudio, laadministración de litio no se asoció con diferencias devolumen talámico en comparación con el grupo control.Tampoco se observaron diferencias de volumen talámico al


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comparar el grupo de pacientes frente a los controles.En cuanto al efecto de los psicofármacos sobre el volumen

de la sustancia gris, los autores del presente estudioobservaron una disminución significativa de este volumenante el tratamiento antipsicótico. Si bien podría asumirse queel efecto de los antipsicóticos sobre el volumen de la sustanciagris observado en pacientes con TBP se asemeja al hallado encasos de esquizofrenia, la cantidad de pacientes tratados conantipsicóticos típicos fue baja. Por lo tanto, la disminución delvolumen total de sustancia gris observada en el grupo deenfermos con TBP podría deberse a factores desconocidos.

Si bien en estudios anteriores se informó que los pacientestratados con litio presentan un aumento significativo delvolumen de la sustancia gris, este hallazgo no tuvo lugar enel presente estudio. Algunos autores propusieron que el litiotiene un efecto neurotrófico y que la respuesta altratamiento se asocia con aumento significativo del volumende sustancia gris de la corteza prefrontal y con unatendencia de aumento del volumen de la corteza prefrontalsubgenual. En cambio, Scherk y col. no hallaron unacorrelación significativa entre el volumen de la sustancia grisy el tratamiento con litio, con estabilizadores del estado deánimo o con antipsicóticos. En otro estudio se informó quelos individuos tratados con litio presentan una pérdida desustancia gris en el giro medio-occipital izquierdo encomparación con los controles sanos. Asimismo, se observóuna disminución de la sustancia gris en la circunvoluciónorbital derecha en comparación con la ausencia detratamiento con litio.

La información sobre la acción del litio a nivel molecular eslimitada. La droga generaría un aumento del neuropilo y delvolumen de la sustancia gris, efectos que parecen vincularsecon la potenciación de factores citoprotectores yneurotróficos como el bcl-2. Es posible que el litio tenga unefecto específico sobre el procesamiento emocional.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autoresmencionan su naturaleza transversal y no longitudinal. Ensegundo lugar, no se conoció la duración exacta deltratamiento con litio o antipsicóticos o los motivos deausencia de tratamiento. Resulta fundamental contar conestudios adicionales que permitan obtener conclusionesdefinitivas sobre el papel del volumen talámico en eltrastorno bipolar y el efecto del litio sobre este volumen.Asimismo, es fundamental contar con estudios que permitansuperar las limitaciones mencionadas.

El tratamiento con litio normalizaría el volumen talámicoderecho. Este volumen se encuentra disminuido en lospacientes con trastorno bipolar tipo I que no recibentratamiento con este fármaco.


9 - La Presencia de Síntomas Hipomaníacos enla Depresión Parecen Asociarse conProgresión hacia la Bipolaridad

American Journal of Psychiatry 168(1):40-48, Nov 2010

Al momento de evaluar los pacientes con depresión mayordebe considerarse la posibilidad de bipolaridad. Esto se debea que el trastorno bipolar (TBP) no será reconocido hasta laaparición de manía o hipomanía. Los síntomas hipomaníacossubclínicos podrían ser un indicador diagnóstico relevante enestos casos, aunque la información disponible sobre su

validez predictiva no es concluyente. Asimismo, lainformación sobre los índices de conversión diagnósticaentre la depresión unipolar y el TBP es heterogénea. Estosíndices serían mayores entre los niños y adolescentes ydurante los primeros años de la enfermedad.

Según la información disponible, existen diferentesvariables asociadas en forma prospectiva con la aparición demanía o hipomanía en caso de depresión, como laenfermedad de inicio temprano, la presencia de psicosis y elantecedente familiar de manía. También se destacó elantecedente familiar de trastornos afectivos (especialmente,en niños y adolescentes), síndrome anímico de inicio agudo,el antecedente de episodios depresivos múltiples y lapresencia de hipersomnia o retardo psicomotor. Sinembargo, la información sobre el papel predictivo de lossíntomas hipomaníacos subclínicos respecto de la progresiónhacia el trastorno bipolar es limitada.

De acuerdo con lo informado en el National Institute ofMental Health Collaborative Depression Study, el 10% de losindividuos con depresión mayor presentan TBP luego de 10años de seguimiento. En el presente estudio, este período deseguimiento se extendió hasta 31 años. El objetivo fuedefinir el índice de conversión diagnóstica entre la depresiónmayor y el TBP y evaluar si los síntomas hipomaníacossubclínicos predicen esta conversión en ausencia o presenciade determinados factores de riesgo.

El presente estudio fue de observación. Participaronpacientes que reunían los criterios de la Research DiagnosticCriteria para el diagnóstico de trastorno depresivo mayor,trastorno esquizoafectivo o trastorno maníaco. Estediagnóstico se llevó a cabo mediante la Schedule forAffective Disorders and Schizophrenia (SADS) y laevaluación de la historia clínica. Al inicio del estudio seregistró la edad de comienzo del trastorno y seseleccionaron los pacientes con al menos un año deseguimiento. Esto resultó en la inclusión de 550 pacientescon depresión mayor.

Para evaluar la presencia de delirios, alucinaciones,hipersomnia y retraso psicomotor se aplicó la SADS.También se evaluaron los antecedentes psiquiátricos enfamiliares de primer grado. La SADS permitió valorar lapresencia de síntomas maníacos al inicio del estudio, queincluyeron ánimo elevado, disminución de la necesidad desueño, energía excesiva, hiperactividad dirigida a objetivos ygrandiosidad. La presencia de síntomas se correspondió conla obtención de un puntaje mayor de 1. De este modo, selogró identificar la sintomatología subclínica en ausencia dediagnóstico de TBP. La evaluación de seguimiento tuvo lugarmediante la Longitudinal Interval Follow-Up Evaluation,aplicada cada 6 meses durante los primeros 5 años y luegocon frecuencia anual.

De un total de 550 pacientes evaluados durante al menosun período de 1 año, la duración media del seguimiento fue17.5 años; 390 pacientes fueron evaluados al menosdurante 10 años. La conversión hacia el diagnóstico de TBPtuvo lugar en el 19.6% de los casos y, en la mayoría de lospacientes (12.2 % de toda la muestra), se relacionó con laaparición de hipomanía en ausencia de manía. Además, el59% de los pacientes que presentó manía tuvoantecedentes de hipomanía.

La aparición de manía o hipomanía tuvo lugar en pacientessignificativamente más jóvenes, con menos probabilidadesde estar casados, con enfermedad de inicio más temprano yprobabilidad superior de tener delirios. Asimismo, se observóuna asociación entre la aparición de manía o hipomanía y elantecedente familiar de TBP. El 10% de los pacientes querecibieron un rediagnóstico de bipolaridad tipo I teníaantecedentes familiares de TBP tipo I. Esto se verificó solo en

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el 1% de los pacientes con TBP tipo II. En cambio, el 19% y15% de los sujetos que recibieron un rediagnóstico debipolaridad tipo II y I tenían antecedentes familiares de TBPtipo II, respectivamente.

El 78% de los pacientes no presentaron síntomasmaníacos durante la evaluación inicial, en tanto que el9.5%, 4.7%, 2.5%, 3.3% y 1.6% presentaron 1, 2, 3, 4 y 5síntomas, respectivamente. La presencia de ánimo expansivoo elevado, la disminución de la necesidad de sueño, laenergía excesiva, el aumento de la actividad dirigida aobjetivos y la grandiosidad se verificó en el 11%, 7%, 12%,12% y 7% de los casos, en igual orden. La cantidad total desíntomas maníacos se correlacionó en forma negativa con laedad y no se vinculó con el tratamiento antidepresivo.Además, la cantidad de síntomas maníacos predijo el iniciodel cuadro de manía o hipomanía. Más aún, cada síntomaadicional se asoció con aumento del 29% del riesgo.También se observó una asociación entre la cantidad desíntomas maníacos y el tiempo transcurrido hasta laaparición de manía. En cambio, la asociación con eltiempo transcurrido hasta la aparición de hipomanía noresultó significativa. Finalmente, la probabilidadacumulativa de manía o hipomanía fue de aproximadamenteel 26.3%.

Al efectuar un análisis multivariable, la consideración de laedad al inicio del estudio y al inicio de la enfermedad, lapresencia de psicosis y el antecedente familiar de TBPresultaron en una asociación similar entre la cantidad desíntomas maníacos y la aparición de manía o hipomanía. Lapresencia de psicosis al inicio del estudio se asoció con laaparición posterior de manía, en tanto que el inicio de laenfermedad a una edad menor se asoció con la aparición dehipomanía en ausencia de manía. Finalmente, elantecedente familiar de TBP se asoció con el tiempotranscurrido hasta la aparición de manía o hipomanía. Alefectuar un análisis post hoc se observó una relación entre elantecedente familiar de TBP tipo I y el tiempo transcurridohasta la aparición de manía. En cambio, el antecedentefamiliar de TBP tipo II se asoció con el tiempo transcurridohasta la aparición de hipomanía.

La disminución de la necesidad de sueño, el nivel excesivode energía, el aumento de las actividades dirigidas aobjetivos y la grandiosidad predijeron la aparición de manía.En cambio, la disminución de la necesidad de sueño y elnivel excesivo de energía predijeron la aparición dehipomanía en ausencia de manía. La consideración de unpunto de corte mayor o igual a 3 síntomas maníacos resultóóptima y se asoció con una sensibilidad y especificidad del16% y 95%, respectivamente. El valor predictivo positivoy negativo para este valor umbral fue 42% y 82%, enigual orden.

De acuerdo con los resultados del presente estudio, unquinto de los pacientes con diagnóstico de depresión mayorpresenta TBP con posterioridad. A pesar de la presencia oausencia de factores de riesgo, la cantidad de síntomashipomaníacos subclínicos se asoció con la apariciónposterior de manía o hipomanía. Resulta destacable laausencia de asociación entre el estado de ánimo elevado oexpansivo y la progresión hacia el TBP, ya que este síntomase incluye entre los criterios elementales para el diagnósticode hipomanía o manía. Los autores consideraron que elantecedente de síntomas subclínicos no resultó sensible parala detección de cuadros posteriores de manía; no obstante,la presencia de 3 a 5 de estos síntomas fue más específicapara predecir la bipolaridad.

La progresión hacia el TBP fue más rápida durante losprimeros 5 años de seguimiento y disminuyó en forma lentay lineal con posterioridad. Este hallazgo es difícil de

10 - Asociación entre la Bipolaridad y elDeterioro Neuropsicológico

Comprehensive Psychiatry Feb 2011

El desempeño cognitivo de los pacientes con trastornobipolar (TBP) se ve influenciado por factores como lossíntomas subclínicos, psicóticos o negativos, el abuso desustancias, los trastornos del sueño y la cronicidad. Según loinformado, los pacientes bipolares presentan déficitcognitivo que perdura durante los períodos de eutimia yafecta especialmente la memoria verbal, el funcionamientoejecutivo y la atención sostenida. Además, se propusoque la disfunción cognitiva puede ser un endofenotipoasociado con la bipolaridad. Dado que la persistenciainterepisódica de esta disfunción afecta el curso clínicoy el funcionamiento psicosocial de los pacientes, esimportante aplicar una estrategia terapéutica que mejoreel cuadro.

interpretar, dado que podría estar influenciado por lafrecuencia de las evaluaciones de seguimiento. De todosmodos, la observación de dicho patrón de progresiónúnicamente en la población más joven disminuye laprobabilidad de sesgos. Debe considerarse que el índice deprogresión hacia el TBP observado en el presente estudio fueinferior en comparación con el hallado en otros estudiosprospectivos. Esto podría deberse a cuestiones vinculadascon las características de la población y el diseño del estudio.

En coincidencia con los resultados de análisis anteriores, severificó una asociación entre el antecedente familiar de TBPtipo I o II y la aparición de manía o hipomanía,respectivamente. En cambio, a diferencia de lo informado enestudios anteriores, la edad menor de inicio se asoció con laconversión diagnóstica hacia el TBP tipo II pero no hacia elTBP tipo I. Según Akiskal y col., existe una asociación entreel nivel de energía y actividad y la aparición de TBP tipo II yentre la presencia de síntomas psicóticos y la aparición deTBP tipo I. También se informó asociación entre la presenciade delirios en pacientes con depresión mayor y antecedentesfamiliares de bipolaridad y la aparición posterior de TBP.Estos hallazgos coinciden con los resultados obtenidos.

Entre las limitaciones del presente estudio se menciona quela inclusión de pacientes con cuadros clínicos bien definidosdisminuyó la posibilidad de generalizar los resultados apoblaciones con cuadros clínicos menos definidos. Además,no se tuvo en cuenta el tratamiento administrado en lospacientes, aunque en la actualidad se tiende a no diferenciarentre la manía inducida por antidepresivos y la maníaespontánea. También se destaca la posibilidad de un sesgode recuerdo y de subestimación del índice de conversióndiagnóstica.

Existe una proporción significativa de pacientes que recibetratamiento debido a la presencia de depresión mayor y sondiagnosticados con TBP en forma posterior. La presencia desíntomas hipomaníacos, aunque sean de bajo grado, pareceasociarse con la progresión hacia la bipolaridad. De todosmodos, la habilidad de reconocimiento de los pacientes condepresión mayor que presentarán manía o hipomanía eslimitada. Por este motivo, resulta necesario evaluar ymonitorizar con frecuencia y rigurosidad los pacientes contrastornos del estado de ánimo.


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La información acerca del efecto del tratamientofarmacológico sobre el desempeño cognitivo es limitada yheterogénea. En cuanto a los antipsicóticos atípicos, suadministración durante episodios agudos de laenfermedad se asociaría con la mejoría del desempeñocognitivo. La clozapina generaría mejoría moderada de lafluidez verbal y el procesamiento motor, en tanto que laolanzapina parece mejorar el aprendizaje, la memoria y lafluidez verbal. También se informaron beneficios asociadoscon el empleo de risperidona y quetiapina.Lamentablemente, la mayoría de la información provienede estudios efectuados en pacientes esquizofrénicos y losdatos vinculados con el TBP son escasos. Puede sugerirseque la risperidona, la olanzapina y la quetiapina tienenun efecto positivo.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo deevaluar el efecto de la olanzapina, la quetiapina y larisperidona sobre el desempeño cognitivo de los pacientescon TBP.

Participaron 119 individuos de 18 a 65 años; 68 eranpacientes ambulatorios bipolares eutímicos tratados conquetiapina, olanzapina o risperidona. Asimismo, seincluyeron 16 pacientes no tratados y 35 individuos sanos.El diagnóstico de TBP tipo I o II se efectuó de acuerdo conlos criterios incluidos en la cuarta edición del ManualDiagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Con este fin también se aplicó la Structured ClinicalInterview for Axis I Disorders.

Para corroborar la presencia de eutimia, los pacientesfueron evaluados mediante la Hamilton Depression RatingScale (HDRS) y la Young Mania Rating Scale.

Se recabó información demográfica, clínica yfarmacológica. Además, los participantes fueron evaluadosdesde el punto de vista neuropsicológico luego de 6 mesesde tratamiento estable. El 24%, 32% y 25% de lospacientes recibían una, 2 o 3 drogas adicionales,respectivamente, en general, un estabilizador del estado deánimo. La dosis media de risperidona, quetiapina yolanzapina administrada en los pacientes fue 3.7 mg/día,404.1 mg/día y 7.7 mg/día, en igual orden.

La evaluación neuropsicológica incluyó los dominios deinteligencia premórbida, funciones ejecutivas frontales,atención/concentración y rastreo mental, aprendizaje verbaly memoria. Las herramientas empleadas fueron la WechslerAdult Intelligence Scale, el Wisconsin Card Sorting Test(WCST), el Stroop Color-Word Interference Test (SCWT),el Controlled Oral Word Association Test, el Digit Subtestde la Wechsler Adult Intelligence Scale, el Trail MakingTest (TMT) y el California Verbal Learning Test (CVLT).

No se observaron diferencias entre los grupos en cuantoa la edad, el nivel educativo, el sexo y el cociente intelectualpremórbido. Los grupos tampoco difirieronsignificativamente en términos de cronicidad, edad de iniciode la enfermedad, cantidad de episodios y de internacionesy dosis media de antipsicóticos. Si bien el puntaje medio dela HDRS fue mayor entre los pacientes tratados conquetiapina, esta diferencia no modificó los resultados. Laadministración de antipsicóticos se asoció con elantecedente de síntomas psicóticos, que tuvieron lugaren el 81.5% y 71.4% de los pacientes tratados conrisperidona u olanzapina, respectivamente. Este porcentajefue superior en forma significativa en comparación con elcorrespondiente a los pacientes que recibieron quetiapina,que fue 33.3%.

Se observaron diferencias entre los grupos en términos dedesempeño neuropsicológico. En general, el TBP se asociócon desempeño más desfavorable, especialmente respectode la fluidez verbal, el aprendizaje y la memoria verbal, la

atención, la memoria de trabajo, la atención selectiva y elfuncionamiento ejecutivo. Los pacientes tratados conrisperidona y olanzapina también presentaron undesempeño significativamente desfavorable en comparacióncon el grupo de referencia. Esto se verificó al considerar lafluidez fonológica, la atención y el resultado del CVLT.Además, los pacientes tratados difirieron frente al grupocontrol en cuanto a la fluidez verbal. Mientras que laadministración de olanzapina se asoció con un resultadodesfavorable al evaluar el funcionamiento ejecutivo, lospacientes tratados con risperidona presentaron desventajasen términos de resistencia a la interferencia.

Los autores llevaron a cabo comparaciones entre losgrupos de pacientes en forma exclusiva (sin el grupocontrol). En este caso también se observó la asociaciónentre el tratamiento antipsicótico y el antecedente desíntomas psicóticos durante los episodios agudos. Tambiénse observaron diferencias significativas en cuanto a la fluidezsemántica entre los pacientes tratados en comparación conlos no medicados. La administración de risperidona uolanzapina tuvo lugar en pacientes con desempeño verbaldesfavorable en comparación con el grupo no tratado.Asimismo, los pacientes que recibieron olanzapinapresentaron resultados desfavorables en términos dereconocimiento.

El grupo tratado con risperidona obtuvo peores resultadosen el SCWT y en las pruebas de memoria verbal encomparación con el grupo tratado con olanzapina yquetiapina, respectivamente. En cuanto a la memoria acorto plazo y a la prueba de reconocimiento, los pacientesque recibieron quetiapina se desempeñaron mejor queaquellos tratados con los demás antipsicóticos o conolanzapina, respectivamente. Estas diferenciasdesaparecieron al tener en cuenta el antecedente desíntomas psiquiátricos.

El grupo control obtuvo mejores resultados respecto de lafluidez semántica y el conteo de dígitos en comparación conlos pacientes tratados con quetiapina o no medicados. Estosdos últimos grupos presentaron desempeño desfavorable encomparación con el grupo control al evaluar la memoria detrabajo espacial.

Los pacientes tratados con risperidona obtuvieron unpuntaje más alto en la HDRS y presentaron mayor nivel desíntomas psicóticos en comparación con los sujetos nomedicados. Al tener en cuenta estas diferencias se observóque los pacientes no tratados obtuvieron resultados másfavorables respecto de la atención y la fluidez verbalsemántica. Al comparar los pacientes tratados conolanzapina frente a los que no recibieron medicación seobservaron desventajas para el primer grupo en términos defluidez verbal, conteo de dígitos y memoria verbal. Es decir,la administración de olanzapina supuso una desventaja encomparación con el empleo de risperidona. El tratamientocon quetiapina se asoció con desventajas ante la aplicacióndel TMT-A y la evaluación de la fluidez verbal semántica encomparación con la ausencia de tratamiento. No seobservaron diferencias de desempeño neuropsicológicoentre los pacientes no tratados y el grupo control conexcepción de la aparición de errores de perseveración en elWCST, que fue menor en el grupo control.

El grupo tratado con quetiapina tuvo mejor desempeño encomparación con el grupo tratado con risperidona respectode algunos parámetros verbales como el aprendizaje y lamemoria de corto plazo. Asimismo, la administración de


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quetiapina se asoció con desempeño favorable encomparación con el empleo de olanzapina al considerar lafluidez verbal, entre otros parámetros. Los pacientestratados con olanzapina obtuvieron resultados desfavorablesen comparación con los pacientes tratados con risperidonaal aplicar el SCWT.

El grupo tratado con quetiapina presentó desventajas encomparación con el grupo control en cuanto a los erroresde perseveración, el resultado del TMT, el conteo dedígitos y la prueba de denominación de animales. Encuanto al grupo tratado con risperidona, se observó undesempeño desfavorable en comparación con el grupocontrol en términos de parámetros verbales, prueba deinterferencia y TMT. Finalmente, los pacientes querecibieron olanzapina presentaron desventajas significativasen comparación con el grupo control en cuanto alfuncionamiento ejecutivo, la memoria verbal y el conteode dígitos.

De acuerdo con los resultados obtenidos y encoincidencia con lo informado en estudios anteriores, eldiagnóstico de TBP se asocia con deterioro neuropsicológicogeneral de manera independiente del tratamientofarmacológico administrado. Otro hallazgo a destacar es elmejor desempeño de los pacientes no medicados encomparación con aquellos tratados en términos de fluidezverbal semántica y memoria verbal. Por lo tanto, lospacientes bipolares no medicados conformarían unsubgrupo con buena evolución y desempeño cognitivo.También es posible que el tratamiento farmacológico tengaun efecto negativo sobre el funcionamiento cognitivo. Encoincidencia, en estudios anteriores se informó unaasociación entre el tratamiento farmacológico y la afectacióndel procesamiento afectivo y la atención. También seinformó que los pacientes bipolares eutímicos presentanafectación del funcionamiento ejecutivoindependientemente de la gravedad de la enfermedad o lamedicación administrada.

Al considerar únicamente los pacientes tratados conantipsicóticos atípicos, la administración de quetiapina seasoció con un perfil neuropsicológico superior encomparación con el resto de las drogas, aunque estadiferencia desapareció al tener en cuenta el antecedentede síntomas psicóticos. Concretamente, los pacientestratados con quetiapina tuvieron menos antecedentes desíntomas psicóticos en comparación con los que recibieronrisperidona u olanzapina. Esto podría deberse a que tantola risperidona como la olanzapina son prescritas con mayorfrecuencia en los pacientes con riesgo elevado de presentarsíntomas psicóticos.

Los resultados obtenidos discrepan frente a lo informadoen estudios efectuados en pacientes esquizofrénicos yaque el tratamiento antipsicótico no mejoró el desempeñocognitivo. Entre los mecanismos potenciales vinculadoscon la aparición de efectos adversos cognitivos ante laadministración de antipsicóticos se incluye elenlentecimiento psicomotor asociado con la aparición desíntomas extrapiramidales, la sedación, la somnolencia y ladisminución del nivel de alerta y el efecto anticolinérgico.Entre las limitaciones del presente estudio se destaca sudiseño naturalístico y la administración de tratamientocombinado.

Los pacientes bipolares eutímicos presentan deteriorocognitivo vinculado con el funcionamiento ejecutivo, laatención y la memoria verbal. Este déficit parece superiorentre los pacientes tratados con risperidona u olanzapina encomparación con los que reciben quetiapina, aunque existenfactores como el antecedente de síntomas psicóticos quepueden ser responsables de este resultado. Las ventajas de la

11 - Utilidad de la Titulación Rápida de laQuetiapina en Jóvenes Bipolares

Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology20(5):441-445, Oct 2010

Los niños con trastorno bipolar (TBP) presentan afectaciónmadurativa, académica y psicosocial; por lo tanto, requierentratamiento rápido y eficaz que proporcione unarecuperación rápida y minimice la posibilidad de daño.Según la información disponible, la quetiapina es unadroga útil para el tratamiento de los jóvenes con trastornobipolar. Su empleo resultó eficaz solo o combinado conestabilizadores del estado de ánimo. A diferencia de losantipsicóticos típicos, la quetiapina tiene un perfil másfavorable de tolerabilidad y sus efectos adversos másfrecuentes son la sedación y la somnolencia. En general,estos efectos adversos son transitorios y desaparecen altranscurrir el tratamiento.

De acuerdo con los resultados de estudios realizados enpacientes adultos, la titulación rápida de la quetiapina seasocia con respuesta y tolerabilidad adecuadas. La utilidadde la dosis de carga de quetiapina también se verificó enadultos internados que presentaban cuadros de manía. Adiferencia de la quetiapina, la titulación rápida delvalproato y el litio puede resultar mal tolerada. De hecho, serecomienda precaución al titular el litio en forma rápida, yaque puede generar toxicidad. En cuanto al valproato, losresultados de estudios realizados en adultos con cuadrosagudos de manía indicaron un efecto terapéutico favorableante su titulación rápida.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo deevaluar el resultado de la titulación rápida de quetiapina enpacientes con TBP pediátrico. Los autores propusieron que latitulación rápida hasta alcanzar una dosis mayor o igual de400 mg sería útil y bien tolerada.

El presente estudio retrospectivo y naturalístico se llevó acabo en una población de 75 pacientes ambulatorios de 6a 16 años con TBP tipo I o II que cursaban un episodiomaníaco o hipomaníaco. El diagnóstico y la evaluación de lospacientes se efectuaron mediante la Washington UniversityKiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia(WASH-U-KSADS), la Young Mania Rating Scale (YMRS) y laescala Clincial Global Impression-Improvement (CGI-I). Sepermitió el empleo concomitante de anticonvulsivantes,estimulantes y estabilizadores del estado de ánimo.

quetiapina se vincularon con la memoria verbal y la fluidezverbal fonémica. Además, los pacientes tratados conquetiapina presentaron desempeño similar en comparacióncon los sujetos no medicados y el grupo control en términosde memoria verbal.


ComentarioEn la actualidad existen evidencias suficientes de las

alteraciones cognitivas en pacientes con diagnóstico detrastorno bipolar en eutimia. Este trabajo refleja lainfluencia de los psicofármacos en este aspecto, aconsiderar por las necesarias evaluaciones neurocognitivasque se apliquen en los pacientes para una mejor estrategiaterapéutica.

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La dosis inicial de quetiapina fue de 100 mg/día y seaumentó hasta llegar a 400 mg en el día 5 de estudio.Luego se permitió la adecuación de la dosis según larespuesta y la tolerabilidad del tratamiento. La dosis finalvarió entre 400 y 1 000 mg/día. A los 6 meses detratamiento, la dosis media fue de 750 mg/día. La respuestaal tratamiento se definió ante la disminución mayor o igualal 50% del puntaje inicial de la YMRS. También se consideróla respuesta al tratamiento ante la obtención de un puntajemenor o igual a 2 en la CGI-I. La remisión se definió enpresencia de un puntaje menor o igual a 12 en la YMRS.Para evaluar la tolerabilidad del tratamiento se aplicó laescala Side-Effects for Children and Adolescents (SEFCA).Además se evaluó la presión arterial, la frecuencia cardíaca yel peso corporal y la aparición de somnolencia, síntomasextrapiramidales y acatisia.

Participaron pacientes con una media de 9.5 años, en sumayoría de sexo masculino y origen caucásico. El TBP tipo Ifue el más frecuente y se asoció en el 80% de los casoscon el trastorno por déficit de atención e hiperactividad.La dosis media de quetiapina en la semana 4 de estudio fue554 mg/día, en tanto que la dosis media a los 6 meses deseguimiento fue 796 mg/día.

Si bien se verificó una asociación inicial entre el ritmo detitulación y la aparición de sedación, este efecto adverso nose vinculó con la dosis final de quetiapina. El 50%, 15% y5.6% de los pacientes refirieron sedación entre el inicioy la semana 2 de estudio, en la semana 4 de estudio y a los6 meses de seguimiento, respectivamente. La administraciónde dosis elevadas de quetiapina se asoció con un aumentoestadísticamente significativo de la presión arterial diastólica.No obstante, este aumento no resultó significativo desde elpunto de vista clínico. El aumento ponderal verificadodurante el estudio fue el esperable para el crecimientode los pacientes.

El 70% de la población por intención de tratar reunió elcriterio de remisión a los 6 meses de seguimiento. Noobstante, también se observó una mejoría en ausencia deremisión. La diferenciación entre los pacientes quealcanzaron la remisión y los que no lo hicieron fue notoriadesde la semana 2 y aumentó en forma progresiva amedida que transcurrió el estudio. El 79% de los pacientespresentó una disminución mayor o igual al 50% del puntajede la YMRS a las 8 semanas de estudio. Por último, el 90%de los pacientes alcanzó un puntaje menor o igual a 2 en laescala CGI-I luego de 8 semanas de estudio.

De acuerdo con los resultados del presente estudio, latitulación rápida de la quetiapina en niños y adolescentescon TBP resulta eficaz y bien tolerada. Los resultados deotros estudios permiten indicar que la dosis final de796 mg/día de quetiapina se asocia con respuesta clínicacompleta en jóvenes bipolares o psicóticos.

La somnolencia fue el efecto adverso más frecuentementeasociado con la titulación rápida de la quetiapina. Estehallazgo coincide con lo informado en otros estudios y serelacionaría con el bloqueo de los receptores histaminérgicosH1. La disminución de la sedación observada luego de 2semanas de tratamiento se debería a la aparición detolerancia para este efecto adverso. Se sugiere que latitulación rápida disminuiría la intensidad y la duración de lasomnolencia generada por la quetiapina.

El aumento ponderal asociado con el efectoantihistamínico de lo antipsicóticos atípicos sería mayor anteel empleo combinado de estabilizadores del estado deánimo. Es posible que la titulación rápida de la dosis dequetiapina haya disminuido la posibilidad de aumentoponderal. Otra explicación para el aumento ponderal leveobservado en el presente estudio podría relacionarse con el


antecedente de tratamiento con otras drogas. Lahipotensión ortostática es otro efecto adverso frecuente dela quetiapina que disminuiría ante la administración de dosiselevadas debido a la adaptación del sistema alfa2

adrenérgico y al bloqueo de los autorreceptores alfa 2.Además, la mayor elasticidad arterial observada enindividuos más jóvenes disminuiría el riesgo dehipotensión ortostática

En cuanto a la eficacia clínica del esquema terapéuticoaplicado se destaca que la distinción de los pacientes quealcanzaron la remisión fue clara desde la semana 8 detratamiento. Además, el 70% de los pacientes habíaalcanzado la remisión luego de 6 meses de seguimiento.Entre las limitaciones del presente estudio se destaca laausencia de un grupo control y de una muestraseleccionada de pacientes. Esto limita la validez externa einterna de los resultados.

La titulación rápida de la quetiapina se asocia conrespuesta y tolerabilidad adecuadas en pacientescon TBP pediátrico que presentan cuadros de manía ohipomanía.


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3rd World Congress of Asian Psychiatry31 de julio al 4 de agosto de 2011Melbourne, [email protected]

15th World Congress of Psychiatry18 al 22 de septiembre de 2011Buenos Aires, Argentinawpa-argentina2011@mci-group.comwww.wpa-argentina2011.com.ar/

3rd European Conference on Schizophrenia Research(ECSR)29 de septiembre al 1 de octubre de 2011Berlín, [email protected]/

II Congreso Internacional de Patología Dual Barcelona20115 al 8 de octubre de 2011Barcelona, Españ[email protected]/cipd2011/es/

61st Annual Conference of Canadian PsychiatricAssociation (CPA)13 al 16 de octubre de 2011Vancouver, Canadá[email protected]/browse/sections/3

XV Congreso Nacional de Psiquiatría - Oviedo 20118 al 11 de noviembre de 2011Oviedo, Españ[email protected]/

6th European Congress on Psychopathology inChildhood and Adolescence5 al de mayo de 2011Bolonia, [email protected]

164th Annual Meeting of the American PsychiatricAssociation14 al 18 de mayo de 2011Honolulu, Hawaiiwww.psych.org/[email protected]

9ª Conferencia Internacional sobre el Trastorno Bipolar9 al 11 de junio de 2011Pittsburgh, [email protected]/stanley/9thbipconf/

WPA Thematic Conference9 al 12 de junio de 2011Estambul, Turquí[email protected]/index.php?ana_id=9

International Congress of the Royal Collegeof Psychiatrists 201128 de junio al 1 de julio de 2011Brighton, Reino [email protected]/events/internationalcongress2011.aspx

XXXIII Congreso Interamericano de Psicología (SIP)26 al 30 de junio de 2011Medellín, [email protected]/

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Empleo de Antidepresivos en Pacientes...

Bases Neurobiológicas del Efecto Antidepresivo...

El Temperamento Hipertímico Sería un Factor...

Momento de Interrupción de los Estabilizadores...

Trastorno Bipolar: Nuevas Perspectivas...Contribución del Trastorno Bipolar...Olanzapina en el Tratamiento a Largo Plazo...

Eficacia del Tratamiento Antimaníaco: Metanálisis...

• Dr. V. Salvi, University of Turin, Department of Neuroscience, Mood and Anxiety DisordersUnit, 10126, Turín, Italia

• Dra. E. Prieto, Neurosciences, Medical Department AstraZeneca Farmacéutica, Madrid,España

• Dr. G. H. Vázquez, Universidad de Palermo, Departamento de Neurociencias, BuenosAires, Argentina

• Dr. E. Vieta, Bipolar Disorders Program, Clinical Institute of Neuroscience, Hospital Clinic,University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, 08036, Barcelona, España

• Dra. M. Leboyer. Pole de Psychiatrie, Höpital Albert Chenevier, 94000, Créteil, Francia• Dr. S. Zisook, VA Medical Center, CA 92161, San Diego, California, EE.UU.• Dra. A. Cipriani, University of Verona, Department of Medicine and Public Health, Section of

Psychiatry and Clinical Psychology, Verona, Italia• Dr. A. Yildiz, Department of Psychiatry, Dokuz Eylul University, 35320, Izmir, Turquía

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Autoevaluaciones de LecturaPor cada artículo de las secciones Artículos originales y Reseñas distinguidas se formula una pregunta, con cuatro opciones de respuesta. Lacorrecta, que surge de la lectura atenta del trabajo, se indica en el sector Respuestas Correctas, acompañada del fundamento escrito por elespecialista que elaboró la pregunta.

TD Nº Enunciados Seleccione sus opciones

1

2

3

4

5

6

7

A) Se relaciona con aumento del nivel de noradrenalina.B) Se relaciona con aumento del nivel de dopamina.C) Se relaciona con aumento del nivel de serotonina.D) Todas son correctas.

Señale la opción correcta sobre el efectoantidepresivo de la quetiapina:

A) Se asocia con elevado nivel de ideación suicida.B) Predispone al suicidio.C) No se observa en caso de bipolaridad.D) Sería un factor de protección ante el suicidio.

A) En caso de respuesta parcial no es necesario administrar otro estabilizador.B) En caso de respuesta parcial puede ser necesario agregar una droga adicional.C) La falta total de eficacia requerirá el agregado de otra droga.D) La respuesta parcial siempre requiere el cambio de droga.

A) No se asocia con el riesgo de recaídas.B) Supone bajo riesgo de recaídas.C) No es un marcador de bipolaridad.D) Constituye un marcador endofenotípico de unipolaridad.

A) Nunca se asocia con bipolaridad.B) Siempre se debe a la presencia de bipolaridad subyacente.C) Puede asociarse con elevada frecuencia de trastorno bipolar.D) Se asocia con baja frecuencia de trastorno bipolar.

A) Los episodios depresivos.B) Los episodios mixtos.C) Los episodios maníacos.D) La olanzapina previene todos los episodios en igual medida.

A) Antipsicóticos atípicos.B) Clozapina.C) Litio y antipsicóticos típicos.D) Lamotrigina y clozapina.

Señale la opción correcta sobre el temperamentohipertímico en pacientes bipolares:

Señale la opción correcta sobre el tratamientocon estabilizadores del estado de ánimo en casode trastorno bipolar:

Señale la opción correcta sobre lahiperreactividad emocional en caso debipolaridad:

Señale la opción correcta sobre la depresiónresistente al tratamiento:

¿Qué episodios que afectan el estado de ánimopreviene mejor el tratamiento con olanzapina?

¿Qué drogas están aprobadas por la Food andDrug Administration para el tratamiento de lospacientes bipolares que cursan episodios demanía aguda?

Respuestas Correctas

1

2

3

4

5

6

7

D

D

B

D

C

C

A

TD NºRespuestasFundamentacionesOpción

Todas son correctas.La quetiapina, al bloquear los receptores alfa2 adrenérgicos presinápticos y 5-HT2A postsinápticos,genera aumento de la concentración de noradrenalina, dopamina y serotonina a nivel sináptico, queresulta en el efecto antidepresivo.

Sería un factor de protección ante el suicidio.

En caso de respuesta parcial puede sernecesario agregar una droga adicional.

Constituye un marcador endofenotípico deunipolaridad.

Puede asociarse con elevada frecuencia detrastorno bipolar.

Los episodios maníacos.

Antipsicóticos atípicos.

Los pacientes bipolares con temperamento hipertímico presentan menor nivel de ideación suicida encomparación con los sujetos bipolares sin rasgos hipertímicos; por lo tanto, el temperamentohipertímico podría considerarse un factor de protección ante el suicidio para la población contrastorno bipolar.

En caso de respuesta parcial al tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo de los pacientescon trastorno bipolar puede ser necesario administrar otro estabilizador o agregar una drogaadicional. En cambio, la falta total de eficacia requerirá el cambio de droga.

La hiperreactividad emocional supone riesgo elevado de recaídas y constituye un marcadorendofenotípico de bipolaridad.

Es posible que la depresión resistente al tratamiento se asocie con elevada frecuencia de trastornobipolar no reconocido.

La olanzapina parece útil para prevenir la aparición de nuevos episodios que afectan el estado deánimo, principalmente de carácter maníaco, en pacientes bipolares que respondieron al tratamientoagudo con la droga y que no habían respondido en forma adecuada al litio o al valproato.

Las drogas aprobadas por la Food and Drug Administration para el tratamiento de los pacientesbipolares que cursan episodios de manía aguda son los antipsicóticos atípicos, excepto la clozapina,el litio y los anticonvulsivos valproato y carbamazepina.

Health & Medicine

Recomendado trastorno bipolar marzo 2011. 29 págs. ok