Rol de Lacosamida en Epilepsias de Difícil Control

Rol de lacosamida en epilepsias de difícil control

Jornada de Presentación de LACOTEM Tecnofarma-Perú

29 Mayo 2014, Trujillo-PerúNilton Custodio

Instituto Peruano de [email protected]

• Expositor contratado:– Laboratorio Novartis-Perú.– Janssen-Cilag-Región Sudamérica.– Laboratorio Farmindustria-Perú.– Boehringer-Ingelheim-Región Sudamérica.– Laboratorio Lilly-Perú.– Laboratorios Tecnofarma-Perú.– Laboratorios Roemmers-Perú.

• Investigador contratado:– Laboratorio Novartis-Suiza– Laboratorio Pfizer-USA– Merck-Sharp-Dohme-USA– Medivation-USA

• Investigador independiente: – Unidad de Investigación – Clínica Internacional.

– Unidad de diagnostico de deterioro cognitivo y prevención de demencia – IPN

Declaración de conflictos de intereses

Agenda

• Carga de epilepsia en países en desarrollo.

• Fisiopatología de las crisis epilépticas.

• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.

• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.

• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.

• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.

Agenda







Epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes

• Prevalencia en paises desarrollados: 4 a 10/1000

• Prevalencia en países en desarrollo: 6 a 10/1000

• Incidencia:

– Países desarrollados: 40 – 70 /100 000 habitantes/ año

– Países en desarrollo : 80 – 140 /100 000 habitantes/ año

• Secundario al mayor riesgo de padecer condiciones que lleven a daño

cerebral permanente:

– Enfermedades parasitarias prevenibles (neruocisticerosis, esquistosomiasis,

malaria, etc.)

– Daño perinatal

Forsgren L. Eur J Neurol 2005;12:245-253.

Prevalencia de epilepsia en América Latina (x1000)

Burneo J, et al. Epilepsy Research 2005;66:63-74.

• Prevalencia media: 17.8/1000 habitantes

• Incidencia: 77.7 - 190/100.000 hab/año

• Sin diferencia: Urbana / rural - Sexo – Edad

Distribución mundial de neurocisticercosis

Un tercio de la epilepsia

activa es atribuida a NCC

Las crisis convulsivas se

presentan en cerca del 80% de

individuos con NCC

Singh G, et al. Epilepsia 2013;54(5):783-792.

Relación de epilepsia y NCC en Perú

• Prevalencia de epilepsia:

15/1000

• Incidencia de epilepsia:

90-150/100 000

• Estimados NCC sintomática

antes del 2000:

• LA: 400 000

• Perú: 31 000

• En Tumbes: NCC contribuye

en 30% de los síndrome

epilépticos.

García HH, et al. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2010;54(5):783-792.

Relación entre definición de tipo de crisis y el estadio evolutivo del cisticerco

Forsgren L. Eur J Neurol 2005;12:245-253.

Crisis Aguda Sintomática (Provocada)

Crisis Remota (No Provocada)

Estadio transicional

Estadio granulo-nodular

Estadio granuloma

Estadio activo

Estadio calcificado

Discrepancias con la definición de Crisis Aguda Sintomática en el contexto de NCC

• Por qué las crisis agudas sintomáticas a partir de NCC

tienen pobre pronóstico respecto al control de crisis?.

• Las crisis agudas sintomáticas a partir de meningitis,

trauma o stroke, tienen mejor pronóstico.

• Alta tasa de recurrencia de crisis cuando el quiste activo

evoluciona hacia calcificaciones.

• Frecuentes hallazgos de quistes calcificados con realce

de contraste: Ruptura de BHE y edema perilesional.

Recurrencia de crisis asociada a NCC, luego de la crisis inicial

• Según estudios de seguimiento de crisis única por NCC, el 40% tiene

recurrencia de crisis a los 2 años.

• En un estudio de seguimiento de 66 meses, hubo recurrencia de crisis en el

15% de individuos con GCU resuelto y tratamiento retirado.

• Factores asociados a recurrencia de crisis: número de crisis previas al

diagnóstico, y presencia de nódulo calcificado.

• Tasa de recurrencia en individuos con nódulos calcificados es 18 veces,

comparados con los resueltos sin calcificación.

Agenda







Desarrollo de la crisis epiléptica adquirida

Agudo

Latente

Crónico

Injuria de SNC

Epilepsia

Canales iónicos alterados

Crisis epilépticas

Hiperexcitabilidad neuronal en generación de crisis

• potenciales postsinápticos

excitatorios (EPSPs)

• potenciales postsinápticos

inhibitorios (IPSPs)

• cambios en canales iónicos

dependientes de voltaje

• alteraciones en concentraciones

iónicos locales

La hiperexcitabilidad refleja tanto incremento de la excitabilidad como disminución de la inhibición

Excitabilidad Inhibición

Glutamato

Aspartato

GABA

Influjo de SodioCorrientes de calcio

Influjo de CloroSalida de Potasio

Agenda

Compuerta de Activación

Compuerta de Inactivación

Cese del ingreso de Na Inactivación Rápida

EspacioExtracelular

Filtro

Sensor de Voltaje

Inactivación Lenta

Agenda







Mecanismos de generación de circuitos hiperexcitables

• “Rearborización” axonal excitatoria.

• Pérdida de neuronas inhibitorias.

• Pérdida de neuronas excitatorias, activadoras de neuronas inhibitorias.

• Cambios en las propiedades de “disparo” neuronal: canalopatías

Rearborización de fibras musgosas (FM) en epilepsia

Giro dentado de rata normal

Giro dentado de rata

epiléptica

Giro dentado de humano epiléptico

Cambios en circuitos del hipocampo en Esclerosis hipocampal

Integración de mecanismos que conducen al fenómeno de epileptogénesis de cualquier etiología

Injuria primaria del SNC

Muerte neuronal Rearborización FM

Cambios en expresión de receptores y canales iónicos

Gliosis

Crisis espontáneas y epilepsia

Citocinas, factores de crecimiento y liberación de calpaína

Mecanismos de epileptogénesis en el lóbulo temporal y evolución a crisis refractarias

Agenda







Tasa de respondedores (%) en una cohorte expandida de pacientes con epilepsia de reciente

diagnóstico

Año de Reclutamiento

Análisis nUna

droga (%)Multi-

drogas (%)Total

(%)

1982 – 1997 1999 470 61 3.0 64.0

1982 – 2001 2003 780 59 5.4 64.4

1982 – 2006 2008 1,098 62 6.4 68.4

Brodie MJ, et al. Epilepsia 2013;54(Suppl S2):5-8.

Tasa de pacientes libre de crisis con regímenes sucesivos de DAEs en epilepsia de reciente diagnóstico

Brodie MJ, et al. Neurology 2012;78:1548-1554.

n %

Libre de crisis por 2 a 747/1,086 69

Libre de crisis por 5 a 461/759 61

Libre de crisis por 10 a 188/360 52

• Mayor probabilidad de estar libre de crisis:

• Monoterapia > Régimen 2 drogas

• Régimen 2 > Régimen 3 drogas

• Mayor probabilidad de estar libre de crisis:

• Síntomática > Idiopática

30 a 40% desarrollarán epilepsia refractaria

Falla de un adecuado ensayo de 2 DAEs apropiadamente elegidos y bien tolerados para

alcanzar un periodo libre de crisis y sostenido.

60 – 70 %: control con 1 DAE

15% control con 2 DAE

10% control con 3 DAE

15% Permanece con Difícil

Control

desde el inicio

20 – 50% de probabilidad de reducción a la mitad

30-40% Difícil control

Kwan P, et al. Epilepsia 2010;51:1069-1077.

La elección de la DAE en epilepsia de reciente diagnóstico no depende sólo de su mecanismo de

acción

Glauser T, et al. Epilepsia 2013;54(3):551-563.

Cómo elegir la mejor DAE en un paciente con epilepsia de reciente diagnóstico?

1. Cuál es el tipo de crisis, localización y síndrome epiléptico?

2. Cuál es la evidencia de eficacia de la DAE a elegir?

3. Cuáles son las reacciones adversas asociadas de las DAEs a elegir?

4. Cuáles son las probables interacciones?

La importancia de definir el tipo de crisis epiléptica

• Frecuentemente una crisis generalizada tónico-clónica, inicia como

crisis parcial: CP secundaria Generalizada.

• Algunas DAEs pueden exacerbar o fallan para tratar crisis

generalizadas:

– CBZ, OXC, TGB, GBP, PGB.

• DAEs de amplio espectro son útiles cuando no define con claridad el

tipo de crisis:

– VPA, TPM,LTG, LEV, ZON

DAEs de segunda generación aprobadas como monoterapia

• Refractaria y de reciente diagnóstico:

– FBM, LTG, OXC, TPM, LTG-XR.

• Equivalentes a una DAE de primera generación (CBZ) en epilepsia de reciente

diagnóstico:

– OXC, LTG, GBP, TPM, LEV, ZON

• No equivalentes a una DAE de primera generación (CBZ) en epilepsia de

reciente diagnóstico:

– PGB, VGB

Reacciones adversas específicas con algunas DAEs

• Riesgo de hiponatremia, sobre todo usuarios de diuréticos o en tercera edad:

– Evitar CBZ y OXC.

• Riesgo o antecedentes de cálculo renal:

– Evitar TPM y ZON.

• Historia de desorden alimentario:

– Evitar VPA, GBP, CBZ, PGB

• Factores de riesgo cardio-vascular:

– Evitar CBZ, DFH

DAEs que pueden influir en la esfera psiquiátrica

Pueden empeorar Pueden mejorar

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamida

Tiagabina

Fenobarbital

Carbamazepina

Valproato

Lamotrigina

Pregabalina

Inducción enzimática de ciertas DAEs enmujeres

• Alteraciones en los niveles de estrógenos.

• Incremento en el metabolismo de vitamina D:

• Reducción de la eficacia de anticonceptivos orales:

– CBZ, DFH, FB

– TPM, OXC

• Disminución de vitamina K durante la gestación

Agenda







LACOSAMIDA (LCM): Aprobada por FDA y EMA

(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida

• EMA (Europa)– Aprobada 29 de Agosto de 2008

(aprobación difundida el 3 de Setiembre).• http://www.ema.europa.eu/docs/

en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000863/WC500050339.pdf

• FDA (EEUU) – Aprobada 28 de Octubre 2008

– Objeción: resuelta por las autoridades el 21 de Mayo de 2009• http://www.fda.gov/downloads/D

rugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/UCM200924.pdf

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000863/WC500050339.pdf




http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/UCM200924.pdf





LCM: Perfil farmacocinético

• Muy buen perfil fármaco-cinético

– Rápida y completamente absorción en tubo digestivo.

– Vida media eliminación de 13 hs: administración en 2 tomas/día.

– Fármacocinética lineal: mayor dosis - mayor nivel plasmático.

– Eliminación renal (droga nativa y metabolito inactivo).

– Escasa unión a proteínas plasmáticas.

– No inhibe ni induce enzimas del sistema citocromo P 450.

– Bajo potencial de interacciones farmacológicas.» Kelemen A, Halász P. Lacosamide for the prevention of partial onset seizures in epileptic adults.

Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6:465-71.

» Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42.

» Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: A randomized controlled trial. Chung S, Sperling MR, Biton V. Epilepsia, 2010; 51(6):958–967.

LCM produce un cambio conformacional de canales de sodio voltaje-dependientes: Inactivación lenta

Lacosamida

DAE clásicos

Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci 2013;1291:56-68.

Ventajas del mecanismo de acción de LCM

LCM

• Favorece selectivamente la inactivación lenta: única DAE hasta ahora

• Duración: segs a mins (vs. milisegundos de la inactivación rápida) (100 – 1000 x)

• No afecta la inactivación rápida: complementario de otras DAE: potencia acción

• No actúa sobre blancos moleculares clásicos • Estabiliza membranas neuronales hiperexcitables

• Incrementa el número de canales pasibles de no ser activados: controla el reclutamiento • Inhibe descargas repetitivas• Además: acción sobre Proteína 2 mediadora de colapsina (CRMP 2): “Rearborización”

» Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42.

» Beydoun A, D'Souza J, Hebert D, Doty P. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev Neurother. 2009;9(1):33-42.

Agenda







http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635557






• Total: 1308 pacientes (3 estudios) (16 - 70 años)

• Todos estudios multicéntricos / doble ciego / controlados con placebo

• Frecuencia media de crisis en 4 semanas: 11.5• Nº DAE recibidas al momento de la inclusión

– 1 15.6%– 2 62.2%– 3 22.2%

• Nº DAE recibidas en su vida– 1 – 3 21.9%– 4 – 6 32.4 %– > 7 44.9 %– s/d 0.8 %

• Randomización: Placebo /LCM 200 mg/d / LCM 400 mg/d / LCM 600 mg/d

• Titulación forzada en 4 semanas 100mg/d/ semana

• Mantenimiento 12 semanasSake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.

Cambios en la frecuencia de crisis tras 28 días de tratamiento con LCM vs placebo

Placebo (n=337) LCM 200 mg/d (n=244)

LCM 400 mg/d (n=393)

LCM 600 mg/d (n=142)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

19%

34%

41%

49%

Porc

enta

je m

edio

de

Redu

cció

n de

fr

ecue

ncia

de

cri

sis

(28

dias

Tto

)

*p < 0.01

**

*

Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.

Proporción de pacientes que experimentaron una reducción de más del 50% en frecuencia de crisis

Placebo (n=337) LCM 200 mg/d (n=244)

LCM 400 mg/d (n=393)

LCM 600 mg/d (n=142)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

23%

35%

44%49%

Porc

enta

je d

e Re

spon

dedo

res

p = 0.01p < 0.05

*

****

* **Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.

Proporción de pacientes que experimentaron una reducción de más del 75% en frecuencia de crisis

Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci 2013;1291:56-68.

LCM ofrece mejor respuesta en individuos con crisis generalizadas de inicio parcial

Sawh SC, et al. Peer J 2013; DOI 10.7717/peerj.114.

Placebo LCM 200 mg/d LCM 400 mg/d LCM 600 mg/d 0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

19%

34%

41%

49%

19%

33%

39%43%

28%

38%

63%

79%

Porc

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Redu

cció

n de

fr

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ncia

de

cri

sis

(28

dias

Tto

)


Cambios en la frecuencia de crisis tras 28 días de tratamiento con LCM y el tipo DAE concomitante

Total BCC+ BCC -n=337 n=244 n=392 n=142n=273 n=201 n=316 n=118n=64 n=43 n=77 n=24

Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC -

BBC (+)DFHCBZOXCLTG

BBC (-)

ZON

VPA

TPM


Placebo LCM 200 mg/d LCM 400 mg/d LCM 600 mg/d 0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

23%

35%

44%49%

23%

33%

40%42%

25%

42%

62%

79%

Porc

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je d

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spon

dedo

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ducc

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cri

sis

(28

dias

Tto

)

Total BCC+ BCC -n=337 n=244 n=392 n=142n=273 n=201 n=316 n=118n=64 n=43 n=77 n=24

Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC -

BBC (+)DFHCBZOXCLTG

BBC (-)

ZON

VPA

TPM

Proporción de pacientes con reducción mayor a 50% en frecuencia de crisis y DAE concomitante

Eventos adversos de LCM en los 3 estudios pivotales

Rol de LCM en el manejo de epilepsias de difícil control: CONCLUSIONES

• Novedoso mecanismo de acción

• Efectiva en la reducción del porcentaje de crisis parciales, con o sin generalización

secundaria.

• Asociación segura y eficaz con muchos antiepilépticos, independientemente del

mecanismo de acción de DAE concomitante.

– Respuesta notable para crisis secundariamente generalizadas

– Mayor reducción, dosis dependientes, en paciente que no reciben BCC tradicionales:

aunque son pocos pacientes.

• Rápido inicio de acción del efecto clínico: 1 semana.

• Bien tolerada: Escasos efectos secundarios, con escasa somnolencia.

• Baja probabilidad de interacciones.

• Administración oral BID.

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Rol de Lacosamida en Epilepsias de Difícil Control