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EFICACIA DE LA L-ARGININA VERSUS DIETA HIPERPROTEICA EN EL TRATAMIENTO DE LA RESTRICCION DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO TIPO II

DR. RAUL FERNANDO RIVERA FORTIN-MAGAÑA PERINATOLOGO. HOSPITAL MATERNO INFANTIL 1º DE MAYO DEL SEGURO SOCIAL DRA. Y LIC. ZAÍDA LISSETTE FERRUFINO DE RIVERA MEDICINA GENERAL Y NUTRICION CLINICA. UNIVERSIDAD EVANGELICA DE EL SALVADOR

CONTACTO: DR. FERNANDO RIVERA FORTIN-MAGAÑA E-MAIL: friverafm@yahoo.com.

RESUMEN

Antecedentes. La incidencia de la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) tipo II idiopático representa un problema de importancia, debido al nacimiento de neonatos con complicaciones que podrían ocasionar discapacidades permanentes. Siendo que el RCIU tipo II es un déficit nutricional fetal multicausal, se puede asumir que la administración de una forma de nutrición materno-fetal podría solucionar el problema. La arginina es un aminoácido esencial; es un precursor en la síntesis de proteínas, enzimas y hormonas (ejemplo: hormona del crecimiento) con la valiosa propiedad de permitir una dilatación vascular. Las proteínas están formadas por muchas cadenas de aminoácidos por lo que puede sostenerse la utilidad de una dieta hiperproteica para lograr el alcance de una alimentación fetal adecuada. Esta investigación planteó el objetivo de determinar si la administración de arginina o de una dieta hiperproteíca eran un tratamiento eficaz para el tratamiento del RCIU tipo II idiopático. Métodos. Se hizo un estudio experimental aleatorizado. En un total de 47 pacientes con características similares, se seleccionaron tres grupos por sobres sellados ordenados al azar. El grupo “A” tratado con 10 gramos/día de arginina mas reposo, el “B” con dieta hiperproteica mas reposo y un grupo control con reposo y sin terapia nutricional. Se compararon estadísticamente los diferentes resultados entre los grupos con terapia nutricional y el grupo control. Resultados. Se determinó que la Arginina es eficaz en la modificación del curso natural del RCIU (p 0.014, OR 0.02-0.91); la dieta hiperproteica mostró poca o ninguna utilidad en su tratamiento (p 0.06, OR 0.04-1.52). Palabras clave: RCIU, tratamiento nutricional fetal intrautero, Arginina, Dieta hiperproteica, Restricción del Crecimiento.

INTRODUCCIÓN

El RCIU tipo II consiste en la determinación del peso fetal o la circunferencia abdominal en valores inferiores al percentil 10 para la edad gestacional correspondiente (1). La mala función placentaria durante el embarazo puede estar relacionada a enfermedades que dañan directamente su función, como es el caso de la hipertensión arterial, preeclampsia- eclampsia, diabetes, desnutrición materna, entre otras; dicho mal funcionamiento influirá a su vez en el deficiente desarrollo fetal que llevará al infante a presentar una mayor probabilidad de enfermedad y /o muerte. Existe un tipo de RCIU, en donde la mala función microvascular placentaria no se relaciona a ninguna patología materna o fetal, y es el tipo de RCIU llamado Idiopático (1), que fue el motivo del presente estudio. El número de casos de RCIU, en cualquier región geográfica de América latina, oscila entre los 3 a 6 por cada 100 embarazos (2); dicho número, al ser extrapolado a grandes poblaciones, da como resultado una gran cantidad de niños recién nacidos con importantes déficit de peso, crecimiento y desarrollo, sin contar la alta tasa de morbi-mortalidad por la misma causa. En El Salvador, a nivel del hospital 1º de Mayo del Seguro Social, existe un promedio anual de RCIU de 1,105 casos, que equivalen al 12.1% del total de partos anuales, lo que arroja a su vez un promedio mensual de 92 niños nacidos solo en dicho hospital (3)(4).

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Por todo lo anteriormente expuesto, se consideró de realizar una investigación conjunta entre nutrición y perinatología con la finalidad de reducir con medidas nutricionales las complicaciones fetales propias del RCIU tipo II idiopático. Se proyectó poder establecer un tratamiento nutricional materno-fetal a través de la administración de suplementos de la L- arginina o de una dieta hiperproteica. Partiendo de este punto se deben aclarar las propiedades de la arginina. La misma es un aminoácido formador de proteínas, enzimas, hormona de crecimiento, y además al ser precursora del óxido nítrico tiene la propiedad de dilatar los vasos sanguíneos. Esta ultima propiedad produce vasodilatación a nivel del lecho vascular placentario, mejorando el flujo sanguíneo fetal en embarazos normales y en aquellos donde se ve comprometida la microvascularización de la placenta (5)(6)(7). Se estableció un primer grupo tratado con reposo y L-arginina 5 gr 2 veces/día (7)(8), como parte del manejo nutricional del RCIU, ya que se esperaba que se lograra un mayor flujo sanguíneo hacia el feto, que proporcionara los elementos para la síntesis de proteínas, de hormona del crecimiento y de otras sustancias importantes y a la vez necesarias para el adecuado crecimiento y desarrollo fetal y del recién nacido. Por otro lado, basándose en el hecho de que la desnutrición fetal se debe a un déficit de macro y micronutrientes en general (1), se determinó que la administración de una dieta hiperproteíca a la madre podría brindar los elementos necesarios para el crecimiento de los tejidos fetales (9), y el buen funcionamiento de su aparato enzimático/hormonal; por esa razón se seleccionó un segundo grupo que sería tratado con reposo y con una dieta hiperproteica previamente diseñada deacuerdo a las necesidades nutricionales de cada paciente. Se estableció además un tercer grupo de control manejado con reposo (10) y en donde no hubo intervención nutricional. Es de aclarar que todos los grupos fueron vigilados cada semana de igual forma y de manera estricta, para determinar las conductas obstétricas más adecuadas.

METODO

El tipo de investigación fue: experimental aleatorizado. Todas las pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El objetivo general planteado fue el siguiente: Determinar en que medida el RCIU tipo II idiopático puede ser tratado eficazmente a través de la administración de suplementos terapéuticos de aspartato de L - arginina o por la administración de una dieta hiperproteíca y comparar con los resultados neonatales de aquellas madres que no recibieron tratamiento nutricional. Los objetivos específicos planteados fueron los siguientes: 1. Comprobar la eficacia de los suplementos de aspartato de L- arginina en el tratamiento del RCIU tipo

II Idiopático. 2. Comprobar la eficacia de la dieta hiperproteíca, en el tratamiento del RCIU tipo II Idiopático. 3. Comparar los resultados de los tratamientos nutricionales propuestos para el RCIU tipo II Idiopático

con las madres que solo recibieron tratamiento expectante con reposo. Las hipótesis planteadas fueron las siguientes: Ho. (Hipótesis Nula): No hay diferencia en el resultado del tratamiento nutricional si se utiliza suplementos terapéuticos de aspartato de L-arginina o una dieta hiperproteica para lograr mejores percentiles de peso al nacer al tratar el retardo de crecimiento intrauterino tipo II Idiopático Ho. (Hipótesis Alternativa): Hay diferencia en el resultado del tratamiento nutricional si se utiliza suplementos terapéuticos de aspartato de L-arginina o una dieta hiperproteica para lograr mejores percentiles de peso al nacer al tratar el retardo de crecimiento intrauterino tipo II Idiopático Los criterios de inclusión fueron los siguientes:

a. Pacientes a quienes se les diagnosticó retardo del crecimiento intrauterino tipo II Idiopático. b. Pacientes cuyas edades gestacionales oscilaron entre las 28 a 34 semanas. c. Fetos morfológicamente normales.

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d. Pacientes embarazadas cuyo índice de masa corporal se encontrara por arriba de 18.5 (ningún grado de desnutrición).

e. Embarazos bien fechados, es decir pacientes con una fecha de última menstruación confiable o ultrasonografia temprana que definiera edad gestacional (Edad gestacional confiable).

Los criterios de exclusión fueron los siguientes:

a. Embarazo Múltiple. b. Embarazos con cualquiera de las siguientes patologías materna concomitantes: Diabetes y otras

enfermedades endocrinas, enfermedad cardiovascular, cerebrovascular, enfermedades pulmonares agudas o crónicas, enfermedades renales, intestinales, hepáticas y mentales.

c. Embarazadas con patologías infecciosas, como: Toxoplasmosis, Rubéola, Citomegalovirus, Herpes, Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) y Parvovirus.

d. Pacientes con problemas de drogadicción, tabaquismo y /o etilismo. e. Fetos con malformaciones físicas, disrupciones o enfermedades sindrómicas. f. Negativa al consentimiento informado.

Al inicio se identificaron un total de 55 casos, entre los meses de enero a marzo de 2005, que cumplian con los criterios de inclusión. Mediante un procedimiento aleatorio simple se formaron tres grupos, que se nombraron como: grupo A, B y C. El grupo A, estaba conformado por 18 pacientes, de las cuales 3 fueron excluidas del estudio, debido a que no cumplieron el tratamiento con aspartato de L- arginina, y al final solo se incluyeron a 15 pacientes tratadas con este suplemento. El grupo B, inicialmente estaba formado por 20 pacientes, de las cuales 5 fueron excluidas del estudio, debido a que algunas no fueron regulares en sus controles y otras no cumplieron con la dieta establecida por diversos motivos personales, y al final solo se tomaron a 15 pacientes tratadas con la dieta hiperproteica. El grupo C, contó con 17 pacientes, quienes fueron regulares en sus controles por lo que todas fueron incluidas en el estudio. Inicialmente se procedió a la preparación de 60 sobres que contenían los instrumentos de recopilación de datos. Una vez éstos fueron preparados, se mezclaron al azar y se colocaron dentro de un recipiente sin ningún orden determinado, de tal forma que se pudiera tomar cualquiera aleatoriamente. Se trabajó con aquellas pacientes que fueron vistas en el servicio de ultrasonografia y en la consulta externa de perinatología del hospital Materno Infantil 1º de Mayo del ISSS. Se inició con la identificación de los casos de RCIU tipo II Idiopático en ultrasonografia. En dicho lugar se encontraban las herramientas de trabajo. Se tomaba 1 sobre al azar, se llenaba la ficha clínica, se asignó el grupo de estudio y el tratamiento correspondiente. En caso de incluirse en el grupo “A” el médico entregaba la receta e indicación de la arginina 5 gr 2 veces al día mientras durara el seguimiento más indicación de reposo. En caso de pertenecer al grupo “B”, se le entregaba su respectiva dieta hiperprotéica calculada en base a sus requerimientos calóricos más reposo. Finalmente en caso de incluirse en el grupo “C” (Control), se indicaba reposo. La dieta hiperprotéica incluyó un 20% de proteínas del total de nutrientes, según el total de calorías diarias calculado para cada paciente. En todos los grupos se realizó un seguimiento ultrasonográfico semanal estricto hasta el momento del parto. En cada seguimiento se verificó el crecimiento y bienestar fetal. Si la condición fetal era adversa se procedía a la decisión de evacuación según las diferentes indicaciones obstétricas, esto hizo que unos grupos de trabajo (grupo C) tuvieran un tiempo de seguimiento más corto que los que lograban mejores resultados obstétricos (grupo A y B). Todas las pacientes que fueron incluidas en el estudio fueron derivadas a la consulta externa de los médicos colaboradores con la finalidad de que se llevara un control estricto y además para extenderles una incapacidad de trabajo mientras duró su seguimiento para garantizar el adecuado reposo. Para verificar el cumplimiento de cada tratamiento nutricional, se procedió a dos mecanismos: • A las pacientes del grupo A se les cuestionaba sobre el reposo y se les pedía que llevaran las cajas

vacías del suplemento de L–arginina a su control semanal; se les retenían, contabilizaban y era el médico quien las desechaba.

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• A las pacientes del grupo B se les hacía preguntas concisas el día de su consulta o por múltiples llamadas por vía telefónica en días al azar, sobre el reposo y lo ingerido en el desayuno, almuerzo y cena del día anterior; si las respuestas coincidían con lo establecido en la copia de la dieta con la que el médico contaba, entonces se tomaba como una dieta cumplida adecuadamente y continuaban en el estudio.

• Las pacientes del grupo C eran cuestionadas sobre el reposo mantenido durante todo su seguimiento.

Debe mencionarse que en el presente estudio no hubo complicaciones maternas o fetales directamente relacionadas a los tratamientos nutricionales utilizados. Luego de la obtención de datos de peso fetal intraútero y peso fetal al nacer, se obtuvieron diferentes valores numéricos en gramos de acuerdo a las diferentes edades gestacionales; para hacerlos comparables se procedió a traducir dichos valores en percentiles de peso. Este análisis fue posible gracias al uso manual de las tablas de peso propuestas por FP. Hadlock. En esta investigación se tomó como nivel de confianza un 95% para cada terapia nutricional evaluada. Se valoraron los niveles de “p”, Chi cuadrada y Odds Ratio. Se aplicó además el “análisis de varianza” para pruebas no paramétricas para realizar la prueba de hipótesis. Los grupos estudiados fueron similares en cuanto a sus características generales, según se describe a continuación: -Grupo A: Edad promedio: 29 años; Gravidez promedio: 2; Paridad promedio:1; Índice de masa corporal promedio: 24. -Grupo B: Edad promedio: 26 años; Gravidez promedio: 2; Paridad promedio:1; Índice de masa corporal promedio: 25. -Grupo C: Edad promedio: 29 años; Gravidez promedio: 2; Paridad promedio:1; Índice de masa corporal promedio: 24.

RESULTADOS

En promedio, se inició el seguimiento en cada grupo a la misma edad gestacional (32 semanas). Los promedios de la prolongación del embarazo en semanas desde la identificación del RCIU tipo II idiopático hasta el momento del parto, se describen a continuación:

• Grupo A: 4.4 semanas. • Grupo B: 3.9 semanas • Grupo C: 2.5 semanas.

Debe observarse que el grupo A al obtener adecuada mejoría fetal logró mayor prolongación del embarazo (desde identificado el RCIU tipo II hasta el momento de la evacuación) que el resto de grupos en quienes el parto se dio en más corto plazo y por lo tanto a menor edad gestacional.

NUMERO DE SEMANAS

A C TOTAL

< o igual a 3 5 (33%) 13 (76%) 18

> o igual a 4 10 (67%) 4 (24%) 14

TOTAL 15 17 32

Chi - Cuadrada= 6.03 Valor p = 0.014 OR: 0.15 (95% IC: 0.02 – 0.91)

TABLA 1. SEMANAS DE SEGUIMIENTO (Desde identificación hasta el parto). COMPARACIÓN GRUPO “A” CON GRUPO CONTROL

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NUMERO DE SEMANAS

B C TOTAL

< o igual a 3 7 (47%) 13 (76%) 20

> o igual a 4 8 (53%) 4 (24%) 12

TOTAL 15 17 32

Chi - Cuadrada= 3.02 Valor p = 0.082 OR: 0.27 (95% IC: 0.04 – 1.52)

TABLA 2. SEMANAS DE SEGUIMIENTO (Desde identificación hasta el parto). COMPARACIÓN GRUPO “B” CON GRUPO CONTROL

FIGURA 1. PROMEDIO DE PERCENTILES DE PESO FETAL DURANTE TODO EL SEGUIMIENTO, AL INICIO, EN SEGUIMIENTOS INTERMEDIOS Y AL NACER

PERCENTIL A C TOTAL

< o igual a 9 3 (20%) 15 (88%) 18

> o igual a 10 12 (80%) 2 (12%) 14

TOTAL 15 17 32

Chi - Cuadrada= 15.08 Valor p = 0.0001 OR: 0.03 (95% IC: 0.00 – 0.30) TABLA 3. PERCENTIL DE PESO AL NACER. COMPARACIÓN GRUPO “A” CON GRUPO CONTROL

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PERCENTIL B C TOTAL

< o igual a 9 9 (60%) 15 (88%) 23

> o igual a 10 6 (40%) 2 (12%) 9

TOTAL 15 17 32

Chi - Cuadrada= 3.39 Valor p = 0.06 OR: 0.20 (95% IC: 0.02 – 1.51) TABLA 4. PERCENTIL DE PESO AL NACER. COMPARACIÓN GRUPO “B” CON GRUPO CONTROL. Al realizarse una comparación entre los grupos A y B, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos con una Chi cuadrada de 5 y p de 0.02, a favor del grupo A. Se establecieron dos categorías posibles de resultado neonatal que se definen a continuación: • Buen resultado neonatal. Se definió como todo aquel niño o niña que hubiese tenido un APGAR

mayor o igual a 7; menos de 3 días de ingreso; menos de un día de incubadora; que no uso ventilación mecánica; que no presentó meconio, que no desarrollo sufrimiento fetal, que no haya presentado ictericia y/o que no fallecieron.

• Mal resultado neonatal. Se definió como todo aquel niño o niña que hubiese tenido un APGAR menor o igual a 6; mas de 3 días de ingreso; mas de un día de incubadora; que uso ventilación mecánica; que presento meconio, que desarrollo sufrimiento fetal, que haya presentado ictericia y/o que fallecieron.

CONDICION RECIÉN NACIDO

A C TOTAL

Mal resultado 4 (27%) 15 (88%) 19

Buen resultado 11 (73%) 2 (12%) 13

Total 15 17 32

Chi - Cuadrada= 12.5 Valor p = 0.0004 OR: 0.05 (95% IC: 0.00 – 0.40)

TABLA 5. CONDICIÓN GENERAL DEL RECIÉN NACIDO. COMPARACIÓN GRUPO “A” CON GRUPO CONTROL.

CONDICIÓN RECIEN NACIDO

B C TOTAL

Mal resultado 11(73%) 15 (88%) 26

Buen resultado 4 (27%) 2 (12%) 6

Total 15 17 32

Chi - Cuadrada= 1.16 Valor p = 0.28 OR: 0.37 (95% IC: 0.04 – 3.05)

TABLA 6. CONDICIÓN GENERAL DEL RECIÉN NACIDO. COMPARACIÓN GRUPO “B” CON GRUPO CONTROL. Basados en las definiciones establecidas sobre el bueno o mal resultado neonatal, al comparar los grupos A y B, se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (p 0.01) a favor del grupo A (OR 0.13; 95% IC 0.02 – 0.84).

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Los promedios en la escala de APGAR fueron los siguientes: • Grupo A: 9 al minuto, 9 a los 5 minutos • Grupo B: 7 al minuto, 8 a los 5 minutos • Grupo C: 6 al minuto, 8 a los 5 minutos

El 100% de los neonatos en el grupo A obtuvieron un APGAR mayor o igual a 7 al minuto de nacido. Un 41% del grupo C obtuvo puntajes mayores o iguales a 7 y un 59% obtuvo puntajes iguales o menores a 6 (p 0.00034). El 67% de los neonatos del grupo B obtuvo puntajes de APGAR mayores o iguales a 7 al minuto de nacido, no mostrando diferencia significativa con el grupo control (p 0.15). Al analizar los resultados del puntaje de la escala de APGAR a los 5 minutos se observó que no existieron diferencias estadísticas entre los tres grupos. Cabe mencionar que en ningún grupo de estudio se presentaron casos de óbito fetal, sin embargo si sucedieron casos de muerte neonatal según se detalla a continuación:

• Grupo A: Ninguna muerte neonatal • Grupo B: 1 muerte, secundaria a asfixia neonatal provocada por aspiración de meconio • Grupo C: 2 muertes. La primera por aspiración de meconio y prematurez, y la segunda por

prematurez y sepsis neonatal posterior a ventilación mecánica asistida hasta los 5 días de nacido.

Finalmente, en base a los resultados obtenidos pudo descartarse la hipótesis nula y aceptarse la hipótesis alternativa, descritas previamente, lo cual se comprobó mediante análisis de varianza.

DISCUSION

Es evidente en múltiples estudios a nivel mundial, que el curso natural del RCIU tipo II conlleva a consecuencias fetales serias, que pueden desencadenar muertes intraútero o neonatales tempranas o tardías. Se han propuesto múltiples terapias encaminadas a la mejoría del entorno fetal, pero ninguna de ellas con resultados promisorios. Es de hacer notar que en el estudio realizado se pudo observar que el retardo del crecimiento intrauterino tipo II idiopático puede ser tratado eficazmente a través de la administración oral de aspartato de L–arginina ya que logra prolongar el momento de la evacuación hasta edades de mayor madurez pulmonar en un 67% (p 0.014). Este mismo tratamiento con aspartato de L–arginina es eficaz en el tratamiento de la restricción del crecimiento intrauterino tipo II idiopático ya que logró el incremento del peso fetal en un 60% (p 0.0009) de los casos y de los recién nacidos en un 80% (p 0.00010). Para los autores de esta investigación la observación que revistió mayor importancia es que la administración de aspartato de L- arginina en el tratamiento de la restricción del crecimiento intrauterino tipo II idiopático permitió buenos resultados neonatales en un 73% de los casos (p 0.0004). Es de hacer notar que a diferencia de lo que se suponía en las etapas iniciales de la investigación el tratamiento nutricional con una dieta hiperproteica resultó ser de poco valor para el tratamiento de la restricción del crecimiento intrauterino tipo II idiopático (p 0.06) y no disminuyó las complicaciones neonatales. Luego del seguimiento de 17 casos de RCIU tipo II sólo reposo se confirma que el curso de los mismos sin tratamiento nutricional produjo malos resultados neonatales en un 88% de los casos. Lo anterior permitió definir las siguientes recomendaciones: • Instituir formalmente el tratamiento nutricional con suplementos de aspartato de L- arginina 5 gr 2

veces/día para el tratamiento del RCIU tipo II idiopático. • Modificar la conducta de manejo tradicional con reposo de los casos de la restricción del crecimiento

intrauterino y normalizar el inicio inmediato de tratamiento nutricional materno-fetal y vigilancia médica estricta.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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2004. 4. Auditorias obstétricas Hospital Primero de Mayo año 2004 y 2005. 5. Revista cubana Investigación biomédica. 2003. Volumen 3:22(2) pág. 130-140Disponible en

Internet. http://scielo/sld.cu/ pdf/ibi./v22 n2 6. The Journal of Clinical Embriology & Metabolism. 2003. 86 (9), pag 4287 a 4292. The Endocrine

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Chile, 2002. Tema: Transporte de la L-Arginina y el Sincitiotrofoblasto de la Placenta humana en relación a la producción de óxido Nítrico. Efectos de embarazo, preeclampsia y restricción del crecimiento intrauterino

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10. Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social en colaboración con el Instituto Salvadoreño del Seguro Social (2004). Guías Clínicas de Atención de las principales Morbilidades obstétricas en el tercer nivel de Atención. 1º Edición. El Salvador.