asma grave y omalizumab alergomurcia...

OMALIZUMAB y ASMA GRAVE

Eficacia y farmacoeconomía

Dr. Javier Domínguez OrtegaHospital Universitario La Paz Madrid

TRATAMIENTO EFICACIA

Indicaciones precisas

Evidencia en la literatura médica

(ensayos clínicos, estudios,

experiencia, etc.)

SEGURIDAD

Ausencia de efectos adversos gravesAusencia de efectos adversos graves

Bajo perfil de efectos adversos leves

COSTES

Cada vez mayor importancia

Gestión eficiente de los

recursos sanitarias

INDICACIÓN EN FICHA

TÉCNICA DE OMALIZUMAB

ASMA GRAVE ALÉRGICA NO

CONTROLADA CON LA

MEDICACIÓN

SENSIBILIZACIÓN A UN

ALÉRGENO PERENNE

IgE TOTAL MAYOR DE 30

KU/L

FEV1 < 80%

¿UN ÚNICO CONCEPTO?Asma de control difícil

Asma no controlada

Asma inestable

Asma fatal

Asma resistente al tratamiento

Asma refractariaAsma refractaria

Asma cortico-dependiente

Asma con exacerbaciones frecuentes

Asma con deterioro rápido de la función pulmonar

Asma y EPOC

Asma corticorresistente

…

Influencia de la respuesta al tratamiento

Escalones 5 y 6 de GEMA

El ASMA TIENE UN CURSO VARIABLE:

REEVALUAR PERIODICAMENTE

Asma grave

� Requiere CI altas dosis + beta-adrenérgicos de larga duración:

• con o sin corticoides orales para control de los síntomas,

• con riesgo de repetir exacerbaciones,

• riesgo de empeoramiento progresivo de la función pulmonar,

• riesgo de sufrir efectos secundarios por la medicación.

� Generalmente asociado a co-morbilidades (HTA, Obesidad, etc).

� La prevalencia del asma en España oscila entre el 5 y el 15%.

� Aproximadamente el 10% de estos pacientes tiene asma grave

(± 500.000 personas en España)

CUESTIONARIOS VALIDADOS EN LA MONITORIZACIÓN

(y no lo están las recomendaciones clínicas)

Pero no recogen las exacerbaciones: tenerlas en cuenta

ESTRATEGIA DE CONTROLIncidir en el control actual

Prevenir el riesgo futuro

Barranco et al. JIACI 2012; 22:460-75

Robinson DS et al. Eur Respir J 2003; 22:478-83

55 pacientes con test de BD o variabilidad del

100 pacientes con persistencia de síntomas a

pesar de altas dosis de corticoides inhalados o

ciclos largos de corticoides orales (escalones 4

y 5 de la guía británica)

PEF

12 pacientes no tenían asma.7 con diagnóstico

de enfermedades que semejan asma

10 patología psiquiátrica concomitante

De los 18 pacientes asmáticos con CO en dosis

mayores de 15 mg/día, la mitad no lo realizaba

Gamble et al. AJRCCM 2009

El cumplimiento del tratamiento <50% en el 35% de los pacientes

Gamble et al. AJRCCM 2009

El cumplimiento del tratamiento: <50% en el 45% de los pacientes con corticoides orales

Gamble et al. Respiratory Medicine 2011

El cumplimiento mejora un 35% tras una mínima intervención

Información

45% de los pacientes con corticoides orales

Barranco et al. JIACI 2012; 22:460-75

� ABPA .

� Disfunción de cuerdas, síndrome disfuncional.� Traqueomalacia, broncomalacia. � Bronquiectasias. � Trastornos psiquiátricos.� Bronquiolitis, EPOC, etc.

Enfermedadessimil asma

Enfermedades

� RSC, alergia, sensibilización a hongos.� REG, Apnea del sueño S.� Traqueomalacia, broncomalacia.� Bronquiectasias, infecciones recurrentes.� Tabaquismo� Obesidad� Trastornos psiquiáticos

� ABPA .� Churg Strauss .

Enfermedadesasociadas al asma

Comorbilidades

Nuevos fenotipos en asma infantil

Identificando los fenotipos Adam Custovic

Fenotipos: varios problemas¿Quizá vemos lo que nos gustaría ver?

En niños, lo que vemos puede ser inestable

Fleming J. Thorax 2012; 67

Fenotipos en asma infantil

Adam CustovicJACI 2013;132 (Sept)

3 perfiles

Correspondientes a los perfiles clínicos que presentaba

Fernando Martínez

Pero dos grupos diferentes Pero dos grupos diferentes entre los sibilantes

persistentes

Pacientes que alcanzan el control

Pacientes con mala evolución

Nuevos fenotipos en asma infantil

Identificando los fenotipos Adam Custovic

Atópicos; eosinofílicos con mala respuesta al tratamiento con

corticoides inhalados

Identificando los fenotipos Adam Custovic

Curr Opin Allergy Clin Immunol2013;13:173-80

Endotipos:

Por el mecanismo fisiopatológico

OR: 30 veces para desarrollar asma

Simpson Am J Respir Crit Care 2010;180:1200-6

Nuevos fenotipos en asma infantil

Fitzpatrick AM. JACI 2013Octubre.

Algunos niños no responden al aumento de corticoides

¿Plantear alternativas específicas?

Demoly P, et al Eur Respir Rev 2012

� Estudio AIRE (Bélgica) 94,7 % Vermiere et al, Respir Med 2002

� Estudio REACT (USA) 55 % Peters et al, JACI.2007

� España:

Fueyo et al. 74,4 % Respir Med, 2007

Díez et al. 71,6 % J of Asthma, 2008

González Barcala et al. 63,9 % Arch Bronconeum, 2010

Olaguibel et al. 86,5 % Respir Research,2012

Asma grave no controlada prevalencia

No Tratamiento Si Tratamiento Total

% (por

column % (por % (por

Dominguez-Ortega et al. ESTUDIO PERFILAR

Allergol et Immunopathol (Madr): Dec. 2012

n

column

a) % n %

% (por

fila) n %

% (por

fila)

Intermitente 33 47.83 24.44 102 26.15 75.56 13529.41

100

Persistente leve 22 31.88 14.67 128 32.82 85.33 15032.68

100

Persistente moderada 13 18.84 7.98 150 38.46 92.02 16335.51

100

Persistente grave 1 1.45 9.09 10 2.56 90.91 112.40

100

IntermitentePersistente

levePersistente moderada

Persistente grave

p-

Dominguez-Ortega et al. ESTUDIO PERFILAR

Allergol et Immunopathol (Madr): Dec. 2012

n % n % n % n %p-

valor*

Bien controlada 101 22.35 49 10.84 26 5.75 1 0.22

<.0001Parcialmente controlada

27 5.97 90 19.91 103 22.79 2 0.44

Mal controlada 3 0.66 10 2.21 32 7.08 8 1.77

TOTAL en 2013

1.472.049 habitantes

4.9% = 72130 asmáticos

2.4% = 1731 asmáticos con asma alérgica grave

1.77% = 1276 asmáticos con asma alérgica grave

no controlada

IA05: 52-week, randomized, double blind trial

24-week fixed steroid phase 28-week adjustable steroid phase

� Primary efficacy endpoint:• Rate of clinically significant asthma exacerbations* over 24 weeks

� Key secondary outcome:• Rate of clinically significant asthma exacerbations* over 52 weeks

� Subgroup analysis of primary endpoint performed in patients with severe asthma2

• Moderate-to-severe asthma• Age 6 to <12 years• Medium/high-dose ICS

Omalizumab (n=421)

Placebo (n=206)

Randomization 52 weeks

*Defined as worsening of asthma symptoms requiring doubling of baseline ICS dose and/or treatment with rescue systemic corticosteroids for >3 days

0,8 –

–

0,6 –

–

0,4 –

–

0,2 –

–

<0.001

0,45

0,64

–43%

RATE OF CLINICALLY RELEVANT EXACERBATIONS AT 52 WEE KSRATE OF CLINICALLY RELEVANT EXACERBATIONS AT 52 WEE KS

0 –

Omalizumab (n= 384) Placebo (n= 192)

Kulus M. Curr Med Res Opin 2010;26:1285-93

246 niños con asma alérgica grave no controlada con mecanismo IgE mediado confirmado

Mas de 500 microgramos de combinación fluticasona-LABA

24 semanas dosis CI fija/ 28 semanas dosis variable

Variable principal: exacerbaciones

Omalizumab (n= 159 )

Placebo (n= 76)

50% de reducción en el global del

estudio

1,00 –

0,75 –

0,50 –

0,25–

0 –

= 0,047

0,45

0,64

First 24 weeks(Primary outcome)

1.00 –

0.75 –

0.50 –

0.25 –

0 –

< 0,001

0,29

0,77

Following 28 weeks

- 34% - 63%

100 –

90 –

80 –

70 –

<0,001

74,2

55,3

+34,2%

Kulus M. Curr Med Research Opin 2010;26:1285-93

70 –

60 –

50 –

40 –

30 –

20 –

10 –

0 –

55,3

Busse WW. N Engl J Med 2011;364:1005-15:ESTUDIO ICATA

476 niños, adolescentes y adultos jóvenes con asma alérgica moderada- grave no controlada con mecanismo

IgE mediado

De los “Inner-city” de USA

60 semanas se seguimiento con dosis ajustable de CI

Variable principal: síntomas de asma. 2ª:exacerbaciones

% de pacientes con exacerbaciones

durante el estudio

Placebo

60 –

45 –

30 –

15–

0 –

30,3

48,8–38%

<0,001

Omalizumab

1,5

6,3–57%

<0,001

Omalizumab Placebo

10 –

5 –

0 –

% E

xace

rbac

ione

sPlacebo

Busse WW. N Engl J Med 2011;364:1005-15:ESTUDIO ICATA

– – – – – – – – – – – –

Omalizumab

Vennera MC. J Asthma 2012;49:416-22: REGISTRO ESPAÑOL

266 pacientes adultos asma moderada- grave no controlada en tratamiento con omalizumab

(29 de ellos sin asma alérgica)

Neumólogos. Sólo 1 centro de Madrid

Valoración de hasta 4 años

Evolución ACT

Vennera MC. J Asthma 2012;49:416-22: REGISTRO ESPAÑOL

Evolución exacerbaciones

Vennera MC. J Asthma 2012;49:416-22: REGISTRO ESPAÑOL

Evolución VEMS

Vennera MC. J Asthma 2012;49:416-22: REGISTRO ESPAÑOL

Uso de corticoides orales: de 89 a 19

El grupo de no atópicos:

Perez de Llano. J Asthma 2013. Resultados similares con mejoría del VEMS

11% de efectos secundarios leves

COSTE DE ASMA EN EUROPA: 17.700 Millones de EUROS

PERDIDA DE PRODUCTIVIDAD: 9.800 millones de EUROS

Impacto escaso en medicina privada

Revisión de los pacientes en sanidad pública. Revisión de los pacientes en sanidad pública.

Consideración de ahorro como objetivo

Criterios estrictos de inclusión de nuevos pacientes

CostesCostes MédicosMédicos�� VisitasVisitas MédicoMédico//EspecialistaEspecialista

�� VisitasVisitas enfermeríaenfermería

�� MedicamentosMedicamentos

�� HospitalizacionesHospitalizaciones

CostesCostes NO NO MédicosMédicos�� AsistenciaAsistencia SocialSocial

�� AlimentosAlimentos

�� TransporteTransporte, , aambulanciasaambulancias

�� HospedajeHospedaje

�� VisitasVisitas ambulatoriasambulatorias

�� VisitasVisitas UrgenciasUrgencias

�� TratTrat. . efectosefectos secudariossecudarios

�� Material Material sanitariosanitario

�� AnálisisAnálisis

�� Tests Tests diagnósticosdiagnósticos

�� RehabilitaciónRehabilitación

�� MedicinaMedicina alternativaalternativa

�� FisioterapiaFisioterapia

�� CuidadosCuidados domiciliariosdomiciliarios

�� CostesCostes terrenosterrenos

�� RopaRopa

�� EdificiosEdificios, , equipamientoequipamiento, etc., etc...

Costes Costes de una Enfermedadde una EnfermedadCostes Costes IndirectosIndirectos

Pérdida del trabajo productivo

Disminución del rendimiento laboral

Pérdida de la capacidad productiva

Pérdida de trabajo productivo por parte de familiares/amigosPérdida de trabajo productivo por parte de familiares/amigos

Pérdida de trabajo productivo por jubilaciones anticipadas o

muerte prematura

Pena

Dolor

Tristeza

Miedo

Costes intangibles

AÑOS DE VIDA GANADOS MUERTES

EVITADAS

COMPLICACIONES EVITADAS

DÍAS DE HOSPITALIZACIÓN

EVITADOS

PACIENTES LIBRES DE EFECTOS ADVERSOS

DÍAS LIBRES DE SÍNTOMAS

VIDAS SALVADAS

EVITADOS

SUPERVIVENCIA GLOBAL

PORCENTAJE DE ÉXITOS

SUPERVIVENCIA LIBRE DE

PROGRESIÓN

AÑOS LIBRES DE ENFERMEDAD

CASOS CORRECTAMENTE DIAGNOSTICADOS

ADVERSOS

QQualityuality--AAdjusteddjusted LLifeife YYearsears ((QALYQALYss))QQualityuality--AAdjusteddjusted LLifeife YYearsears ((QALYQALYss))

1 QALY 1 QALY = 1 año de vida libre de enfermedad= 1 año de vida libre de enfermedad

QALYsQALYs = Período de tiempo x Calidad de vida= Período de tiempo x Calidad de vida

Calidad de vida Calidad de vida 0 0 = Muerte= Muerte11 = Mejor estado de salud posible= Mejor estado de salud posible

(AVAC): coste que tiene un año de vida ajustado po r calidad adicional entre las diversas opciones de tratamient o comparadas

Paciente con Cáncer Terminal

No tratamiento

Tratamiento

Alternativas terapéuticas

0,2

0,6

Calidad de Vida

1 año

3 años

Esperanza de Vida

50.000 €

100.000 €

CosteTotal

1 x 0,2 = 0,2

3 x 0,6 = 1,8

QALYs

Diferencia + 50.000 € + 1,6

ICER = = 50.000

1,6= = 31.250 31.250 €€/QALY/QALY

USAUSA �� 109.000109.000--297.000 297.000 US$/QALYUS$/QALY

HOLANDAHOLANDA�� 24.000 Euros/QALY

ITALIAITALIA�� 225.000-40.000 Euros/QALY

ESPAÑAESPAÑA�� 24.000-42.000 Euros/QALY

Tomada de A. Nieto.

Reino Unido (Inglaterra y Gales)

Aplicación de la evaluación económica en otros países

� Las evaluaciones realizadas por el National Institute for Health andClinical Excellence (NICE) se centran en el análisis de coste-efectividad (£/QALYs) con el precio libre.

� Las evaluaciones se realizan bajo el asesoramiento de panele s deexpertos e incluyendo la opinión de médicos y otros especial istas,pacientes (ej. economistas) .

45 | Bases de Farmacoeconomía | Isabel Betoret

pacientes (ej. economistas) .

� El reembolso es automático en cuanto se obtiene la autorizaci ón decomercialización:

• Excepción: Black list.

• Excepción bajo condiciones: Grey list.

� Cuando el NICE recomienda un medicamento ( positive Appraisal)este medicamento recibe financiación para todo el National HealthService (NHS).

� Los médicos tienen libertad de prescripción, siempre y cuan dodemuestren que han tenido en cuenta las GUIAS del NICE.

ESTUDIO COAX

Arch Bronconeumol 2005;41:313-21

27.899 ingresos en 2005

180.699 días de hospitalización

166 euros por atención urgente

1.555,7 € por ingreso

Martinez-Moragón et al. ASMACOST

Arch Bronconeumol 2009;45:481-6

Cohorte observacional durante 1 año

627 pacientes: 21% asma intermitente

24.6% asma leve

27.6% asma moderada

26.6% asma grave

15.65% rinitis alérgica

10.70 pólipos nasales

5.43% dermatitis atópica

26.6% asma grave

36.84% mayores de 65 años

Peso medio 71 kg

31% jubilados y pensionistas

Coste medio por paciente: 1726 €/ añoCoste medio por paciente: 1726 €/ año

11% costes indirectos

Paciente con asma grave: 2.635 €/año

y >65 años: 3.068 €/año

COSTE TOTAL:

1.480 millones si HRB

3.022 millones si sólo síntomas

Ojeda P et al. JIACI 2013;23:234-41

1098 pacientes asmáticos

18 a 65 años

57% asma no controlada (ACT)

LWDE: el numero de días laborables perdidos

y el numero de días trabajados con

sintomatología, combinado con el porcentaje sintomatología, combinado con el porcentaje

de rendimiento laboral promedio.

10.8

29.925% asma intermitente

26% asma persistente leve

27.4% persistente moderada

20.7% persistente grave

Ojeda P et al. JIACI 2013;23:234-41

Coste mensual sumando coste indirecto+ directo: 725 Euros

Asma persistente grave: mensualmente

3.67 días de pérdida laboral

9.85 días trabajando con asma

56% de pérdida de productividad de <50%

41 % de pérdida de productividad 60-80%

Asma persistente grave: mensualmente

Costes indirectos: 698.95 Euros (laboral)

Costes directos: 974 Euros

Total: 1672 Euros

41 % de pérdida de productividad 60-80%

� En el estudio Eu-COAST1, diseñado para analizar el coste según grado de control, se confirmó que existe un 70% de pacientes sin control óptimo (30% controlados y 34% parcialmente controlados y 36% no controlados).

� El coste del paciente no controlado resultó ser de 2.228 € (964 € parcialmente controlados y 612 € controlados).

30%

Doz M et al. BMJ 2013;13:15

Asociación coste-control-calidad de vida

30% Controlados

34% Parcialmente controlados

36% No controlados

2.228 €

964 €

612 €

20%

20%60 %

25%

15%

PACIENTES COSTES

60 %

15%

Adaptado de Cochrane G.M.

PACIENTE COSTE SEVERIDAD60% 15% LEVE/MUY LEVE

20% 25% MODERADA

20% 60% GRAVE/MUY GRAVE

¿Qué es ser coste-efectivo?

Coste efectivo: es el coste real

Coste-efectivo: la implementación de una

medida sanitaria redundará en beneficios de

salud y, por tanto, menor demanda de

atención sanitaria futura y menores costes. atención sanitaria futura y menores costes.

INNOVATE STUDYDewilde S et al. Curr Med Resp Opin 2006; 22

Estudio internacional

Incremento 57,600$ para alcanzar 1 QALY (1 año de supervivencia con calidad de vida

en el mejor estado de salud posible)

Coste elevado para calidad de vida ???Coste elevado para calidad de vida ???

Coste-efectivo en pacientes con asma grave que no se controlan adecuadamente con el mejor

tratamiento y tienen riesgo de exacerbación con atención urgente

Costelo RW et al. Ir J Med Sci 2011; 180: 637-41

93 pacientes

63: Tratamiento más de 6 meses

57%: 2 veces/mes

300 U (41.3%) y 375 U (31.7%)300 U (41.3%) y 375 U (31.7%)

Variable principal: número de exacerbaciones antes y después de tratamiento

Visita no programada; atención urgente y/o uso de corticoides orales

Variable secundarias: variables clínicas y coste

Costelo RW et al. Ir J Med Sci 2011; 180: 637-41

Dal Negro RW et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2011; 43:45-53

23 pacientes

Tratamiento medio de 10 meses

IgE hasta ficha técnica de 700 U/ml

Variables clínicas:Variables clínicas:

21/23 mejoría del FEV1

ACT mejoró en todos los pacientes

9/23 pacientes con exacerbaciones: 1/23 hospitalizados

Previo: 23/23 con al menos 1 exacerbación

Hospitalizados: 18/23

Dal Negro RW et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2011; 43:45-53

Dal Negro RW et al. Journal of Asthma 2012; 49:843-8

16 pacientes

Tratamiento de 36 meses

Retrospectivo

Incremento 430 euros por mes

Dal Negro RW et al. Journal of Asthma 2012; 49:843-8

Principales limitaciones

Muestras de pacientes pequeñas

Estudios retrospectivos

¿Efectos a largo plazo?

Difícil valorar el coste la calidad de vida

Muy individualizado en la percepción

Costes indirectos

Resultados divergentes de QALY usandoResultados divergentes de QALY usandolos mismos datos ! los mismos datos !

QALY = Tiempo x Temperatura (QALY = Tiempo x Temperatura ( C) C) OSLO 2 días x 5 OSLO 2 días x 5 C = C = 1010 QALY QALY BARCELONA 1 día x 25 BARCELONA 1 día x 25 CC = = 2525 QALYQALY

⇒⇒ en Barcelona! en Barcelona! ⇒⇒

QALY = Tiempo x Temperatura (QALY = Tiempo x Temperatura ( F) F) OSLO 2 días x 41 OSLO 2 días x 41 F = F = 8282 QALYQALYBARCELONA 1 día x 77 BARCELONA 1 día x 77 F = F = 7777 QALY QALY

⇒⇒ en Oslo!en Oslo!

Ariel Beresniak, MD, MPH, PhD CEO Data Mining International Echoutcome Project Leader

Bush A, Pavord ID. Thorax 2013:68:5-6 Ante una recomendación global NICE frente a omalizumab

Diagnóstico preciso

Barranco P: sólo en 55% de los pacientes con AG no controlada,

confirma el diagnóstico

¿Cuántos pacientes no evitan la exposición alergénica, el tabaco,

no son cumplidores en el tratamiento, etc.?

Faltan: un predictor de buena respuesta (FENO, eosinófilos???un verdadero valor de monitorización de la eficacia másallá de las exacerbaciones.

CONCLUSIONES

La adición de omalizumab en pacientes con asma

alérgica grave persistente, puede ser coste-

efectiva si se consideran conjuntamente los

ahorros derivados de la mejoría clínica en coste

asistencial, costes indirectos y calidad de vida

Son necesarios estudios prospectivos

que integren todas estas variables,

para asegurar este hecho y poder

perfilar el tipo de paciente que más se

beneficiará de esta terapia

javier.dominguez@salud.madrid.org