ANALES · 2018. 8. 23. · • Coxigodinia • Dolor pelviano • Lumbalgia • Lumbociática • Ciatalgia • Fibromialgia idiopática / Polialgias difusas • Dolores premenstruales

A N A L E S

D E L A

REAL ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA

AÑO 2005 - TOMO CXXII

CUADERNO CUARTO

SESIONES CIENTÍFICAS

Edita: REAL ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA

Depósito Legal: M. 5.020.—1958I.S.S.N. 0034-0634

Fotocomposición e impresión: Taravilla. Mesón de Paños, 6 - 28013 Madrid

XVII SESIÓN CIENTÍFICA

DÍA 25 DE OCTUBRE DE 2005

PRESIDIDA POR EL EXCMO. SR.D. AMADOR SCHÜLLER PÉREZ

ASOCIACIÓN DEL DOLOR FÍSICOY LA DEPRESIÓN

ASSOCIATION BETWEEN CHRONIC PAINAND DEPRESSION

Por el Excmo. Sr. D. FRANCISCO ALONSO FERNÁNDEZ

Académico de Número

CÓRNEA ARTIFICIAL.CULTIVOS CELULARES E INGENIERÍA TISULAR

ARTIFICIAL CORNEA,CELL CULTURE AND TISSUE ENGINEERING

Por el Excmo. Sr. D. ANTONIO CAMPOS MUÑOZ


ASOCIACIÓN DEL DOLOR FÍSICOY LA DEPRESIÓN

ASSOCIATION BETWEEN CHRONIC PAINAND DEPRESSION

Por el Excmo. Sr. D. FRANCISCO ALONSO FERNÁNDEZ


Resumen

La comorbilidad, integrada por el dolor físico crónico y la depresión, esmuy común. Los síntomas depresivos somatomorfos toman a menudo laforma de diferentes tipos de dolor. Entre ellos sobresalen los dolorespremenstruales y la fibromialgia.

El dolor crónico conduce a la depresión como consecuencia de la inter-vención de factores biomédicos, psicosociales (actitud pasiva, discapacidad)y farmacológicos. La actitud de enfrentarse con el dolor y aceptarlo reducela intensidad del dolor, el grado de discapacidad y el riesgo de depresión.El uso de analgésicos debe atenerse a un plan individualizado. Varios pro-ductos antidepresivos actúan reduciendo la intensidad del dolor.

La depresión es infrarreconocida e infratratada sobre todo en pacientescon dolor crónico. Se describen siete pistas para detectar la depresión: lahistoria personal y familiar, el tipo de personalidad, los aspectos clínicos yevolutivos de los síntomas somatomorfos, la búsqueda de otros síntomasdepresivos y los efectos terapéuticos faorables determinados por un fárma-co antidepresivo.

Abstract

The comorbidity integrated by chronic pain and depression is verycommon. The somatoform depressive symptoms appear often as diferenttypes of pain. Amon them premenstrual pain and fibromialgia are some ofthe most important clinical pictures.

Chronic pain leads to depression as a consequence of these three kindsof factors: biomedical, psychosocial (passive attitude, disability) and phar-

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macological agents. Copping and acceptance of chronic pain is associatedwith lower pain intensity, less depression and less psychosocial disability. Theappropriate use of analgesics in the management of chronic pain demandsindividualization. Several antidepressants have possitive effects on painsyndrom.

Depression is underrecognized ad undertreated above all in patients withchronic pain. In order screening the depression seven ways are describedhere: personal and family history, type of the personality, clinic and evolutiveaspects of somatoform symptom, search of other depressive symptoms andpositive therapeutic effect determinated by an antidepressant.

I. PRESENTACIÓN DEL PROBLEMA Y SU MAGNITUD

Estamos ante un tema de la más viva actualidad para los enfer-mos, los terapeutas y la población general.

En la perspectiva de los enfermos, la asociación del dolor físicocrónico (DFC) —al cual me voy a referir por su preferente accióndepresógena en tanto que el dolor agudo se vincula a la ansiedad—y el síndrome depresivo (SD) representa en muchos casos el pade-cimiento humano más mortificante y apocalíptico. Se suele hablarde dolor crónico o síndrome doloroso cuando el dolor ha alcanza-do la duración de seis meses, sea su presencia continua o intermi-tente. En la óptica clínica los problemas planteados por la asocia-ción del DFC y el SD se refieren al diagnóstico y la terapia y seextienden a interrogantes investigatorios de un interés verdadera-mente apasionante.

Se conjugan dos trastornos que marcan la cultura occidental enel momento actual. El dolor porque es hoy más temido que nunca,como consecuencia de la acumulación del hedonismo narcisista quecaracteriza al ser humano contemporáneo y de la falta de contactocon el sufrimiento y el malestar (lo tememos más que nunca y losoportamos y toleramos peor que nunca porque lo experimentamosmenos que nunca). En el plano de los temores colectivos, el miedoal dolor o algofobia ocupa hoy el primer lugar, por delante inclusodel miedo a la muerte o tanatofobia y después de haber sepultadoen el olvido a la tafiofobia o miedo a ser enterrado vivo, fenómenoepidémico masivo en siglos anteriores. Por su parte, el SD, con unaprevalencia acual del 8 % y una prevalencia global o vital del 20 %,ambas referidas a la población occidental adulta y que se hallantodavía en plena curva epidemiológica ascendente, es uno de losemblemas infortunados de la cultura occidental moderna y postmo-

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derna. En definitiva, no constituye ninguna exageración proclamarque nos encontramos inmersos en una Sociedad Algofóbica y queatravesamos una Era Cultural Depresiva.

La asociación del SD y del DFC se sintetiza en tres modalida-des (esquema 1).

1) SÍNDROME DEPRESIVO (70 %)

SINTOMATOLOGÍADOLOR FÍSICO

2) SÍNDROME DOLOROSO CURSOCOMORBILIDAD

50 % S. DOL. S. DEP.SÍNDROME DEPRESIVO

3) CAUSA COMÚNSÍNDROME DEPRESIVO

DOLOR FÍSICO CRÓNICO

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ESQUEMA 1. Relaciones de causalidad entre el síndrome depresivo y el dolor físicocrónico o síndrome doloroso.

El síndrome depresivo comprende en el 70 % de los casos sen-saciones de dolor físico, lo que significa que el dolor físico es unsíntoma común de la depresión. Por su parte, el dolor físico cróni-co se complica con la depresión en más del 50 % de los enfermos.Esta comorbilidad entre el DFC y el SD conduce a la formación deun círculo cibernético de potenciación recíproca, ya que el SD acti-va el DFC e incluso lo extiende a otras localizaciones.

Además de las dos fórmulas causales básicas, existe una terceraque se diluye un tanto en una u otra de ellas, según que el trastor-no más temprano haya sido el SD o el DFC. Y si lo consigno aquíes como un recordatorio de que ambos fenómenos comparten me-canismos genéticos comunes en el sistema neuroendocrino, como lahiposerotoninergia, la exaltación glutamatérgica (en forma de hipe-ractividad de los receptores N-metil-D-aspartato), la tasa alta del neu-ropéptido P, el descenso de estrógenos en la mujer y los esta-dos de obesidad. También cabría haber incluido una cuarta fórmulapara las asociaciones por azar.


El grado de comorbidez entre el dolor y la depresión, con inde-pendencia de que el trastorno primario sea el dolor o la depresión,supera el 50 %, o sea, que su asociación es más frecuente que supresentación aislada. En las asociaciones del DFC y el SD se dis-tinguen dos grandes grupos: en el grupo mayoritario, el 60 % deestos enfermos, el dolor es un síntoma depresivo, y en el 40 % res-tante, el cuadro depresivo ha hecho irrupción después del estable-cimiento del proceso orgánico, lo que señala al dolor como origende la depresión (Romano y Turner, 1985).

II. LA SINTOMATOLOGÍA DOLOROSA DE LA DEPRESIÓN

La palabra depresión proviene del vocablo latino deprimere y sig-nifica hundimiento o abatimiento. Lo que se hunde en la depresiónes el plano vital del ser humano. Éste es el núcleo común a todoslos enfermos depresivos. El enfermo depresivo es, pues, ante todo,un enfermo de la vitalidad.

El plano vital de la persona tiene una índole mixta, psíquca yfísica, y comprende ciertos vectores básicos, cuyo hundimiento serefleja en la sintomatología depresiva (esquema 2). Hay depresionescompletas, con una presencia de la sintomatología correspondientea las cuatro dimensiones y depresiones incompletas, con un cuadroformado por sintomatología uni, bi o tridimensional.

Este modelo tetradimensional de la depresión, expuesto en librosmíos (1988, 1996, 2001), permite entender por qué la sintomatolo-gía de la depresión se distribuye entre datos psíquicos y datos físi-cos funcionales, o sea por qué los síntomas somáticos forman par-te del fenómeno depresivo.

VECTOR FUNCIONAL DIMENSIÓN DEPRESIVADE

LA VITALIDAD

Estado de ánimo Humor depresivoImpulsos o energía Anergia (falta de impulsos)Capacidad de sintonización Discomunicación (ausencia

de sintonización)Regulación de los ritmos Ritmopatía (descontrol de los ritmos)

ESQUEMA 2. Formas de dolor físico crónico por las que puede expresarse la depre-sión como único síntoma (en cursiva, las más frecuentes o representativas).

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Entre las cuatro dimensiones depresivas señaladas, la más vincu-lada de lleno al dolor físico es la del humor depresivo. La esencia delhumor depresivo es una vivencia dolorosa formada por el dolor mo-ral y el dolor físico. El dolor moral, es el dolor por vivir, el dolor vi-tal (los alemanes hablan del Lebenschmerz), el dolor de la aleación dela amargura, la tristeza, el pesimismo y la desesperanza. En los cua-dros depresivos habituales se impone el dolor moral y la queja deldolor físico pasa inadvertida, permaneciendo en la penumbra, comoun síntoma accesorio o de acompañamiento.

TIPOS DE DOLOR FÍSICO CRÓNICO SINTOMÁTICODE UNA DEPRESIÓN

• Migraña común• Cefalea tensional• Facialgia• Otalgia• Glosodinia• Odontalgia• Dolor de boca• Constricción en la garganta (globus

faríngeo)• Nucalgia• Dorsalgia o escapulalgia• Dolor torácico

• Braquialgia• Epigastralgia• Dolor abdominal• Coxigodinia• Dolor pelviano• Lumbalgia• Lumbociática• Ciatalgia• Fibromialgia idiopática / Polialgias

difusas• Dolores premenstruales

ESQUEMA 3. Formas de dolor físico crónico por las que puede expresarse la depre-sión como único síntoma (en cursiva, las más frecuentes o representativas).

Pero en las depresiones larvadas en las que está presente la alte-ración del ánimo, el humor depresivo es representado habitualmen-te por un dolor somático, que constituye muchas veces, a primeravista al menos, el único síntoma depresivo. Los psiquiatras alemanesclásicos valoraban estos dolores físicos depresivos como sentimientoscorporales, o sea Leibgefühle (esquema 3).

He aquí las modalidades de DFC más importantes que puedenaparecer como un trastorno depresivo aislado o solitario:

1.o Los accesos de migraña común, o sea la migraña sin aura.Estos episodios dolorosos hemicraneales constituyen en muchas oca-siones la manifestación única o casi única de una depresión breverecurrente (Glover, Jarman y Sandler, 1993). En cambio, la clásicacefalea migrañosa (con aura neurológica) es una entidad nosológica


independiente, y si se asocia con frecuencia a la depresión, se debe acompartir factores de riesgo comunes (Schwartz, Prat, Armenian etal., 2000). Hoy es evidente que uno de los factores de riesgo compar-tidos entre ambas afecciones es la hiposerotoninergia.

2.o La cefalea músculo-tensiva crónica es la cefalea inducida porla espasticidad muscular local, una de las modalidades de cefalea másextendida en el mundo, por lo común acompañada de parestasias enla cabeza y molestias en la nuca. Su cita es omitida a menudo en lostratados sobre los dolores de cabeza.

3.o La constricción en la garganta o globus faríngeo es una sen-sación muy desagradable vivida como una sensación de nudo asfixian-te. Como los demás tipos de dolor que aquí estamos describiendo nose debe a una anomalía orgánica, si bien hay disfunciones orgánicasfaringoesofágicas que producen un malestar semejante.

4.o El dolor de espalda, registrado como escapulalgia o en formamás difusa, constituye con cierta frecuencia el signo de malestar do-minante o único que conduce al enfermo depresivo a una consultamédica.

5.o Los tipos de dolor torácico prevalentes en los depresivos seconcentran en la región precordial o en la retroesternal en forma deuna opresión dolorosa sorda o de una molestia desgarradora o lanci-nante; en cualquier caso, una especie dolorosa muy difícil de distin-guir del malestar ocasionado por una enfermedad coronaria.

6.o Entre los dolores abdominales propios del espectro depresivosobresalen la constricción lancinante localizada en el epigrastrio y lamolestia dolorosa propia del intestino irritable. Por una parte, el do-lor en la boca del estómago es uno de los malestares dolorosos depre-sivos más mortificante. Por otra, el llamado síndrome del intestinoirritable comprende una constelación de síntomas agrupados en tor-no al dolor abdominal crónico un tanto difuso y los hábitos intesti-nales alterados.

7.o Los dolores pelvianos de estirpe depresiva, localizados en elsector caudal del tronco, tienen la particularidad de ser casi exclusi-vos de la población femenina. Pero en este tipo de dolor, la depresiónes más veces una consecuencia del sufrimiento persistente que unacausa suya (Scolumb, Kellner, Rosenfeld y Pathak, 1989).

8.o Dentro de las polialgias difusas, o sea del fenómeno dolorosmúltiple crónico vinculado a la depresión, se alza como la entidadmás sólida la fibromialgia idiopática. Si bien su tradición se remon-ta a los cuadros clásicos de la neurastenia y del reumatismo nervio-


so, ha surgido en las últimas décadas como un proceso emergente conuna incidencia masiva ajustada al 2 % de la población en los paísesmuy evolucionados. Tal distribución epidemiológica unida a una ten-dencia al incremento progresivo, hace que se la considere como una«nueva» patología propia de la era industrial. Afecta con un notablepredominio a la población femenina. Para el cuerpo médico, consti-tuye un «cajón de sastre» (Sordet-Guepet, 2004). La OMS consideraa esta figura patológica como un reumatismo no específico. Dentrode la psiquiatría existe fundamento clínico para definir este trastor-no, que por cierto no es una enfermedad ni un síndrome, sino uncomplejo sintomatológico, como un cuadro adscrito al distrito noso-lógico de la depresión, siempre que no se trate de un proceso poli-miálgico inflamatorio o tóxico. Las algias espontáneas propias de lafibromialgia son difusas, localizándose con preferencia en la nuca, laregión cervical, la espalda, los codos y las rodillas, y se extienden susmolestias en forma de disestesias (hormigueos) a las extremidades. Enla exploración suelen detectarse dos anomalías importantes comorespuesta a la presión de ciertos músculos o tendones: la hiperalge-sia (sensación dolorosa exagerada provocada por un estímulo nocicep-tivo) y la alodinia (sensación dolorosa provocada por un estímulo noalgógeno). La hiperalgesia y la alodinia son la expresión de una hi-persensibilidad dolorosa de los músculos y los tendones a la presión.Las algias espontáneas difusas de la fibromialgia suelen acompañar-se de astenia y trastornos del sueño, y la intensidad del dolor se in-crementa con la actividad, aunque el reposo no aporta casi nunca ungran alivio. Con frecuencia se combina la fibromialgia con el síndro-me de la fatiga crónica, cuadro mixto justamente denominado síndro-me del cansancio doloroso crónico. Hasta los médicos organicistasmás recalcitrantes no dejan de reconocer que la alta efectividad te-rapéutica obtenida con ciertos medicamentos antidepresivos (amitrip-tilina, fluoxetina y paroxetina), potenciada con el ejercicio físico pro-gresivo, es una prueba de su vínculo etiológico con la enfermedaddepresiva.

9.o Los dolores premenstruales concentrados en la región pelvia-na y en las fosas ilíacas, a veces extendidos a otros segmentos corpo-rales, constituyen la mayor parte de las veces la expresión de unadepresión breve recurrente. Los autores estadounidenses han comen-zado a llamar a este trastorno disforia premenstrual. Muchos médi-cos, sobre todo masculinos, siguen considerando a este trastornoperiódico como un fenómeno psicológico adscrito a la naturaleza de


la mujer que no debe tratarse. Una postura, en mi opinión, profun-damente equivocada que se alimenta, a la vez, de la frivolidad clíni-ca (la mujer que se aguante) y de la altanería del género masculino(incapacidad para ponerse en la piel de la enferma).

La detección de la depresión en estos cuadros depresivos larvadosque se expresan de un modo único o casi único por un dolor somá-tico, exige a menudo contar con una base diagnóstica negativa y otrapositiva. La base negativa consiste en el criterio excluyente de unapatología orgánica, responsable del dolor, en forma de un procesosomático con suficiente entidad y características adecuadas para cons-tituir la causa del DFC.

Algunas veces la base diagnóstica positiva de depresión puede sertan evidente que puede formularse el diagnóstico sin precisarse si-quiera la exclusión previa de un proceso orgánico. Para la detecciónde la depresión en un cuadro somatomorfo oscuro de etiología noprecisada, se dispone de varias pistas (esquema 4).

PISTAS PARA LA DETECCIÓN DE LA DEPRESIÓN EN ENFERMOSAFECTOS DE DOLOR FÍSICO CON O SIN BASE ORGÁNICA

CONOCIDA

1. Antecedentes familiares de trastorno bipolar en pacientes de primergrado.

2. Antecedentes personales de depresión.3. Perfil de personalidad especialmente predispuesto a una enferme-

dad depresiva:– Depresión endógena — Personalidad ciclotímica.– Depresión situativa — Personalidad obsesiva.– Depresión neurótica — Personalidad neurótica.

(Organización límite y personalidad alexitímica).4. Características de la sintomatología somática crónica.5. Ciertos rasgos evolutivos de la sintomatología somática crónica.6. Presencia de síntomas depresivos larvados o de trasfondo.7. Reacción terapéutica favorable a la administración de psicofárma-

cos antidepresivos.

ESQUEMA 4. Datos útiles para la detección de la depresión ante un enfermo afecta-do por un dolor físico crónico continuo e intermitente.

Los apartados 1 y 2 recuerdan la necesidad de realizar una histo-ria clínica detallada.

El apartado 3 puntualiza la existencia de una fuerte correlaciónpositiva entre el perfil de personalidad y la categoría de enfermedad


depresiva y concluye con la mención de la organización límite depersonalidad, que guarda una correspondencia inespecífica con todaslas categorías de depresión, y la personalidad alexitímica que ofreceel terreno individual más propicio para que la depresión adopte lafigura de un trastorno larvado somatomorfo.

El tránsito por la pista 4.a consiste en analizar los aspectos viven-ciales y conductuales del dolor sin base orgánica. Los síntomas somá-ticos depresivos se caracterizan por ejercer un aplastante dominiosobre el enfermo convirtiéndole en una persona sobredependiente delsíntoma, lo que se expresa por estos dos datos: el sufrimiento exage-rado asociado con una actitud de temor hipocondríaco, lo que se re-fleja en quejas desproporcionadas con respecto a la patología existen-te, en cuanto datos del mundo interno del enfermo; y el exageradodesplome conductual en forma de abandono de la actividad social yla tendencia al absentismo laboral, como datos externos. Ya instala-do en este tobogán, el campo del pensamiento del enfermo depresi-vo puede ser invadido por el deseo de morir y hasta por la ideaciónsuicida.

El apartado 5 se hace cargo de los rasgos evolutivos: los síntomasdepresivos de esta estirpe se perfilan como un ritmo circadiano deempeoramiento matinal y alivio vespertino o de sometimiento a múl-tiples fluctuaciones un tanto caprichosas. En el ritmo estacional lomás típico es el empeoramiento en el tránsito del otoño al invierno yen el comienzo de la primavera. Los síntomas depresivos, como losreumatoides, suelen acusar con un empeoramiento los bruscos cam-bios climatológicos. En las mujeres, el incremento de la sintomatolo-gía en los cuatro o cinco días premenstruales es un indicio de depre-sión muy significativo.

El apartado 6 nos recuerda que, en contra de las apariencias, eldolor somático no es casi nunca el único síntoma depresivo, sino quesirve de tapadera a otros síntomas de carácter larvado ligero o quepermanecen ocultos en el trasfondo del cuadro clínico. El descubri-miento de estos síntomas livianos o encubiertos sólo es accesible a lapráctica de una entrevista minuciosa realizada con suma habilidad ycomplementada con la aplicación de una prueba psicométrica espe-cífica para la detección o el diagnóstico de depresión. La prueba pormí diseñada ofrece la ventaja de estar distribuida en cuatro canalesinterdependientes.

El punto señalado en el apartado 7 consiste en la reacción tera-péutica favorable a la administración de algún producto antidepresi-


vo. Procedimiento diagnóstico definido como diagnóstico ex iuvanti-bus. Su significado diagnóstico queda aquí un tanto recortado por elhecho de que algunos fármacos antidepresivos ejercen a la vez una ac-ción antiálgica. A despecho de esta limitación, la modificación tera-péutica favorable obtenida con la administración de un fármaco an-tidepresivo, alcanza por lo general un valor demostrativo evidentepara el diagnóstico de depresión, ya que la mejoría del dolor físicoentonces alcanzada suele acompañarse de una transformación posi-tiva del estado mental y de la conducta. Tamaña transformación libe-radora en los planos mental y conductual patentiza la existencia pre-via de una rígida atadura depresiva que tal vez había pasadoinadvertida.

III. EL DOLOR FÍSICO CRÓNICO (DFC) COMPLICADO CON UNSÍNDROME DEPRESIVO (SD)

La particular disposición del DFC a complicarse con un SD par-te de su propia naturaleza emocional. La Asociación Internacionalpara el Estudio del Dolor (1979) adoptó esta definición: «Una sensa-ción desagradable y una experiencia emocional, asociada con un dañode tejidos potencial o actual». Es importante subrayar que el dolorposee la categoría de un fenómeno de conciencia (subjetivo) del tipode la percepción emocional que obedece a un mecanismo fisiológicoprocesado en el sistema límbico. Es tal su carga de emotividad que enlas ciencias psíquicas suele catalogarse el dolor como un sentimien-to sensorial localizado y de matiz displacentero y no como una sen-sación o percepción emocional. No vamos a entrar aquí en este deba-te. Lo innegable es que constituye un estado emocional negativo, loque nos permite comprender cómo se refuerza con todo tipo de emo-ciones negativas y viceversa. Éste es el círculo negativo formado porel DFC y el SD, enlazados en forma de una interacción recíproca. Locontrario ocurre con las emociones positivas: una emoción positivadisminuye la experiencia del dolor y viceversa. También influyen so-bre el dolor los factores cognitivos y conductuales.

En torno al 50 % de enfermos con dolor crónico sufre de unestado depresivo. La depresión es más común en pacientes crónicossobrecargados de dolor que en otros sectores de pacientes crónicos(Christo, Grabow y Raja, 2004). Resulta innegable que el DFC con-duce con mucha frecuencia a la depresión. Es tal esta afinidad, que


en la bibliografía actual se maneja muchas veces el DFC como unode los factores predictores de depresión más fuertes. Puede afirmarseque el DFC es una de las antesalas del SD más concurrida.

El SD determinado o condicionado por el DFC aparece como unadepresión enmascarada por el propio dolor y su sintomatología desolapamiento depresiforme formada por el pesimismo, la astenia ofalta de energías, el aislamiento (el dolor se vive con una sensaciónde desamparo y distanciamiento de los demás) y el trastorno delapetito y del sueño. Una vez aparecida la depresión, se acrecientael grado de dolor habitual, e incluso pueden sobrevenir dolores deotro tipo o en una localización diferente. Consiguientemente, seexacerban los temores y el pesimismo, se acentúa el nivel de disca-pacidad y se deteriora más la calidad de vida. Para el cribado (scree-ning) de la depresión en un enfermo afecto de DFC valen las mis-mas pistas señaladas para la detección y el diagnóstico de ladepresión en un enfermo aquejado de un dolor somático sin baseorgánica conocida (esquema 4).

A) FACTORES ESPECÍFICOS1. Naturaleza de la enfermedad Enfermedades cerebrales, endocrinas

somática metabólicas, autoinmunes, cardio-vasculares y otras.

Enfermedades graves y de cursoprolongado.

2. Cambios fisiológicos Alteración circulatoria, tensionesmusculares, osteoporosis, obesidad,pérdida sensorial, déficit cognitivoy otros.

3. Vivencia del dolor (distrés crónico)

B) FACTORES GENERALES PAUTA CORRECTORA1. Temores y pesimismo Actitud personal positiva.

2. Discapacidad (disminución dela capacidad para las activida-des ocupacionales diarias) o sea, Rehabilitación funcional.inactividad, inmovilidad y depen-dencia de otras personas

3. Descenso de la calidad de vida Conservación de los hábitos socialesy de la actividad laboral.

C) FACTORES MEDICAMENTOSOS Corticosteroides. Benzodiazepinas.Opioides y otros muchos fármacos.

ESQUEMA 5. Factores de riesgo para la depresión propios del síndrome dolorosocrónico.


El DFC acumula varios factores de riesgo para la depresión(esquema 5). Un sector de ellos comparte el rasgo específico o es-pecial adscrito a la naturaleza de la enfermedad somática, a la vi-vencia del dolor o a los mecanismos biológicos implicados, todosellos factores inevitables.

Aquí nos interesa más poner el énfasis en los factores depresóge-nos inespecíficos o generales implicados en el DFC, puesto que en unaamplia medida son susceptibles de prevención. La toma de medidasen este sentido no sólo aleja el riesgo de depresión, sino que son pau-tas útiles para el manejo del propio DFC, incluso para amortiguarlo.

La pauta general antidepresiva clave, de la que se derivan en unaamplia medida las demás pautas, es la adopción de una actitudmental activa, de afrontamiento del dolor (aceptación o superaciónsegún los casos), presidida por el optimismo con un cortejo de es-peranzas e ilusiones y reflejada en el esfuerzo por mantener en loposible los mismos hábitos de vida activa, sociales y laborales, ac-titud montada sobre una información realista.

Una actitud personal de este tipo representa la plataforma idóneapara la rehabilitación funcional y para la preservación de la calidadde vida. Por ello, propugno que el tratamiento habitual del DFC debeacompañarse sistemáticamente de una intervención psicoterapéutica.Una gran parte de los medicamentos utilizados para el tratamiento dela enfermedad fundamental y para la reducción del DFC incrementanel riesgo de depresión. En la clínica médica general no se valora mu-chas veces este efecto colateral depresógeno de los medicamentos.Aunque aquí sólo voy a referirme a los productos antiálgicos, no pue-do dejar de consignar la fuerte acción depresógena ejercida por loscorticosteroides. Tanto es así que una de las líneas de investigaciónde muchos medicamentos antidepresivos se perfila como el descubri-miento de antagonistas de los corticosteroides.

Puede causar sorpresa la presencia de las benzodiazepinas entrelos fármacos depresógenos, cuando algunos terapeutas no muy ex-perimentados las utilizan como productos antidepresivos. Las ben-zodiazepinas son muy depresógenas en personas que han superadolos 40 años.

El riesgo mayor de los opioides, muy superior a la provocaciónde depresión, ya que además al suprimir el dolor alejan el riesgo dedepresión, es determinar una adicción, una complicación importanteque no debe confundirse con la dependencia terapéutica y que im-plica un fuerte riesgo depresivo.


La administración repetida de un opioide para neutralizar eldolor crónico se combina por lo común con una dependencia tera-péutica, lo mismo que ocurre con el empleo de los productos anti-diabéticos en los enfermos diabéticos y de los tónicos cardíacos enlos cardiópatas. Esta dependencia terapéutica obedece a la dinámi-ca entre el dolor y su supresión o alivio por el medicamento y noes un fenómeno adictivo, por lo que podría hablarse en todo casode seudoadición. El uso de medicamentos opioides sólo es previsi-ble que se complique con una verdadera adicción en los individuosque cuentan o con el antecedente de otras adicciones químicas o conuna patología personal importante. De todos modos, el uso prolon-gado de opioides exige una vigilancia continua sobre la posible apa-rición de signos de adicción o de dependencia adictiva, atendiendosobre todo a los tres datos siguientes: el ansia ardiente por el me-dicamento al estilo de lo que los anglosajones llaman «craving», larespuesta eufórica a su administración y la insinuación de una to-lerancia que obligue al aumento progresivo de la dosis.

La administración de opioides es la terapia más usada para com-batir el dolor de los enfermos cancerosos y tiende a extenderse atoda clase de dolores nociceptivos crónicos, respetando la contrain-dicación de los enfermos con un fuerte riesgo adictivo y además laexclusión del dolor neuropático, menos sensible a los opioides, perono del todo resistente. Está siendo debatido si los opioides debenusarse o no durante un período superior a varias semanas para re-ducir el dolor nociceptivo crónico no maligno. En cualquier caso,«el apropiado uso de los opioides en el manejo del dolor crónicodebe ser individualizado» (Christo, Grabow y Raja, 2004). Se disponede estudios sobre la terapia opioide acreditativos de que el desarrollode problemas adictivos con esta medicación sólo se produce enpersonas con una historia de consumo abusivo de drogas.

Entre los opioides se destaca la metadona como el único produc-to de esta estirpe farmacológica que combate el dolor no sólo me-diante la activación de los receptores opioides (agonista opioide),sino por provocar la inhibición del receptor glutamatérgico N-me-til-D-aspartato (antagonista glutamatérgico). En virtud de esta acciónmixta, la metadona posee mayor efectividad que los demás opioidesen el manejo del dolor nociceptivo, incluso en presencia de un con-texto personal adictivo, y en la reducción del dolor neuropático,postura mantenida hoy por muchos terapeutas especializados en eltratamiento del dolor (Clark y Treisman, 2004). Además implica un


cierto efecto antidepresivo que obedece a la acción farmacodinámi-ca inhibidora del receptor glutamatérgico señalado.

La buprenorfina compite hoy con la metadona como medicaciónidónea para el tratamiento de mantenimiento del enfermo dolorosocrónico. Podría ofrecer varias ventajas: la administración en díasalternos, la efectividad más segura, el síndrome de abstinencia másleve y el efecto antidepresivo más intenso.

Para incrementar la potencia analgésica de los opioides ante eldolor intratable, reducir sus riesgos de adicción y depresión y engeneral los efectos tóxicos, y permitir además el uso de dosis másbajas, los expertos recomiendan la asociación del opioide con unproducto sinérgico (esquema 6).

Está comprobado que la baja dosis de un antagonista opioidecomo la naloxona actúa incrementando la acción analgésica delopioide (morfina, pentazocina, etc.). La naloxona no sólo incrementala potencia del opioide sino que disminuye sus efectos secundarios(náuseas, vómitos, prurito), permite utilizar dosis más bajas y alejael riesgo de la aparición de la tolerancia. Hay estudios recientes queapuntan la evidencia de que una pequeña dosis de este antagonistaopioide asociada con un opioide refuerza la acción analgésica ypermite disminuir su dosis (Christo, Grabow y Raja, 2004).

Los mecanismos por los que un medicamento puede producirdepresión pueden ser centrales o periféricos:

• Mecanismos centrales: inhibición del sistema hipotálamo-hipó-fisis-tiroides; activación del sistema hipotálamo-hipófisis-corticoadre-nal; inhibición del sistema serotoninérgico, noradrenérgico o dopa-minérgico; activación de los sistemas opioide o glutamatérgico;actuación sobre el segundo mensajero (así, por ej., el interferón α

SUSTANCIA SINERGISTA RESULTADO ANTIÁLGICO RIESGO DE DEPRESIÓN

Naloxona (antagonista opioide) Positivo InexistenteClonidina (agonista α2-adrenérgico) Positivo ElevadoNimodipina (bloqueante del canal

cálcico) Dudoso ModeradoKetamina (antagonista del receptor

glutamatérgico N-metil-D-aspartato) Positivo Acción antidepresiva(efectos psicotizantes)

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ESQUEMA 6. Moléculas recomendadas por los expertos para asociar con los produc-tos opioides en el tratamiento del dolor.


induce la producción de interleucina 1 que ejerce efectos tóxicossobre el hipotálamo).

• Mecanismos periféricos: deshidratación, descenso de la ten-sión arterial, insuficiencia respiratoria, pérdida de sodio, estimulaciónvagal.

Los antagonistas del subtipo de receptor para el glutamato N-metil-D-aspartato tipo ketamina, despliegan una acción analgésica,incluso en casos de dolor neuropático, no sensible a los opioides, ya la vez poseen una acción antidepresiva (es conocido hoy que al-gunos medicamentos antidepresivos son antagonistas de este recep-tor). Su mayor inconveniente es la determinación de efectos psico-tizantes positivos (tipo alucinaciones y delirio) y negativos (tipointroversión autística).

El antagonismo con el receptor N-metil-D-aspartato para el glu-tamato compartido por algunas sustancias antiálgicas y antidepre-sivas, parece ser la clave de la acción clínica entrecruzada entreambas especies de moléculas. Y aquí puede residir el remedio fu-turo para la asociación del DFC y el SD: la combinación adecuadade analgésicos con un efecto antidepresivo y de antidepresivos conun efecto analgésico.

El arsenal terapéutico antiálgico se ha enriquecido notablemen-te en los últimos tiempos con la incorporación de ciertos psicofár-macos antidepresivos y psicorreguladores (esquema 7).

No sólo algunos fármacos clasificados como antidepresivos po-seen una acción a la vez antidepresiva y analgésica, sino que entrelos psicorreguladores está la lamotrigina que también cubre esteespectro mixto con alta efectividad.

En la terapia antiálgica hay que contar habitualmente con elconcurso del efecto placebo. El efecto placebo consiste en la viven-

1. Familia antidepresiva Nortriptilina. Amitriptilina. Paroxetina.Fluoxetina. Alprazolam.

2. Familia psicorreguladora CarbamazepinaGabapentinaTopiramatoLamotrigina

ESQUEMA 7. Psicofármacos antidepresivos y psicorreguladores que poseen una acciónantiálgica contrastada, sobre todo ante el dolor neuropático.


cia emocional positiva (ilusión y esperanza) o negativa (inseguridady desconfianza) que acompaña a la administración de un medica-mento y que repercute en forma de alivio del dolor en el primercaso y de acentuación del malestar en el segundo. Esta acción notiene nada que ver con el engaño ni con la sugestión ni tampococon las condiciones biológicas responsables del dolor. El signo po-sitivo o negativo del efecto placebo y su grado de intensidad depen-den de distintas variables, unas adscritas al propio medicamento,como la presentación y la propaganda.

Pero el efecto placebo se vincula sobre todo a la personalidad delmédico recetador. Hay médicos placebo-positivos y médicos place-bo-negativos, o sea médicos-placebo y médicos-nocebo, médicos querefuerzan la acción del medicamento con un efecto positivo en vir-tud de la inspiración de confianza y médicos que interfieren la ac-ción del medicamento con el efecto negativo sembrado por la des-confianza, la inseguridad o el rechazo personal.

IV. SITUACIÓN LÍMITE

La asociación del DFC y el SD constituye una situación límiteque puede servir de plataforma para una acción desesperada tiposuicidio o eutanasia, una acción desplegada en este caso por unamentalidad carente de autonomía.

El 70 % de los suicidas visita al médico especialista en los seismeses anteriores a su acción suicida. Una gran parte de los enfer-mos candidatos a la eutanasia abandonan su reclamación de muer-te inmediata cuando se sienten aliviados en su sufrimiento psíqui-co, corporal o social.

En el fondo de ambas cuestiones late el problema de la libertad(esquema 10) y el modo de entender la eutanasia (esquema 11).

Frente a los dogmáticos que se presentan como abanderados dela libertad absoluta y de la autonomía incondicional del enfermo,hay que afirmar que la libertad humana nunca es absoluta, ya quesiempre está relativizada, o por su alcance o por su subordinacióna otros factores, y que la autonomía del enfermo debe dejar deconsiderarse como una guía de acción cuando el enfermo ha perdi-do la libertad ante sí mismo, lo que se produce por ejemplo en losenfermos depresivos respecto a la problemática de la muerte.

Los seres humanos más amenazados por la pena de muerte clí-nica, o sea, por la eutanasia en su versión distorsionada, son las per-


PRINCIPIOS ACTUALES DE LA ÉTICA CLÍNICA

1. ABANDONO DEL PATERNALISMO2. ACCIONES DE BENEFICENCIA Y DE NO MALEFICENCIA3. RESPETO DE LA AUTONOMÍA DEL ENFERMO

LIBERTAD RELATIVA (la libertad de matarse a símismo encierra la limitación de los compromisos dedistinto tipo, contraídos con otras personas).

AUTONOMÍA PERDIDA (la petición de eutanasia escasi siempre un síntoma depresivo o una decisiónforzada por el dolor o el miedo al sufrimiento).

LIBERTAD YAUTONOMÍA {

ESQUEMA 10. Limitaciones de la libertad individual.

INDIRECTA O VERDADERA EUTANASIA: la muer-te precipitada por una medicación que trata deanular el sufrimiento (principio del doble efecto).

DIRECTA O PENA DE MUERTE CLÍNICA: la ad-ministración de una sustancia con la intención deprovocar la muerte.

{EUTANASIAESQUEMA 11. Modalidades de eutanasia.

sonas ancianas y los enfermos mentales, sobre todo los enfermosdepresivos.

La eutanasia prescrita por la ley holandesa puede aplicarse sinnecesidad de que el sufrimiento sea físico y sin que la persona se en-cuentre en un estado terminal de su enfermedad (Burguess y Hawton,1988). Los enfermos esquizofrénicos y depresivos que no respondenal tratamiento pueden ser equiparados, según la ley holandesa, a unenfermo terminal solicitante de la muerte inmediata, o sea aceptadoscomo candidatos a la eutanasia, siempre que expresen el deseo demorir con un manto de racionalidad, cuando lo importante es iden-tificar lo que lo motiva. Y el verdadero motivo de la pérdida del de-seo de vivir de un enfermo mental se encuentra siempre o en el do-lor moral propio del estado de ánimo depresivo, o en el sistemadelirante que implica el alejamiento de la realidad común.

La administración de una gran dosis de cloruro potásico u otroproducto letal nunca puede excusarse con la idea de aliviar el dolor,sino que obedece a la intención pura y dura de matar al paciente.


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INTERVENCIONES

Prof. López Timoneda

Quiero felicitar al Prof. Alonso Fernández por su magnífica con-ferencia y quiero hacerle una pregunta. Efectivamente, en el dolorcrónico va asociado el dolor y depresión en un 70-80 % de los pa-cientes. ¿Es el dolor el responsable de la depresión o es la depre-sión la que produce el dolor?


Prof. Blázquez Fernández

Muchas gracias por su conferencia. Me ha interesado el título dela conferencia y su contenido. Estoy totalmente de acuerdo queevidentemente nunca se ha sentido menos dolor que en las socie-dades actuales, las más privilegiadas, pero también es cierto quenunca se ha sabido más del dolor que ahora. Hay unas paces neuro-químicas que se conocen, hay unos aspectos, fundamentos molecu-lares, que se conocen del dolor, por ejemplo, cómo se transmite lainformación dolorosa a las neuronas a nivel de receptores, de me-diadores químicos, etc.

Ha establecido una relación con la depresión y lógicamente hasalido la serotonina, que es una molécula neurotransmisora impor-tantísima para mantener el estado de ánimo de una persona; dehecho, los antidepresivos lo que hacen es incrementar la concentra-ción de serotonina en la hendidura sináptica. Hay otros péptidos queha citado, como es el neuropéptido I, que es el agente orexígeno másimportante que existe y esto lleva a una de las preguntas que quie-ro hacerle y es el papel no sólo de la interrelación de dolor y de-presión, sino también del control de la ingesta, saciedad, inapeten-cia o incluso el incremento de la ingesta de alimentos. Esto nos llevaa otras patologías muy frecuentes desgraciadamente en nuestra épo-ca, como son las alteraciones de la ingesta de la bulimia, la ano-rexia, con sus trastornos depresivos y también la obesidad compul-siva. A su vez, el dolor sería negativamente una patología, unasintomatología o sensaciones que se producen, que son menos fre-cuentes que antes, pero también la depresión es más frecuente queen otras épocas posiblemente porque nuestra constitución psíquica-somática no está preparada a lo largo de la evolución para el tipode vida que llevamos.

Me gustaría saber la relación entre depresión, dolor y control dela saciedad. No me extraña las citas que ha dicho sobre hallazgosrecientes acerca del incremento de la sinapsis ante situaciones do-lorosas, porque una de las formas que tienen las neuronas de ac-tuar es incrementar sus interrelaciones con otras. De la misma for-ma que el efecto placebo, cuando se trata de estudios del sistemanervioso, no necesariamente representa una parte control, porquecualquier cambio de nuestro ambiente puede producir la liberaciónde estos neurotransmisores, de estos neuropéptidos que actúan deuna forma conjunta.


Prof. Rodríguez Rodríguez

El Prof. Alonso-Fernández nos ha mostrado su vitalidad huma-na y nos ha recordado que el dolor no es sólo dolor físico ni el dolorextremo de cuando hablábamos que a uno le duele inclusive el alma.Dentro de lo que ha mencionado ha referido a la fibromialgia comouna entidad fundamentalmente depresiva; efectivamente, nosotrossolemos diferenciar a muchos pacientes entre una fibromialgia y unsíndrome miofascial; en la fibromialgia, los puntos, la extensión, laclasificación..., pero resulta que este tipo es el que manifiesta unaclínica dual más clara. Por ejemplo, si se realiza una electromiogra-fía y se produce la inserción de la aguja en un sujeto normal, apa-recen los clásicos potenciales de inserción, finos, agudos, pero norepetidos. Cuando la aguja se coloca en los puntos motoes de unafibromialgia aparecen unas salvas muy abundantes, mu específicasde aquellos que tienen la fibromialgia. Estos trabajos se pueden veren el American Journal of Physical and Medical Rehabilitation quehan aparecido hace siete meses, son relativamente recientes; demues-tra una forma de valorar que la fibromialgia tiene un componentefísico objetivable.

Pero también diferenciamos la fibromialgia del síndrome miofas-cial por las alteraciones del sueño, y sabemos perfectamente que unodel otro se tratan extraordinariamente con un antiepiléptico a do-sis inferiores de los antiepilépticos; efectivamente, algo tiene que ver,porque estas pacientes con fibromialgia, la mayoría son mujeres,tienen un cuadro de que no les importa el dolor, de que están malatendidas, de que no están consideradas, de que no está etiquetadasu enfermedad, de que por cualquier cosa aparece el dolor..., tienenun cuadro que sin ser ningún experto en la materia, podríamos eti-quetar en lo que el Prof. Alonso-Fernández llamaría el síndromedepresivo.

Lo que no me ha quedado claro es si la fibromialgia es un cua-dro depresivo con dolor físico o es un dolor físico con cuadro de-presivo o es las dos cosas en una.

Prof. Lucas Tomás

Estamos todos convencidos que el Prof. Alonso-Fernández manejala depresión con una especial cualificación. Estoy de acuerdo con


usted en que no sólo es un problema clínico, sino también social.Estos enfermos que atendemos en nuestras consultas suelen veniracompañados de varias personas, porque es la familia entera la quesufre el dolor de ese paciente. Es un paciente que ha visitado mu-chas clínicas, le han hecho todas las exploraciones pertinentes y nohan encontrado lesión orgánica en ninguno.

Quiero hacer un comentario del listado que nos ha enseñado dedolor somatotrófico donde había 21 localizaciones. Una de ellas, elcolon irritable, después la epigatalgia, después la esofagitis, la glo-sodinia, la estomatopirosis, los problemas de constitución faríngea...La pregunta que quiero hacerle a este respecto es ¿por qué hay tantapreferencia de localización de ese tipo de dolor en el tuvo digesti-vo? Por último, un comentario sobre la semiología del dolor. Estospaciente tienen en algunos casos un dolor tan definido que decimosque tienen una neuralgia esencial del trigémino; pero cuando tienenuna neuralgia difusa no tiene los territorios ni las características, sondolores que aparecen por la mañana, por la tarde desaparecen, porla noche no duele nada. La semiología del dolor es muy particulary el dolor es mortificante, el paciente queda excluido de la vidaordinaria, de la vida social y de relación.

Si dentro del tratamiento de las benzodiacepinas parece ser quea partir de los 45 años no tienen eficacia, ¿qué otro tipo de trata-miento específico para enfermos del área digestiva propone, y sidentro de ellas la psicoterapia podría tener su eficacia?

Prof. Sánchez García

Parece ser que la depresión está de moda, y me ha llamado laatención la cantidad tan grande de medicamentos que pueden serantidepresivos o depresógenos. El topiramato es un medicamentoque está en el mercado y se vende mucho y que se usa para todomenos para lo que se debe; tiene dos indicaciones aprobadas, unaes la migraña y otra es como antiepiléptico, y se utiliza de una for-ma bastante difundida como medicamento para el tratamiento de laobesidad. Desde el punto de vista científico no entiendo por qué, yqué piensa usted de los pacientes a los que les ha administradocomo sicorregulador topiramato, ya que la mayoría de las pacien-tes depresivas están gordas y si realmente han bajado de peso.


Prof. Díaz-Rubio

Quiero felicitarle por su magnífica exposición y la reflexión queha hecho sobre el dolor y la depresión, y evidentemente plantea unaserie de problemas que son síndromes clínicos que se ven con unaenorme frecuencia y que los ve no sólo el especialista, sino tambiénel médico de atención primaria, el médico general. Podemos decirque todo el mundo acomete en mayor o menor medida el tratamien-to de estas situaciones clínicas, que traducen desde un primer mo-mento un estado depresivo más o menos importante, la mayoría delas veces poco importante, que no interpreta el clínico que debemandarlo a un psiquiatra y que acomete el tratamiento.

El clínico, en líneas generales, tiende a tratar a estos pacientesde forma insuficiente; primero, no los identifica bien; segundo, lostrata insuficientemente con fármacos inhibidores de la recaptaciónde la serotonina, y nuestra experiencia, que tenemos referida fun-damentalmente al tubo digestivo, es que estos fármacos no sirvenabsolutamente para nada, tienen sus indicaciones en determinadaspatologías, pero no en este síndrome clínico multisintomático quepueden aparecer en muchos de estos pacientes. Nuestra experienciaes que solamente responden al tratamiento con fármacos tricíclicos,es decir, fundamentalmente con amitilpetilina, y observamos curio-samente que la mayoría de los médicos de atención primaria y es-pecialistas tratan con amitilpetilina a dosis insuficientes, dosis tanbajas que no sirven para nada, por lo cual aparece un fracaso tera-péutico.

Mi pregunta es sumamente práctica: ¿qué piensa de la dosifica-ción de los fármacos antidepresivos que deben ser utilizados en estascircunstancias, y si cree que algunos de estos pacientes fueran alpsiquiatra o que pueden ser tratados por un médico de atenciónprimaria o un especialista en su caso?

CONTESTACIÓN DEL PROF. ALONSO FERNÁNDEZ

Agradece a los seis compañeros intervinientes sus atinados yamables comentarios sobre este tema de primordial interés clínico.

Al Prof. López Timoneda: La depresión larvada y el dolor físi-co-crónico se potencian recíprocamente y el momento inicial se dis-


tribuye entre ambos estados, con un ligero predominio de comien-zo anticipado inclinado hacia el cuadro depresivo.

Al Prof. Blázquez Fernández: La duplicación de la incidenciade la enfermedad depresiva en los últimos 50 años puede atribuir-se al incremento de diversos factores de riesgo para la salud men-tal como el estrés, la soledad y los cambios acelerados en la formade vida, sustentados en el fondo por una crisis de valores, a todolo cual se agrega el empleo masivo de drogas y la administraciónde ciertos fármacos.

Por otra parte, la anorexia mental y la bulimia nerviosa sonconsideradas en psiquiatría como trastornos de frecuente raigambredepresiva. No sólo los trastornos de la conducta alimentaria (lacomida nocturna, la comida incontrolada, amén de otros), sino hastaciertas formas de diabetes, se correlacionan positivamente con ladepresión. Existe un sector de enfermos depresivos (aproximadamen-te el 8% del total), sobre todo mujeres, que cursan con una supre-sión de la saciedad, lo que les precipita a un estado de obesidadsuscitado todo ello por la disminución de los inhibidores del apeti-to más importantes, como son la bombesina, la colecistoquinina ola leptina (agente de la saciedad).

Al Prof. Rodríguez: Desde la experiencia psiquiátrica lo únicoque puedo afirmar es que la mayor parte de los casos de fibromial-gia se orientan como depresiones larvadas somatotropas.

Al Prof. Lucas Tomás: La acumulación de síntomas somatofor-mes depresivos en el tubo digestivo tal vez pueda explicarse en fun-ción de la hipertonía vagal, o sea colinérgica, muy común en estoscuadros depresivos. Los dolores depresivos corporales son muchasveces erráticos y de curso irregular, como usted bien señala. Final-mente, para el tratamiento de la sintomatología digestiva de unadepresión se precisa recurrir a una estrategia terapéutica específi-ca, integrada por una medicación antidepresiva bien seleccionada endosis más ligeras de lo habitual, una psicoterapia breve y ajustadaa las condiciones del individuo y un plan de vida conveniente.

Al Prof. Sánchez García: Todavía se podrían agregar dos indi-caciones más al uso del topiramato: como antiimpulsivo y comocoadyuvante en el abandono del tabaco. Sin duda, la experiencia


futura irá decantando sus indicaciones que hoy ocupan un espec-tro demasiado amplio. Los resultados obtenidos en su empleo comocorrector preventivo o terapéutico de la obesidad depresiva femeni-na son más bien defraudantes.

Al Prof. Díaz-Rubio: Estoy totalmente de acuerdo en que laatinada elección del antidepresivo no es una empresa fácil, sino unapauta condicionada por variables diversas, sobre todo la forma clí-nica, la categoría de la enfermedad depresiva, la personalidad, elestado somático, la situación en la vida, la edad y los antecedentes.La dosificación pertinente para los cuadros larvados dolorosos o conotra sintomatología somática precisa ser bastante más ligera de lohabitual. En cuanto al tratamiento de los enfermos depresivos, creoque exige como pauta previa el establecimiento de un juicio diag-nóstico que englobaría al menos el depresograma, la etiología con-currente o los factores de vulnerabilidad, el tipo de personalidad, lacomorbilidad y los datos biológicos. A partir de estas precisionespsiquiátricas específicas se desarrolla el seguimiento del enfermodonde muchas veces es imprescindible la colaboración de un médi-co general o especializado.

CÓRNEA ARTIFICIAL.CULTIVOS CELULARES E INGENIERÍA TISULAR

ARTIFICIAL CORNEA,CELL CULTURE AND TISSUE ENGINEERING

Por el Excmo. Sr. D. ANTONIO CAMPOS MUÑOZ

Académico de Número 1

Resumen

La córnea, túnica transparente de la región anterior del globo ocular,constituye en este momento, a causa de la escasez de donantes, un órganodiana en la investigación por ingeniería tisular. En el presente trabajo ex-ponemos nuestra experiencia en la construcción de un sustituto completo decórnea utilizando cultivos celulares y distintos protocolos de ingenieríatisular. La metodología consiste en aislar queratocitos, células epiteliales ycélulas endoteliales —las tres poblaciones existentes en la córnea— a partirrespectivamente de estroma corneal denudado, explantes del limbo cornealy de endotelio desprendido enzimáticamente. Las células fueron cultivadasen medios específicos y evaluadas en su viabilidad mediante microscopíaelectrónica analítica. El constructo completo de córnea se configuró, de unmodo semejante a como está estructurada la histología ortotípica de la cór-nea, tras el depósito sucesivo de células endoteliales, queratocitos inmersosen gel de fibrina y células epiteliales viables.

Abstract

The cornea, the fibrous transparent layer of the eye ball, is becoming atarget of tissue engineering research because of the scarcity of donors. Wereport our experience in developing a mechanism to build a full-thicknesscorneal substitute using cell culture and protocols of tissue engineering.

1 Con la colaboración del Prof. Miguel Alaminos Mingorance. El estudio ha sidofinanciado con los proyectos FIS 03/141 y FIS 04/1983.


Isolation of keratocytes, epithelial and endothelial cells was accomplished byculturing denuded corneal stroma, limbal explant and enzymatically detachedendothelium.

Each type of cell was cultured in selective medium. Microanalytical qualitycontrol of cell viability was carried out. A multilayered cornea construct wasbuilt by sequential deposition of endothelium, keratocytes immersed a gel ofhuman fibrin and epithelium in a manner that reproduce the normalhistological structure.

INTRODUCCIÓN

La túnica fibrosa externa del globo ocular está formada por laesclerótica y la córnea. La córnea constituye la parte anterior trans-parente de dicha túnica y su función principal consiste en evitar ladispersión de la luz incidente. La córnea tiene un espesor de 0,8-0,9 mm en su centro y 1,1 mm en su periferia. Su estructura his-tológica está constituida respectivamente de delante hacia atrás portres capas o estratos: un epitelio corneal anterior de carácter pa-vimentoso, estratificado —5 ó 6 hileras— y no queratinizado, un es-troma conjuntivo formado por haces de fibras de colágena regular-mente dispuestos entre los cuales existen fibroblastos modificadosdenominados queratocitos y, finalmente, un epitelio corneal pos-terior constituido por una hilera de células denominadas célulasendoteliales. Entre ambos epitelios y el estroma corneal se dis-tinguen dos bandas hialinas acelulares denominadas respectiva-mente membrana de Bowman y membrana de Descement. La cór-nea es braditrofa, es decir, carece de vasos sanguíneos, lo que sig-nifica que se nutre por difusión. Las células madre que generan lascélulas del epitelio están situadas en el limbo esclerocorneal (Ge-neser, 2000).

La carencia de vasos y la ausencia de células de Langerhans enel epitelio corneal ha hecho del trasplante de córnea un tratamien-to de elección para numerosas patologías corneales que alteran sig-nificativamente la visión o que incluso pueden producir ceguera 2.La escasez de donantes y los fenómenos de rechazo que con algu-

2 En diciembre de 2005 se conmemora el centenario del primer trasplante de cór-nea. Dicho trasplante se realizó el 7 de diciembre de 1905 por el Dr. Eduard Zirm(1863-1944) en Olomouc, actualmente en la República Checa. El paciente era AloisGloger, de 43 años, ciego tras un accidente con cal. El donante fue un niño de 11años. Tras la intervención el paciente recuperó la vista hasta el final de sus días. Elpresente trabajo se comunica a la Academia con motivo del centenario.


na frecuencia se producen han planteado la necesidad de buscaralgun tipo de solución alternativa (Nishida, 2003; Bleckmann, 2005).

La construcción de tejidos artificiales viables de naturaleza bio-lógica equivalentes a los tejidos y órganos corporales constituye enel momento presente la alternativa más importante a los problemasque genera el trasplante en algunas localizaciones y a la propiaimposibilidad de llevar a cabo un trasplante en algunas otras. A raízde esta realidad el paradigma de la ciencia histológica ha cambia-do de modo muy significativo en los últimos veinte años. La histo-logía —la ciencia de los tejidos— ha dejado de ser una cienciameramente descriptiva o como mucho funcional para convertirse enuna ciencia constructiva cuya misión consiste no sólo en conocercada vez mejor la naturaleza de los distintos tejidos de nuestro cuer-po, sino en elaborar y construir tejidos nuevos utilizando los pro-pios elementos biológicos que los componen y, en su caso, materia-les inertes de distinta naturaleza. A esta nueva orientación de lahistología se le ha denominado ingeniería tisular. Se ha pasado, portanto, de una histología útil sólo para el diagnóstico, a una histolo-gía útil también para la terapéutica (Campos, 2004).

La córnea, la túnica transparente de la región anterior del glo-bo ocular, constituye en el momento presente, a causa de la esca-sez de donantes anteriormente citada, un órgano diana en la inves-tigación por ingeniería tisular. Las córneas artificiales elaboradas poringeniería tisular pueden constituir asimismo, como ha indicadoTegtmeyer (2001), un posible modelo para la investigación in vitrode la permeabilidad de fármacos (Reichl, 2003, 2004).

El presente trabajo tiene por objeto exponer nuestra experienciaen la construcción de un sustituto completo de córnea utilizandopara ello cultivos celulares de las tres estirpes existentes en la cór-nea y la elaboración de un estroma artificial fabricado en el labo-ratorio.

CULTIVOS CELULARES

Los cultivos de las tres estirpes celulares existentes en la córnease realizaron a partir de córneas de conejo adulto. Los conejos, ennúmero de cinco y de raza albina New Zealand, fueron sacrificadosbajo anestesia general, siguiendo los protocolos establecidos. Lascórneas extraídas se mantuvieron a 4oC en medio de cultivo RPMI


suplementado con antibióticos y antimicóticos hasta el momento enque fueron utilizadas para realizar el aislamiento de las células condestino a su cultivo.

El aislamiento de las células epiteliales se realiza de dos modosdistintos. A partir, en primer lugar, de la disección quirúrgica dellimbo corneal y de la posterior fragmentación mecánica del mismoa partir, en segundo lugar, de la digestión enzimática con tripsinay EDTA (Fig. 1). El cultivo celular se realiza en medio específicopara queratinocitos (DMEN y HAM-F12 suplementado con EGF)sobre una capa de células alimentadoras de fibroblasto de ratón 3T3.El medio contiene 10 % de suero bovino fetal, antibióticos, toxinacolérica, hidrocortisona, insulina, tiroxina y adenina (Meana, 1998).La identificación de las células epiteliales se realizó con criteriosmorfológicos y tras determinar la expresión del gen queratina K12por RT-PCR (Orwin, 2000; Rabinowitz, 2005).

El aislamiento de las células endoteliales se realiza a partir dela digestión enzimática con Tripsina y EDTA y la posterior separa-ción mecánica del endotelio corneal. El cultivo se realiza en medio

FIGURA 1.


específico. Se trata de un medio semejante al anteriormente descri-to pero sin factor de crecimiento epidérmico. La identificación delas células endoteliales se realizó determinando la expresión del gencolágeno-8 y la no expresión del gen de la queratina K12. Morfoló-gicamente las células endoteliales modifican su clásico patrón hexa-gonal in vivo para pasar a ofrecer un patrón generalmente elonga-do (Orwin, 2000; Rabinowitz, 2005).

El aislamiento de las células del estroma —los queratocitos— selleva a cabo una vez retirados de la córnea los epitelios anterior yposterior. Tras la fragmentación mecánica del estroma los explan-tes se cultivan en DEMEM suplementado con 10 % de suero bovi-no fetal, glutamina y antibióticos. El análisis por medio de RT-PCRdemostró que los queratocitos, a diferencia de las otras células ais-ladas de la córnea, no expresan los genes colágena 8 ni queratinaK12. La morfología de los queratocitos en cultivo es fusiforme(Orwin, 2000; Rabinowitz, 2005).

INGENIERÍA TISULAR

Para la construcción de un sustituto completo de córnea ademásde aislar y mantener en cultivo las tres estirpes celulares existentesen la misma es imprescindible fabricar en el laboratorio un susti-tuto del estroma corneal que sea lo más parecido posible al estro-ma in vivo, esto es, que sea lo más consistente y transparente posi-ble. En nuestro modelo el material utilizado ha sido un gel defibrina humana con un 0,1 % de agarosa (Alaminos, 2005). La fibri-na, utilizada también para la construcción artificial de otros tejidos(Han, 2002), fue obtenida de plasma humano congelado de donan-tes de sangre, procedente del Banco de tejidos de Granada (Prof.Fernández Montoya). Para elaborar el gel se añaden a 12 ml deplasma humano, 10 ml de solución salina, 1 ml de cloruro cálcicoy antifibrinolíticos. Al gel se incorporan asimismo 500.000 querato-citos cultivados en DEMEM con 10 % de suero bovino fetal y seañade al mismo tiempo 0,1 % de agarosa. La agarosa facilita laconsistencia y permite realizar suturas en las córneas artificiales.

Una vez elaborado el sustituto estromal la construcción del sus-tituto completo de córnea se realizó en varias fases utilizándose parallevar a cabo dicha construcción un dispositivo de cultivo Transwe-ll con soporte poroso. El diámetro de los poros del dispositivo es


de 0,4 micras, que permite el paso de nutrientes pero no el tránsi-to celular (Reichi, 2003, 2004).

La primera fase consiste en colocar sobre el soporte poroso, elcual está inmerso en medio de cultivo, una capa de células endote-liales. La segunda fase consiste en depositar 24 horas más tarde,sobre la capa de células endoteliales, el sustituto estromal con losqueratocitos incorporados, construido de acuerdo con la metodolo-gía arriba indicada. La tercera fase consiste en depositar sobre elestroma las células epiteliales, las cuales se mantienen sumergidasen medio de cultivo, sobre el estroma y las células endoteliales, unmínimo de dos semanas. Con posterioridad, y durante otras dossemanas, el constructo de córnea se mantiene en cultivo en inter-fase aire-líquido con el objeto de estimular la estratificación epite-lial (Richard, 1991; Chang, 2000) (Fig. 2).

El desarrollo de la ingeniería tisular de la córnea tiene por de-lante un importante número de retos. En primer lugar, es necesa-rio evaluar la viabilidad de las células a utilizar en la construcciónde las córneas artificiales. Para ello, además de utilizar los métodosclásicos basados en colorantes de exclusión, como el azul tripan, esimpresindible introducir en los estudios de viabilidad la determina-ción de los iones intracelulares a través de la microscopía electró-nica analítica cuantitativa. Esta metodología permite evaluar dichaviabilidad con carácter previo a la muerte celular y, por tanto, se-leccionar adecuadamente la población celular que debe utilizarsepara la mejor elaboración de un constructo (Fernández Segura,1999a, 1999b). En segundo lugar, uno de los retos más importan-

FIGURA 2.


tes de la ingeniería tisular de la córnea es, sin duda, el de indenti-ficar qué tipo de matriz es la que puede proporcionar más transpa-rencia y consistencia al estroma, pues se ha probado que los dis-tintos materiales sintéticos, que generalmente utiliza la ingenieríatisular, no pueden reproducir con eficacia al muy organizado yestructurado estroma original de la córnea (Storm, 2005).

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INTERVENCIONES

Prof. Munuera Martínez

Quiero agradecer y felicitar al Prof. Campos por una preciosapresentación, no sólo desde el punto de vista formal, que ha sidomagnífica, sino de contenido. En el año 1983 tuve la oportunidadde escuchar al Prof. Henry Mankin, que es un prestigioso cirujanoortopédico, su conferencia titulada «Ortopedia año 2013, una pros-pectiva», y en ella terminaba diciendo que gracias a nuestro cono-cimiento de la célula y a nuestra capacidad de manipularla, iban acambiar los paradigmas de nuestra especialidad, y decía lo sientopor los que ponéis todavía prótesis, pero las articulaciones sobrevi-virán. Yo creo que esto es un ejemplo de que las córneas sobrevivi-rán.

En el biorreactor que nos ha presentado, obedeciendo a su in-quietud sobre los factores mecánicos, a través del flujo dirigido deuna manera determinada, se puede resolver el problema de la con-formación mecánica.

Prof. Rodríguez Rodríguez

Quiero recordar al Prof. Campos algo que he vivido: fue en 1961-62, haciendo la tesis en la Facultad de Medicina de Valladolid, so-bre los tejidos de cultivos, cultivos celulares, y los procedimientos


eran un tanto arcaicos. Un compañero trabajó con los cultivos decórnea y no salían nada bien, era sumamente difíciles; aunque seintentaba cortar el epitelio, no salía bien, hasta que un día mezcla-mos y pusimos fibroblastos de embrión de pollo y un trozo de lacórnea troceada, y aquello funcionaba muy bien. Hoy he aprendidoel por qué: teníamos un sustrato de fibroblastos con la córnea, y ledoy las gracias porque hasta hoy no le he sabido.

Prof. González Barón

Tengo que felicitar al Prof. Campos porque he disfrutado muchocon su conferencia. Para los clínicos que nos dedicamos a la onco-logía, a medida que el Prof. Campos hablaba, iba haciendo extra-polación a otros tejidos. Nosotros nos encontramos con problemascomo las escaras, terrible problema que no se ha solucionado, y lasmucositis, y el Prof. Campos ha hablado de las mucosas orales. Unode los grandes problemas que tenemos tanto en tratamientos dequimioterapia como muchos más en radioterapia, son las mucosi-tis y todo lo que conllevan, no solamente dolor y sufrimiento, sinotodas las puertas de entrada de infecciones de gérmenes de todotipo.

Próximamente, en la clínica vamos a disponer de un elementoque nos parece magnífico, que es un factor de crecimiento de que-ratocitos, es decir, de fibroblastos madurados para el tratamiento delas mucositis. Me ha llamado la atención que este producto, que yaestá a punto de salir al mercado, no se utilice en el tema de lacórnea; quizás la densidad y la transparencia de la córnea tenga quever con un grado de no pasarse en fibroblastos para que la trans-parencia sea mejor. Es un producto de ingeniería genética aplicaday será un arma extraordinaria para su investigación.

PALABRAS FINALES DEL PRESIDENTE

Quiero agradecer públicamente a ambos conferenciantes. El pri-mer ponente, Prof. Alonso-Fernández, ha entrado con su gran co-nocimiento en la relación dolor físico y depresión. Fue un panora-ma de investigación clínica hace bastantes años, que sigue siendode una importancia grande. Sólo personas de gran preparación psi-


quiátrica, como es el Prof. Alonso-Fernández puede acometer comoél ha hecho perfectamente, este tema trascendente. Ha buscado loslugares de común relación de dos grandes procesos tan frecuentes,el dolor y la depresión. Le felicito por su espléndida conferencia.

El segundo conferenciante, Prof. Campos Muñoz, ha hablado deingeniería tisular a nivel de la córnea. El gran conocimiento del Prof.Campos en cuestiones histológicas permite obtener resultados ya yen lo que nos ha anunciado para otros tejidos próximamente. Es unavez más la importancia de la aplicación de las técnicas, no tan clá-sicas, porque muchas de ellas al oírle se da cuenta de la innovaciónmetodológica en esos campos de la histología, la trascendencia queello tiene y puede tener. La córnea es un lugar muy selectivo defrecuentes lesiones, de lesiones que se reproducen, y cuya evolución,desarrollo y complicaciones dan origen a importantes defectos yalteraciones. Sin duda, en la córnea o en los otros tejidos esta nue-va aplicación metodológica dará origen a importantes resultados enla aplicación clínica.

Le felicito, Prof. Campos, muy sinceramente, ya que siempre hasido distinguido en su ocupación de la investigación.

Se levanta la sesión.

XVIII SESIÓN CIENTÍFICA

DÍA 8 DE NOVIEMBRE DE 2005

PRESIDIDA POR EL EXCMO. SR.D. AMADOR SCHÜLLER PÉREZ

COMPRENDER LA MUERTE CELULAR:UN RETO PARA LA BIOMEDICINA

UNDERSTANDING CELL DEATH:A CHALLENGE FOR BIOMEDICINE

Por el Excmo. Sr. D. JOSÉ VILCHES TROYA

Presidente y Académico de Número de la Real Academiade Medicina y Cirugía de Cádiz

EL HOMBRE Y EL MAR:FITOPLANCTON MARINO Y SALUD PÚBLICA

THE MAN AND THE SEA:MARINE PHYTOPLANCTON AND PUBLIC HEALTH

Por el Ilmo. Sr. D. JOSÉ MIRA GUTIÉRREZ

Vicepresidente y Académico de Número de la Real Academiade Medicina y Cirugía de Cádiz

COMPRENDER LA MUERTE CELULAR:UN RETO PARA LA BIOMEDICINA

UNDERSTANDING CELL DEATH:A CHALLENGE FOR BIOMEDICINE

Por el Excmo. Sr. D. JOSÉ VILCHES TROYA *

Presidente y Académico de número de la Real Academiade Medicina y Cirugía de Cádiz

Resumen

La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico quese constituye en el destino natural de las células diferenciadas. Es esencialpara el diseño de los tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario ypara el mantenimiento de la homeostasis tisular en el organismo adulto ysu desregulación es la base común de enfermedades diversas. Todo estosugiere que no es resultado de la casualidad o el azar, sino consecuencia deun complejo mecanismo incluido en la programación genética de la célulaque se pone en marcha de forma activa en respuesta a determinadas con-diciones del entorno. Es una muerte celular programada que cursa con unascaracterísticas morfológicas y bioquímicas típicas. Es, por tanto, un proce-so activo, programado y modulable, de ahí su importancia fundamental: elconocimiento de los factores que la modulan puede ayudarnos a entendermúltiples estados fisiológicos y patológicos de nuestro organismo.

La ejecución del programa de muerte se caracteriza por una secuencia decambios morfológicos y bioquímicos, que incluyen alteraciones mitocon-driales, encogimiento celular, condensación de la cromatina, fragmentaciónnuclear, burbujeo de membrana, activación de caspasas, translocación de lafosfatidilserina a la cara externa de la membrana celular y formación devesículas rodeadas de membrana, llamadas cuerpos apoptóticos.

* En este trabajo ha colaborado la Profesora Titular de Universidad Dra Dª Mer-cedes Salido Peracaula, Académica Correspondiente de la Real Academia de Medici-na y Cirugía de Cádiz.


En la apoptosis interviene una vía conservada durante la evolución, cuyainducción puede deberse a estímulos externos o internos. Esto se traduce endos grandes vías de respuesta: la vía extrínseca o mediada por receptores yla vía intrínseca o mitocondrial. Ambas convergen en unas proteínas efectorascaracterísticas llamadas caspasas, si bien, las mitocondrias pueden desenca-denar una secuencia de muerte independiente de caspasas. Las principalesproteínas reguladoras incluyen a la familia bcl-2, en las que se distinguentres grupos: proteínas antiapoptoticas, como Bcl-2 y Bcl-x L, proteínas pro-apoptoticas, Bax, Bak y proteínas BH3-only. El oncogen p53 tiene también,un papel en la expresión de genes que conducen a la apoptosis.

En la apoptosis, la mitocondria desempeña dos papeles primordiales: pro-porciona energía en forma de ATP, lo cual es fundamental para la célula quemuere vía apoptosis, y libera proteínas proapoptóticas que normalmenteestán secuestradas en el espacio intermembrana, hacia el citosol donde des-encadenan la cascada de señales apoptóticas. El potencial de membranamitocondrial (MMP), ∆Ψm, puede controlar la permeabilidad de la membranaexterna mitocondrial y regular la liberación de citocromo c y otras proteí-nas, que pueden dividirse en dos grupos: el primero incluye a citocromo c,Smac/DIABLO y HtrA2/Omi, que activan la vía mitocondrial dependiente decaspasas y en el segundo, la endonucleasa G y el AIF ( factor inhibidor deapoptosis) se transloca al núcleo e induce la degradación del ADN por unavía caspasa independiente. Cuando las mitocondrias pierden su ∆Ψm se hin-chan y liberan las proteínas intermembrana (proteínas IMs). La hiperpola-rización, además , se ha relacionado recientemente con los cambios apoptó-ticos subsiguientes, a través de las alteraciones que se provocan en la cade-na de transporte electrónico.

En síntesis, la comprensión de los factores moduladores, de la maquina-ria intracelular, de los mecanismos reguladores y, finalmente del papel delas mitocondrias nos aproximan a un fenómeno que constituye el eje cen-tral de una serie de enfermedades en las que la sobreexpresión o la inhibi-ción de la muerte celular programada es responsable de las manifestacionesclínicas.

Abstract

Apoptosis or programmed cell death (PCD) is a physiological process thatconstitutes the natural fate of end-stage differentiated cells. It is essential fortissue patterning during embryonic development and for maintenance of tis-sue homeostasis of the adult organism. The execution of the death programmeis characterized by a sequence of morphological and biochemical changes.These include early mitochondrial alterations, cell shrinkage, chromatin con-densation and nuclear fragmentation, membrane blebbing, caspase activation,the presentation of phosphatidylserine at the cell surface, and the formationof membrane bound vesicles termed apoptotic bodies .The apoptosis is evolu-tionary conserved. The main regulatory proteins involved include caspases andbcl-2 family proteins. Three groups of the Bcl-2 family proteins can be distin-guished: the antiapoptotic proteins, like Bcl-2 and Bcl-x L, the pro-apoptoticmembers e.g., Bax, Bak and the BH3-only proteins.

In apoptosis mitochondria have two essential functions. First, provideenergy, in the form of ATP, which is required for cells to die by the apoptosis


pathway. Second, to release pro-apoptotic proteins normally sequestered inthe intermembrane space into the cytosol where they trigger downstreamapoptotic signaling pathways. Mitochondrial dysfunction in apoptosis is re-lated with specific permeabilization of the outer mitochondrial membrane tolarge molecules. They can be divided into two groups. First, cytochrome c,Smac/DIABLO and HtrA2/Omi, activates the caspase dependent mitochondrialpathway. The second group, endonuclease G and AIF translocate to thenucleus and induce DNA degradation in a caspase independent manner.

Mitochondrial membrane potential (MMP), ∆Ψm, may control the perme-ability of the outer membrane and regulate cytochrome c release. When themitochondria loss their ∆Ψm undergo swelling, and release IMs proteins.

Desde hace años, nuestro Grupo de Investigación viene trabajan-do en el estudio de los factores que pueden condicionar el desarrolloy evolución del carcinoma prostático, una patología de diagnósticofrecuente y que, previsiblemente se incrementará en años venideros.Nuestro interés radica fundamentalmente en el hecho de que, a pesarde ser un carcinoma que responde inicialmente en un 80 % al trata-miento de ablación androgénica, la mayoría recidiva, debido proba-blemente a la presencia de clones heterogéneos en el seno del tumor.Algunos de esos clones son, o se vuelven con la evolución de la enfer-medad, andrógeno-independientes. Por tanto la evolución del tumordepende de otros factores aun no bien determinados.

Teniendo en cuenta que la evolución de toda población celulares el resultado de un balance controlado entre la proliferación y lamuerte celular, y que la aparición del cáncer supone una alteraciónde ese delicado equilibrio biológico, nuestra línea de trabajo, se habasado en el estudio de posibles mecanismos moduladores en elcarcinoma prostático. Concretamente nos estamos centrando en elpapel de los productos de secreción de las células neuroendocrinas,presentes en la próstata en condiciones normales y en algunos car-cinomas en forma de diferenciación neuroendocrina. La importan-cia de este hecho radica en que los tumores que presentan dichadiferenciación neuroendocrina suelen tener una mala respuesta altratamiento. Trabajamos, por tanto, intentando desentrañar parte delos mecanismos mediante los cuales la presencia de estas célulasinfluye en la progresión tumoral. Para ello, varias han sido las hi-pótesis de trabajo que sucesivamente nos hemos planteado en fun-ción de los resultados obtenidos, que han confirmado o rebatidohallazgos previos nuestros y de diferentes autores y que han apor-tado interesantes conclusiones novedosas.


El resultado, hasta el momento, ha sido la obtención de unmodelo experimental reproducible y validado para el estudio de fac-tores moduladores de apoptosis en el carcinoma prostático en el queseguimos trabajando y que nos está permitiendo arrojar cierta luzsobre los mecanismos que regulan la muerte celular en esta pato-logía, a la vez que profundizar en la comprensión de la apoptosis.

Una vez justificado nuestro interés por el tema, pasaremos aexponer la perspectiva actual de la muerte celular programada, ne-cesariamente acotada por el tiempo del cual disponemos, esperan-do contribuir con nuestra exposición en lo que hoy constituye unreto para la biomedicina, puesto que su comprensión y control con-tribuirá a la lucha contra numerosas y diversas patologías que, aúnteniendo una etiología distinta, muestran como fenómeno central ala apoptosis.

Hipótesis inicial de trabajo: la presencia de neuropéptidos secretados por las célulasneuroendocrinas podría influir de tres formas diferentes sobre el comportamiento delas células neoplásicas. (Iconografía original).


CONCEPTO DE APOPTOSIS Y NECROSIS

Para todo organismo vivo, y la célula es un organismo vivo, exis-te un momento para nacer y uno para morir. Hay dos formas enlas que puede morir una célula, una provocada por agentes lesivos,otra induciendo su suicidio.

Las células que son dañadas por agentes como daños mecánicoso exposición a tóxicos mueren tras sufrir hinchazón generalizada,debido a lesiones irreversibles de la membrana que la llevan final-mente a un estallido y a verter su contenido al exterior, lesionandoasí a las células adyacentes y provocando una respuesta inflamato-ria. Este tipo de muerte celular recibe el nombre de necrosis.

Sin embargo, la mayoría de las células que mueren en un orga-nismo sano utilizan un mecanismo diferente que permite su elimi-nación o suicidio sin daños a las células vecinas, ni alteracionesviolentas de la membrana celular y con una serie de cambios mor-fológicos y bioquímicos secuenciales y comunes. Este tipo de muerterecibe el nombre de apoptosis. [Kerr, 1972].

La apoptosis es un proceso fisiológico común, indispensable parael desarrollo embrionario y el modelaje de los órganos así como parala capacitación de las células del sistema inmunitario y la selec-ción de poblaciones celulares viables. Aparece por ejemplo en la se-lección de espermatogonias que madurarán a espermatozoides o delos folículos ováricos que deben madurar para poder ser fecunda-dos, en la capacitación de los linfocitos o la desaparición de lasmembranas interdigitales o el diseño del sistema nervioso. Más del50 % de las células del embrión muere por apoptosis durante eldesarrollo del individuo.

Todo esto sugiere que este tipo de muerte no es resultado de lacasualidad o el azar, sino consecuencia de un complejo mecanismoincluido en la programación genética de la célula que se pone enmarcha de forma activa en respuesta a determinadas condiciones delentorno. Es una muerte celular programada que cursa con unascaracterísticas morfológicas y bioquímicas típicas. Es, por tanto, unproceso activo, programado y modulable, de ahí su importanciafundamental: el conocimiento de los factores que la modulan pue-de ayudarnos a entender múltiples estados fisiológicos y patológicosde nuestro organismo.


CARACTERÍSTICAS MORFOFUNCIONALES DE LA APOPTOSIS

Apoptosis es una palabra griega que significa «caída de las ho-jas de los árboles en otoño o «caída de los pétalos de una flor».Utilizado por vez primera en 1972 por John Kerr, patólogo austra-liano, para describir la formación de unas estructuras denominadas«cuerpos apoptóticos» en la célula que muere por apoptosis, el fe-nómeno se describe por Carl Vogt, sin embargo, más de 100 añosantes, en 1842.

La célula que muere por apoptosis lo hace siguiendo un patrónmorfológico común: encogimiento, burbujeo de la membrana plasmá-tica, picnosis nuclear y condensación citoplásmica y finalmente des-integración de la célula en vesículas siempre rodeadas de membrana,algunas con conteni

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