Síntesis de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles y estudio de su reacción con β-enaminonas con el fin de obtener 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas

Andrés Sebastián Bohórquez as.bohorquez419@uniandes.edu.co

Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de Químico

Asesor: Jaime Antonio Portilla Salinas, Dr. Sc

Universidad de los Andes - Facultad de Ciencias Departamento de Química - Grupo de Investigación en Compuestos Bio-orgánicos

Diciembre 1 de 2014

2

Tabla de contenido

Página

1. Introducción 4

2. Planteamiento del problema 5

3. Objetivos 6

3.1 Objetivo general

3.2. Objetivos específicos

4. Antecedentes 6

4.1 Triazoles 6

4.2 [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pirimidinas 7

4.3 Síntesis Asistida por Microondas 9

5. Metodología 12

6. Resultados y discusión 12

7. Conclusiones 18

8. Sección experimental 19

9. Bibliografía 21

3

Lista de abreviaturas y acrónimos

Ac, AcOH Radical acetilo, ácido acético

Ar Radical aromático

CCD Cromatografía en Capa Delgada

CC Cromatografía de columna

2D Bidimensional

DMF-DMA Dimetilformamida-Dimetilacetal

DCM Diclorometano

DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado

CDCl3 Cloroformo deuterado

h Hora

IR Infrarrojo

Me Radical metilo

min Minuto

MS Espectrometría de masas

MW Microondas

RMN 1H Resonancia Magnética Nuclear de Protón

RMN 13C Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13

US Radiación por ultrasonido

UV-Vis Ultravioleta visible

4

1. Introducción

El estudio de los compuestos heterocíclicos comprende gran parte de la química orgánica que se

conoce hoy en día. En particular, muchas estructuras heterocíclicas forman la base de varios

compuestos de interés farmacéutico, veterinario y agroindustrial. Igualmente, los heterociclos

nitrogenados son de gran importancia biológica e industrial. Varias de las drogas comercializadas

hoy en día poseen compuestos heterocíclicos nitrogenados como base estructural. Son la

quinina, papaverina, emetina y teofilina, ejemplos de drogas naturales cuya estructura se basa

en heterociclos nitrogenados, así mismo, el diazepam, clorpromazina, isoniazida, metronidazol,

azindotimidina, barbitúricos, antipirina, captopril y tacrina, son ejemplos de drogas sintéticas

conteniendo núcleo heterocíclico nitrogenado.1 Los 1,2,4-triazoles y las pirimidinas son

heterociclos nitrogenados que han servido de base estructural de compuestos que van desde

herbicidas, hasta drogas con actividad antitumoral (anti-cáncer).1-4

Algunos sistemas heterociclos fusionados o condensados pueden ser de particular interés.

Concretamente, los heterociclos nitrogenados pueden fusionarse con otras estructuras cíclicas y

así formar compuestos más complejos que pueden incluso ser de mayor importancia (biológica,

industrial, etc.) que los sistemas individuales. Por ejemplo, las 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas TP

son compuestos heterocíclicos fusionados de interés, cuya estructura se basa en la fusión de un

anillo 1,2,4-triazólico y otro de pirimidina. El creciente interés en derivados de TP se basa en que

son análogos sintéticos de purinas, compuestos de gran aplicación en química medicinal dada su

actividad anticancerígena, antiepiléptica, antiviral, antimicrobiana, analgésica, antiinflamatoria,

entre otras.4-10 Así mismo, derivados de TP han sido utilizados en el tratamiento del agua vía

quelación de metales de tierras raras, como herbicidas en la regulación del crecimiento de

plantas y como estabilizadores en emulsiones fotográficas.11 Es importante resaltar el papel que

tienen las TP como ligandos en el desarrollo de complejos con propiedades fotoquímicas y

fotofísicas de alto impacto para el desarrollo de nuevos materiales orgánicos.12

Las [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas se pueden sintetizar vía reacciones de ciclocondensación de

3-amino[1,2,4]triazoles con diferentes sistemas 1,3-bielectrofílicos (β-enaminonas, chalconas, β-

dicarbonilos, entre otros),9 proceso por el cual se pretende lograr la síntesis de las estructuras

propuestas en este proyecto. Así mismo, las moléculas a obtener contienen dos nitrógenos de

tipo piridínico en posiciones relativamente cercanas, lo que las convierte en buenos precursores

en miras de nuevas e interesantes aplicaciones, como por ejemplo en la formación de quelatos.

5

2. Planteamiento del Problema

Dentro de la enorme variedad de sistemas heterocíclicos de relevancia, se destacan los que

contienen el núcleo triazolo[1,5-a]pirimidínico, debido a que estructuras que lo contienen han

mostrado potenciales aplicaciones biológicas y agroindustriales. Mediante el presente trabajo se

propone la obtención de nuevas 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7 por medio de una

metodología simple y eficiente. En la literatura hay reportes para obtener los precursores de las

moléculas objetivo, por ejemplo, para formar 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4 se hacen reaccionar

cloruros de benzoilo 1 con aminoguanidina 2 para obtener aroilaminoguanidinas 3, intermedios

que a través de una condensación intramolecular ofrecen la serie de los precursores esperados 4.

En un procedimiento alterno se obtiene las β-enaminonas 6 a partir de acetofenonas 5 y DMF-

DMA, siguiendo un protocolo ya establecido en el GICOBIORG. Por último, la ciclocondensación

de los 1,2,4-aminotriazoles 4 con la apropiada β-enaminona 6 da lugar a las moléculas objetivo

2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7 (Esquema 1).

Esquema 1. Ruta de síntesis propuesta para obtener 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7

Uno reto importante sobre la síntesis propuesta es la consecución de los 5-aminotriazoles 4, ya

que es la primera vez que se intenta llevar a cabo este estudio en el grupo de investigación y hay

pocos reportes al respecto, los cuales utilizan clorhidrato de aminoguanidina (25 g, 46.8 USD)

como precursor, que además es bastante costoso respecto del bicarbonato de aminoguanidinio

(500 g, 50.7 USD) según la página web de SIGMA-ALDRICH, por lo que utilizar el reactivo más

económico sería un reto interesante. Además, el grupo frecuentemente busca la síntesis eficiente

de precursores y obviamente de productos, para ello se utilizan métodos no convencionales para

inducir las reacciones: radiación ultrasonido o de microondas y recientemente mecanoquímica).

El seguimiento de las reacciones propuestas se hará por CCD y la purificación de todos los

productos se llevará a cabo por re-cristalización y/o por cromatografía de columna CC. Para la

caracterización de la moléculas objetivo y precursores obtenidos se utilizarán las siguientes

técnicas de elucidación estructural: espectrometría de masas (MS), RMN 1H y RMN 13C.

6

3. Objetivos

3.1. General

Estudiar la síntesis de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 4 y su reacción con β-anaminonas 6 para obtener una librería de nuevas 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7. 3.2. Específicos

Estudiar la síntesis de 5-amino-1H-1,2,4-triazoles 4 desde bicarbonato de aminoguanidinio.

Obtener β-anaminonas 6 aromáticas desde la apropiada acetofenona y DMF-DMA.

Estudiar la reacción entre 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 4 con β-anaminonas 6, con el fin de obtener una nueva librería de 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas.

Seguir todas las reacciones mediante cromatografía de capa delgada (CCD) y llevar a cabo la purificación de los compuestos por re-cristalización y/o cromatografía de columna (CC).

Establecer las condiciones óptimas de todas las reacciones a estudiar para comprobar la generalidad de las mismas según las condiciones utilizadas.

Elucidar la estructura de los compuestos obtenidos utilizando diferentes técnicas de análisis espectroscópico (IR, RMN 1H, RMN 13C y métodos 2D de RMN) y por espectrometría de masas.

4. Antecedentes

A continuación se describen algunos detalles que sirven para comprender mejor esta propuesta

de investigación, su posterior desarrollo y por supuesto los resultados obtenidos. Así, se

mencionarán algunos aspectos importantes sobre 1,2,4-triazoles, sobre 1,2,4-triazolo[1,5-

a]pirimidinas y sobre reacciones inducidas por radiación de microondas.

4.1. [1,2,4]Triazoles

En los sistemas de cinco miembros heteroaromáticos, la presencia de tres nitrógenos define un

grupo de compuestos interesantes, los triazoles. Estos “azoles” pueden ser de tipo v-triazoles

(1,2,3-triazol) o s-triazoles (1,2,4-triazol), este último es el de interés para este trabajo y de aquí

en adelante, siempre que se hable de triazoles será de los s-triazoles (Figura 1).

En el triazol hay dos átomos de C y cada uno está unido a dos nitrógenos, por lo que estos

átomos son π-deficiente. Los triazoles son bases débiles, pero si son considerablemente ácidos

7

(pKa = 10), su acidez es comparable a la de los fenoles. En su forma no sustituida, los triazoles

presentan tres tautómeros, dos de la forma 1H y uno de la forma 4H (Figura 1). El triazol ha sido

precursor de muchos compuestos de gran importancia (biológica, industrial), sin embargo cabe

resaltar su papel dentro de los fungicidas, siendo el fluconazol el más conocido de sus derivados.2

Figura 1. Tautómeros del 1,2,4-triazol

En particular, el 3-aminotriazol, más conocido como amitrol o amizol, es un conocido fungicida.

Además su estructura ha servido como precursor de numerosos compuestos de importancia

biológica.6,10,13 Asimismo, la presencia del grupo amino promueve el carácter π-excedente del

heterociclo, lo que favorece su reactividad frente a compuestos electrofílicos.15,16

Figura 2. Estructuras de 3-amino-1,2,4-triazol (a) y de 5- amino-1,2,4-triazol (b)

4.2. [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pirimidinas Como ya se ha mencionado, las 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas son compuestos de importancia

biológica e industrial. En la literatura se encuentran varios reportes sobre procedimientos para

obtener este tipo de sistema heterocíclico condensado,4-10 sin embargo y teniendo en cuenta la

ruta de síntesis propuesta (Esquema 1), los procedimientos de interés son aquellos en los que los

3(5)-amino-1H-1,2,4-triazoles interaccionan con diferentes 1,3-bielectrófilos.

Dolzhenko y su grupo de investigación8,13 estudiaron la obtención de 3(5)-amino-1,2,4-triazoles

(Esquema 2). Con el fin de optimizar los procedimientos, llevaron a cabo la síntesis mediada por

microondas, un procedimiento simple y amigable con el ambiente. El método de obtención de

este tipo de triazol 4 involucra la ciclocondensación de aroilaminoguanidinas 3. Por medio de

varios experimentos, el grupo de investigación logró establecer las condiciones óptimas de

reacción por microondas: 100 W de potencia, 180°C durante 3 min en agua. Además, también

realizaron las síntesis por calentamiento convencional a reflujo con buenos resultados.

Esquema 2. Síntesis de 3(5)-amino-1,2,4-triazoles 4

8

La tautomería en sistemas de cinco miembros es un fenómeno importante, ya que el

conocimiento de su tendencia y los factores que afectan su equilibrio, son esenciales en el

entendimiento de la reactividad del compuesto y sus efectos en sistemas biológicos. Pensando

en esto, el grupo de Dolzhenko realizó un estudio experimental de la tautomería en los 3(5)-

amino-1,2,4-triazoles 4. Debido a su estructura, los 1,2,4-triazoles sustituidos pueden a priori

existir en tres formas, 3-amino-1H-1,2,4-triazoles A, 5-amino-1H-1,2,4-triazoles B y 3-amino-4H-

1,2,4-triazoles C (Figura 3).13 La tautomería de los triazoles fue estudiada por RMN 1H. Las formas

A y B fueron encontradas en solución, mientras que la forma C no fue detectada bajo las

condiciones experimentales. La forma B fue encontrada como la predominante en todos los

análisis experimentales, predominancia que aumenta con la capacidad extractora del grupo arilo.

Éste hecho es muy importante, ya que es la forma B la que reacciona con bielectrófilos en la

formación de 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas.6,10,14

Figura 3. Tautomería en 3(5)-amino-5(3)aril-1,2,4-triazoles

Como ya se ha mencionado, las 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas se obtienen principalmente por

medio de la ciclocondensación entre 5-aminotriazoles con 1,3-bielectrófilos (β-enaminonas,

chalconas y β-dicarbonilos). Recientemente, Martins y su grupo10 reportaron la síntesis de

triazolopirimidinas 10 y 12 mediada por irradiación ultrasónica. La reacción se llevó a cabo

utilizando β-enaminonas 6 o la β-metoxienona 11 como 1,3-bielectrófilos que reaccionan con el

5-aminotriazol (b). Además, las reacciones también fueron llevadas a cabo por calentamiento

convencional a reflujo, con el fin de comparar los dos métodos (Esquema 3).

Esquema 3. Síntesis de triazolo[1,5-a]pirimidinas 10 y 12 desde los 1,3-bielectrófilos 6 y 11

9

Existen otros ejemplos en los que la obtención de triazolopirimidinas involucra la ciclación de

aminotriazoles y 1,3-dicarbonilos. El primero de ellos, el llevado a cabo por el grupo de Shankar,

que consistió en sintetizar las triazolopirimidin-2-sulfonamidas 16 (Esquema 4).11

Esquema 4. Síntesis de 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-sulfonamidas

Asimismo, en el grupo de Porter se sintetizó la triazolopirimidina 19 para tratar problemas

pulmonares, también involucrando 1,3-dicarbonilos como 17 en la reacción con el aminotriazol

18.6 Por su parte, Mahmoud y su grupo14 sintetizaron las triazolopirimidinas 21 y 23, ligandos

potenciales para la extracción de tierras raras en agua. Para ello utilizaron los derivados β-

enaminómicos de ciclohexano-1,3-diona 20 o de 2-acetilciclohexanona 22 (Esquema 5).

Esquema 5. Ejemplos de obtención de triazolopirimidinas desde 1,3-bielectrófilos

Finalmente, el grupo de Zhu sintetizó la triazolopirimidina 26 con actividad antimicrobiana,

donde incluyen la utilización de aminotriazoles 25 obtenidos por un método algo diferente, dado

el reactivo de partida utilizado 24 (Esquema 6), al descrito previamente (ver Esquema 2).

Esquema 6. Obtención de triazolopirimidinas 26 desde el aminotriazol 25

4.3. Síntesis Asistida por Microondas

Con el paso de los años, la síntesis orgánica e inorgánica ha venido implementando métodos no

convencionales para inducir las reacciones. En particular, en síntesis orgánica, uno de los que

10

mejor acogimiento ha tenido es la radiación de microondas, cuyas características lo hacen un

método simple, eficiente y amigable con el ambiente.17 Su primera implementación en síntesis

orgánica llegó a mediados de 1980, sin embargo su utilización se hizo popular sólo hasta después

de 1990, cuando su fundamento experimental había sido completamente comprendido. Desde

entonces su uso ha tenido un incremento exponencial (Figura 4).

Figura 4. Número de artículos publicados que involucran síntesis asistida por microondas

En general, la mayoría de reacciones orgánicas se llevan cabo por calentamiento convencional:

baños de aceite, de arena, chaquetas, entre otros. Sin embargo, éstas técnicas de calentamiento

en ocasiones son lentas y no hay completa seguridad de un calentamiento uniforme. En

contraste, el calentamiento dieléctrico de la radiación por microondas garantiza incrementos de

temperatura uniformes (Figura 5) y presenta tiempos de reacción bastante menores. Tanto así

que en muchas empresas farmacológicas y otras industriales exigen a sus trabajadores la

utilización de ésta eficiente técnica.17

Figura 4. Gradientes de temperatura en una reacción asistida por microondas A y otra en un baño de aceite B

Para comprender este fenómeno, es necesario entender los mecanismos de calentamiento

dieléctrico de microondas. Así como toda radiación electromagnética, la radiación microondas

posee un componente eléctrico, y uno magnético. Dichos componentes son los responsables del

calentamiento dieléctrico, y se ven afectados a través de dos mecanismos. El primero, el

mecanismo de polarización dipolar, tiene que ver con las interacciones que tiene el componente

del campo eléctrico con la muestra. Para que una sustancia pueda generar calor cuando ésta es

irradiada, debe poseer un momento dipolar (como el agua), de manera que el dipolo, sensible a

11

campos eléctricos, tenga que alinearse al campo por rotación (Figura 6), que al generar cambios

de fase entre el campo y el dipolo genera el calentamiento dieléctrico.17

Figura 6. Moléculas dipolares rotando para alinearse al campo eléctrico oscilante

El segundo tipo de interacción que tiene el campo eléctrico con la muestra es el mecanismo de

conducción. Si la solución a calentar contiene iones, éstos se van a ver afectados por el campo

eléctrico de la radiación y van a comenzar a moverse a través de la muestra bajo la influencia del

campo. Este movimiento resultará en un mayor número de colisiones promedio, convirtiendo la

energía cinética en calor (Figura 7).

Figura 7. Las partículas cargadas de la solución van a seguir el campo eléctrico aplicado

Dadas sus características y ventajas, el calentamiento inducido por irradiación de microondas es

una alternativa muy sobresaliente frente a las técnicas de calentamiento tradicional. Prueba de

ello es su amplia utilización en los últimos años, su implementación ha llevado a cabo todo tipo

de reacciones orgánicas: acilaciones, alquilaciones, sustituciones nucleofílicas aromáticas,

condensaciones, cicloadiciones, protecciones y desprotecciones, esterificaciones, trans-

esterifiaciones, reacciones organometálicas, entre otros procesos.17

5. Metodología

Teniendo como referencia el plan de trabajo de este proyecto, lo descrito previamente en la

sección de antecedentes y los resultados obtenidos en el desarrollo del mismo, la síntesis de las

triazolopirimidinas 7 se divide en dos partes: i. estudio de la síntesis de aminotriazoles 4a-c a

partir de bicarbonto de aminoguanidina 2 y ii. estudio de la reacción entre 4 con una β-

enaminona modelo (derivada de 4-cloroacetodenona 6a). De esta manera se logró la obtención

de una nueva 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina 7b. Los aminotriazoles 4a-d se obtuvieron

a partir de aroilaminoguanidinas 3 preparadas desde cloruros de benzoilo 1a-c y bicarbonato de

aminoguanidinio (Esquema 6). Un ataque nucleofílico de la aminoguanidina al grupo acilo

provoca la salida del cloro y da lugar a las aroilaminoguanidinas esperadas 3a-d.

12

Esquema 6. Síntesis de benzoilaminoguanidinas 3a-d

En una síntesis asistida por microondas se llevó a cabo la ciclocondensación de los intermedios

3a-d con el fin de obtener los 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4a-c. También se pretende estudiar la

síntesis de los triazoles 4 de manera directa desde los reactivos comerciales 1 y 2.

Esquema 7. Síntesis de 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles

Finalmente, por medio de una heterociclación asistida por microondas, entre la β-enaminona 6a

y los 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4a-d, se pretendió estudiar la obtención de una nueva serie de

2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7a-d.

Esquema 8. Síntesis de nuevas 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas

De los productos nuevos planteados en esta metodología, se logró sintetizar y caracterizar la 2-

(4-metilfenil)-7-(4-clorofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina 7b, es decir, el que utiliza 5-amino-4-

(metilfenil)-1,2,4-triazol 4b como triazol de partida, los demás quedan como una perspectiva de

trabajo, al igual que la consecución de otros triazoles 4 y otras β-anaminonas 6 con el fin de

obtener una buena librería de los productos 7 y así poder hacer un buen estudio sobre sus

potenciales aplicaciones. El seguimiento de las reacciones fue llevado a cabo por CCD y la

purificación de todos los compuestos sintetizados se hizo por recristalización y CC. La elucidación

estructural de estos compuestos se hizo por diferentes técnicas de análisis, tales como

espectroscopía (RMN 1H y RMN 13C).

6. Resultados y discusión

A continuación se presentan los procedimientos llevados a cabo para la obtención de los

productos. Así mismo se enseñan los resultados obtenidos y la discusión que surgió a partir de

ellos. También se muestran los posibles mecanismos de reacción con sus resultados

13

experimentales más significativos. Finalmente, se muestran los análisis de los espectros de RMN 1H y RMN 13C más relevantes para el estudio de la elucidación de las estructuras obtenidas.

6.1 Síntesis de 5-aminotriazoles

La síntesis de aroilaminoguanidinas 3a-d es el primer paso para obtener los aminotriazoles 4a-d.

Después de llevar a cabo varias veces el procedimiento reportado en la literatura para la

obtención de aroilaminoguanidinas (tolueno como disolvente),18 no se obtuvieron resultados

significativos, por lo que fue necesario un replanteamiento del procedimiento experimental.

Teniendo en cuenta las bases teóricas del mecanismo de reacción, se realizaron pruebas con

varios disolventes (THF, DMF y dioxano), con agitación a temperatura ambiente y asistida por

microondas. Tras realizar varias pruebas, los datos más significativos fueron obtenidos en

dioxano/agitación a temperatura ambiente (ver Esquema 6), sin embargo los resultados en

microondas fueron tenidos en cuenta (por su corto tiempo de reacción) y discutidos más

adelante. El proceso de purificación se llevó a cabo por recristalización en agua destilada y los

resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados obtención de aroilaminoguanidinas

Compuesto Disolvente tr/ rendimiento Literatura*

Disolvente tr/rendimiento

3a, Ar: C6H5 dioxano 12h/85% Tolueno 12h/95%

3b, Ar: CH3C6H5 dioxano 12h/82% No reportado No reportado

3c, Ar: O2NC6H5 dioxano 12h/93% No reportado No reportado

3d, Ar: ClC6H5 dioxano 12h/86% No reportado No reportado

tr: tiempo de reacción

*Reportado pero no reproducible18

Tras la preparación de los precursores 3, se llevó a cabo la ciclocondensación de estos para dar

lugar a la serie de 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4a-d (Tabla 2, ver Esquema 7).

Tabla 2. Obtención de aminotriazoles 4a-d

Compuesto Disolvente tr/ rendimiento Literatura

Disolvente tr/rendimiento

4a, Ar: C6H5 Agua 20 min/78% Agua 3 min/75%

4b, Ar: CH3C6H5 Agua 20 min/75% No reportado No reportado

4c, Ar: O2NC6H5 Agua 20 min/91% No reportado No reportado

4d, Ar: ClC6H5 Agua 20 min/89% No reportado No reportado

tr: tiempo de reacción

La ciclación se hizo con estas condiciones: 180W, 180°C durante 20 minutos; relacionadas con las

reportadas.18 Cuando la reacción se completó se obtuvo un sólido amarillo que posteriormente

14

se purificó por CC utilizando DCM/MeOH 30:1 como eluente para obtener los productos 4a-d

(Tabla 2).

Vale la pena destacar que la síntesis de los aminotriazoles 4a-d se logró hacer directamente a

partir de los reactivos cloruros de benzoilo 1a-d y bicarbonato de aminoguanidinio 2, sin tener

que aislar el intermedio 3a-d, simplemente haciendo la reacción bajo radiación de microondas

con las siguientes condiciones: 40°C durante 25 min en dioxano y después 160°C durante 15 min

en agua. El principal inconveniente de este método resultó ser las cantidades de reactivo que se

pueden utilizar para este fin, ya que como en la reacción se libera CO2 (del bicarbonato de 2), el

reactor de MW se sobre presionaba y se paraba cuando se utilizaban más de 0.25 mmoles de

reactivo. De todos modos, el proceso directo es muy bueno (rendimientos entre 83 al 88%) y se

podría aplicar de la mejor manera en reactores de microondas de mayor capacidad de volumen.

Para el análisis de espectros de RMN 1H y de RMN 13C de los aminotriazoles 4a-d, se tomó como

referencia el 3-(4-metilfenil)-5-amino-1,2,4-triazol 4b (Figuras 8 y 9). En el espectro de 4b (Figura

8) se ven 5 señales que integran para 10 protones aproximadamente, que es el número de

protones presentes en el aminotriazol 4b. En 2.31 ppm aparece el singlete que corresponde al

grupo metilo del arilo. En 7.20 ppm se ve un doblete que integra para dos protones (J = 7.6 Hz) y

en 7.76 ppm se ve otro doblete análogo (J = 7.6 Hz), ambos pertenecientes al grupo arilo. En 5.92

ppm se ve un singlete ancho correspondiente a los hidrógenos del grupo amino NH2 y un singlete

muy ancho en 12.01 ppm correspondiente al NH del triazol.

13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

3.262.09 2.00 1.890.96 0.59

TMS

DMSO-d6

H2ONH2

H-m

H-o

NH

0.0

0

2.3

12.5

0

3.5

0

5.9

2

7.1

97.2

17.7

57.7

7

12.

01

7.5ppm

2.09 2.00

H-mH-o

7.1

97.2

1

7.7

57.7

7

Figura 8. Espectro RMN

1H del aminotriazol 4b, 400MHz, DMSO-d6

Asimismo, en el espectro RMN 13C (Figura 9) se ven 7 señales que corresponden a los carbonos

no equivalentes presentes en el triazol 4b. La asignación completa de las señales del espectro de

15

carbono se hizo con ayuda de experimentos DEPT-135, de HSQC y de HMBC. Con ayuda del

espectro DEPT-135 se diferencian los carbonos cuaternarios de los que no lo son.

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

CH3

DMSO-d6

C-o

C-i

C-m

C-pC-3

C-5

20.8

8

38.8

739

.08

39.3

039.5

039

.71

39.9

240

.13

125.

3112

6.96

128.

99

137.

63

157.

7415

8.06

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

CH3

C-o

C-m

20.8

8125.

31

128.

99

158.0ppm

C-3C-5

157.

74

158.

06

Figura 9. Espectro RMN

13C y DEPT-135 del aminotriazol 4b, 100MHz, DMSO-d6

Es importante destacar la importancia del dioxano como disolvente y como auxiliar nucleofílico

en la obtención de los intermedios aroilaminoguanidínicos 3a-d. En el Esquema 9 se muestra un

razonamiento de la formación de los intermedios 3a-d favorecidos por el disolvente.

Esquema 9. Mecanismo de reacción propuesto para la formación de aroilaminoguanidinas 3a-d

La síntesis de aminotriazoles procedió con muy buen rendimiento, sin embargo, se esperaba un

rendimiento cuantitativo como reportando en la literatura.18 Después de hacer varias pruebas

en agua, se encontró que el rendimiento incrementaba con el volumen de agua utilizado, el

problema es que no se puede utilizar mucho volumen en el tubo de microondas utilizado aquí.

16

Para culminar el análisis en cuanto a la formación de los aminotirazoles 4a-d, se explica a

continuación el mecanismo para su formación desde la aroilaminoguanidina 3a-d. (Esquema 10).

Esquema 10. Mecanismo de reacción propuesto para la formación de aminotriazoles 4a-b

6.2 Síntesis de 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas

La síntesis de triazolo[1,5-a]pirimidinas constituye la parte final de este trabajo. Se utilizó la

reacción entre 5-(4-metilfeinl)-3-amino-1,2,4-triazol 4b con la β-enaminona derivada de 4-

cloroacetodenona 6a como reacción modelo. Al inicio del estudio se realizó un procedimiento

utilizando DMF como disolvente. Sin embargo, tras varias pruebas los rendimientos eran muy

bajos, así que se decidió hacer ensayos con EtOH y la conversión de reactivos a productos mejoró

notoriamente obteniendo buenos resultados. Así mismo, se llevó a cabo la reacción de

heterociclación con 5-fenil-3-amino-1,2,4-triazol 4a también con resultados favorables que se

resumen en la tabla del Esquema 11. Por falta de tiempo no se logró aislar el compuesto 7a para

su caracterización completa, además de otros derivados posibles, sin embargo, quedan las

puertas abiertas para completar dicho estudio con muy buena proyección.

Compuesto Disolvente tr/rendimiento

7a, R=H Etanol 20 min/--

7b, R=CH3 Etanol 20 min/65%

Esquema 11. Resultados de la obtención de triazolo[1,5-a]pirimidinas 7a-b

A continuación se muestra el análisis de los espectros de RMN 1H (Figura 10) y de 13C (Figura 11)

para la triazolo[1,5-a]pirimidina aislada 7b. En la Figura 10 se pueden ver 7 señales integrando

17

para trece protones, lo cual correlaciona con la estructura de 7b. En 2.43 ppm se ve un singlete

que corresponde al grupo metilo. En 7.30 ppm aparece un doblete que integra para dos (J=8Hz) y

en 8.26 ppm otro doblete integrando para dos y con la misma constante de acoplamiento que el

doblete anterior, ambas señales correspondientes al grupo 2-arilo. En 8.20 ppm se ve un

doblete que integra para dos (J = 8.0 Hz) y en 7.61 ppm aparece otro doblete que integra para

dos con la misma constante de acoplamiento de la anterior, ambos correspondientes al grupo 7-

arilo. Finalmente se ven dos dobletes en 7.17 y 8.80 ppm con (J = 4.0 Hz), ambos pertenecientes

a los protones en las posiciones 6 y 5 respectivamente.

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

4.04 3.202.382.00 1.571.15

TMSH2O

CH3

H-6

Chloroform-d

H-m

H-m'

H-o'

H-o

H-5

0.0

0

2.0

0

2.4

3

7.1

77.1

8

7.2

67.2

97.3

17.6

07.6

2

8.1

88.2

18.2

58.2

78.8

08.8

1

8.5 8.0 7.5ppm

4.04 2.382.001.15 1.10

H-6

Chloroform-d

H-mH-m'H-o'

H-o

H-5

7.1

87.2

67.2

97.3

1

7.6

07.6

2

8.1

88.2

18.2

58.2

7

8.8

08.8

1

Figura 10. Espectro RMN 1H de la triazolopirimidina 7b, 400MHz, CDCl3

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20ppm

CH3

Chloroform-d

C-6

C-i

C-o

C-i'

C-m'

C-m

C-o'

C-p'

C-p

C-7C-5

C-3a

C-2 21.5

7

76.6

977

.00

77.3

2

108.

51

127.

3812

7.61

129.

2512

9.43

130.

80

138.

2114

1.09

146.

42

153.

87

157.

10

165.

88

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20ppm

21.5

7

108.

51

127.

6112

9.25

129.

4313

0.80

153.

89

129.5 129.0 128.5 128.0 127.5ppm

C-i

C-o

C-i'

C-m'

C-m

127.

38127.

61

128.

23129.

25

129.

43

Figura 11. Espectro RMN 13C y DEPT-135 de la triazolopirimidina 7b, 100MHz, CDCl3.

18

En el espectro RMN 13C de 7b (Figura 11) se ven las 14 señales correspondientes a los carbonos

no equivalentes presentes en la triazolo[1,5-a]pirimidina 7b. Con ayuda del espectro DEPT-135 se

diferencian los carbonos cuaternarios de los que no lo son, facilitando así la asignación de todos

los carbonos, la cual se logró de manera completa mediante la utilización de técnicas

bidimensionales de HSQC y HMBC. El desplazamiento químico para las señales del N=C-5 (tipo

piridínico) y C-7 evidencian que se obtuvo el producto 7b y no el isómero 5-aril-sustituido,

además que esto concuerda con lo reportado en la literatura para estructuras análogas.

De acuerdo a los resultados y análisis obtenidos en los espectros es posible determinar un

mecanismo de reacción para la obtención de la triazolopirimidina 7b (Esquema 12).

Esquema 12. Mecanismo de reacción propuesto para la formación de triazolopirimidinas 7a-d.

7. Conclusiones

A pesar de que el método planteado para la obtención de las aroilaminoguanidinas no está

reportado en la literatura (dioxano como disolvente. El único reporte es con tolueno18),

demostró tener resultados significativos en cuanto a rendimiento. Entre la agitación a

temperatura ambiente y microondas, el primero demostró ser el procedimiento experimental

más efectivo en cuanto a rendimiento debido a que hay un mayor control de la reacción. Sin

embargo, en microondas, para pequeñas cantidades se obtenían rendimientos significativos en

corto tiempo.

El etanol demostró ser un disolvente más viable para el tipo de heterociclaciones necesario en la

formación de triazolopirimidinas. De la caracterización de productos se encontró que en la

formación de la triazolopirimidina aislada, el regioisómero angular prevalece sobre el lineal. Sin

embargo sería importante plantear procedimientos experimentales que propicien la formación

19

del isómero lineal. Finalmente se debe resaltar la importancia que tiene la obtención de una

molécula nueva 7b con potencial uso en investigaciones industriales, farmacológicas, etc.

8. Sección experimental

8. 1 Materiales y equipos

Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un reactor CEM Discover. Cada una de las reacciones fue monitoreada por CCD utilizando cromatofolios Alugram Sil G/UV245. Los espectros RMN fueron obtenidos en un equipo Buker Avance de 400 MHz utilizando TMS como referencia interna, DMSO-d6 como disolvente para caracterizar los aminotriazoles y CDCl3 para la caracterización de la triazolopirimidina. Los reactivos comerciales se utilizaron directamente del recipiente sin purificación previa. Los disolventes se utilizaron en concentraciones comerciales, excepto el dioxano que fue secado siguiendo un procedimiento reportado en la literatura.

8. 2 Síntesis

8.2.1 Procedimiento general para la obtención de aroilaminoguanidinas 3a-d

En un balón de fondo plano se agregan 3 mmol de bicarbonato de aminoguanidinio y 3 mL de dioxano seco. Tras agitar durante 5 min se agregan 3.6 mmol del cloruro de ácido correspondiente. El balón es tapado con un septum adecuado con nitrógeno que permita la liberación de presión y un mayor control de la reacción. La reacción se deja bajo agitación a temperatura ambiente (20-25 °C) durante 12 horas. Una vez pasado el tiempo de agitación se observa un sólido blanco que corresponde al producto. El sólido es recolectado por filtración y lavado varias veces con DCM. Tras realizar los lavados el producto es purificado por recristalización de agua destilada.

8.2.2 Procedimiento general para la obtención de 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4a-d

En un tubo de microondas se agregan 1 mmol de la aroilaminoguanidina y 0.5 mL de agua destilada. Se hace reaccionar en el microondas durante 15 minutos a 150 °C y 100 W. Después se forma un precipitado, si no se forma instantáneamente se debe esperar 10-15 minutos. Si el precipitado no aparece se agrega una solución de bicarbonato saturada. Se recolecta el sólido obtenido por filtración y se purifica por CC con una fase móvil DCM/MeOH 30:1.

8.2.3 Procedimiento general para la obtención de 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7a-b

En un tubo de microondas se agregan 1 mmol del aminotriazol correspondiente y 1 mmol de la 4-clorofenil-β-enaminona en 1mL de etanol. Se hace reaccionar en el microondas a

20

160 °C durante 20 minutos y 180 W. El precipitado obtenido se lava con 1 mL de DCM y se purifica por CC con DCM como fase móvil.

8. 3 Datos físicos y espectroscópicos

5-fenil-3-amino-1,2,4-triazol

Sólido blanco. p.f. 186-188°C. Rendimiento: 78%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 6.04 (s, 2H, NH2), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H, H-p), 7.40 (t, Jo= 7.2 Hz y Jp= 7.5 Hz, 2H, H-m), 7.88 (d, J= 7.2 Hz, 2H, H-o) y 12.06 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 125.32 (C-o), 128.27 (C-p), 128.40 (C-m), 132.01 (C-i), 158.12 (C-3) y 158.32 (C-5) ppm.

5-(4-metilfenil)-3-amino-1,2,4-triazol

Sólido blanco. p.f. 205-207°C. Rendimiento: 75%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 2.31 (s, 3H, CH3), 5.92 (s, 2H, NH2), 7.20 (d, J= 7.5 Hz, 2H, H-m), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 2H, H-o) y 12.01 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 20.88 (CH3), 125.31 (C-o), 126.96 (C-i), 128.99 (C-m), 137.63 (C-p), 157.74 (C-3) y 158.06 (C-5) ppm.

5-(4-nitrofenil)-3-amino-1,2,4-triazol

Sólido amarillo. p.f. 264-267°C. Rendimiento: 91%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ=6.24 (s, 2H, NH2), 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 2H, H-o), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H, H-m) y 12.55 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 124.01 (C-m), 126.24 (C-o), 138.33 (C-i), 147.06 (C-p), 156.70 (C-3) y 158.13 (C-5) ppm

5-(4-clorofenil)-3-amino-1,2,4-triazol

Sólido blanco. p.f. 225-227°C. Rendimiento: 89%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ=6.10 (s, 2H, NH2), 7.44 (d, J= 7.7 Hz, 2H, H-m), 7.88 (d, J= 7.7 Hz, 2H, H-o) y 12.13 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 126.79 (C-o), 129.36 (C-i), 129.36 (C-m), 130.57 (C-p), 157.78 (C-3) y 158.08 (C-5) ppm.

21

5-(4-clorofenil)-3-amino-1,2,4-triazol

Sólido blanco. Rendimiento: 65%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 2.43 (s, 3H, CH3), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H, H-6), 7.30 (d, J= 8 Hz, 2H, H-m), 7.61 (d, J= 8.6 Hz, 2H, H-m’) , 8.19 (d, J= 8.6 Hz, 2H, H-o’), 8.26 (d, J= 8 Hz, 2H, H-o) Y 8.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H, H-5) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 108.51 (C-6), 127.38 (C-i), 127.61 (C-o), 128.123 (C-i’), 129.25 (C-m’), 129.43 (C-m), 130.80 (C-o’), 138.21 (C-p’), 141.09 (C-p), 146.42 (C-7), 153.87 (C-5), 157.10 (c-3a) y 165.88 (C-2) ppm.

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