Boletin 9 del GEA (Grupo Emergente de Asma)

del Área de Asma SEPAR

Boletín del

FORMACIÓN

• Caracterización de los pacientes con asma grave: de la celularidad en esputo a los mecanismos inflamatorios

CASOS CLÍNICOS

• Asma ocupacional por isocianatos

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

• Evaluación de la calidad del sueño en pacientes con asma

• Hipersecreción en el asma bronquial. Repercusiones clínicas

• Validación del algoritmo diagnóstico del asma propuesto en GEMA 2009 (papel del FeNO como exploración complementaria diagnóstica)

• Estudio CPASMA: ¿mejora el tratamiento con CPAP la evolución del asma en pacientes con Síndrome de Apneas-Hipopneas del Sueño (SAHS)?

Boletín nº9 / octubre 2013

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Existe una gran heterogeneidad en la respuesta inflamatoria as-mática, que no está reflejada

en los diferentes fenotipos, y éste es el motivo por el que dos pacientes aparentemente muy similares pue-dan presentar evoluciones y respues-tas al tratamiento muy distintas. De hecho, dos pacientes encuadrados en el mismo fenotipo podrían tener una respuesta inflamatoria subya-cente diferente o, al revés, dos pa-cientes clasificados en diferentes fe-notipos podrían mostrar un patrón inflamatorio muy similar, como se ha demostrado en asmáticos “atópi-cos” y “no atópicos”1.

Por todo esto, se está transitan-do al concepto de endotipo, que, idealmente, debería comprender, en una aproximación multidimen-sional, tanto parámetros clínicos como fisiopatológicos. Estos endoti-pos deberían reflejar la biología de la enfermedad, su historia natural y predecir la respuesta al tratamiento.

Además, deberían tener en cuenta diferencias individuales que sean clínicamente relevantes. Lo ideal, entonces, sería disponer de un bio-marcador para identificar un meca-nismo patogénico. Así se muestra en la Tabla 1, propuesta por Wenzel2.

Quizás uno de los fenotipos más “clásicos” e identificables sea el de asma alérgico de inicio temprano. Sin embargo, la práctica clínica nos aporta evidencias de un amplio es-pectro de gravedad en este fenoti-po. ¿Por qué ocurre esto? En primer lugar, tendemos a asociar asma leve con asma de predominio eosinofí-lico, y esto no es así, como nos de-muestra el estudio de Mc Grath y cols3. El 64% de 350 pacientes asmá-ticos no tratados con esteroides in-halados mostraba un patrón no-eo-sinofílico. Por otra parte, Woodruff y cols4, reclutaron 42 asmáticos leves (media 36 años, IgE y eosinófilos ele-vados) que no habían sido tratados con esteroides y 28 controles. De-terminaron cuantitativamente, me-diante microarray y PCR, en cultivos de células epiteliales obtenidas por cepillado bronquial, la expresión de tres genes (POSTN, CLCA1, SER-PINB2) que son hiperregulados por una citocina Th2 (la IL17). Con este sistema se podía diferenciar a los as-máticos entre Th2 High y Th2 Low. Se encontró que aproximadamente el 50% de los pacientes tenían una expresión Th2 Low, similar a la de personas sanas.

Los asmáticos Th2 High tenían ma-yores cantidades de IL13, IL5 y más eosinófilos, mastocitos y más atopia y remodelado. Aparte, y de forma interesante, respondían a los corti-coides inhalados, mientras que los Th2 Low no lo hacían.

En definitiva, parece que no todos los asmáticos alérgicos de inicio tem-prano muestran el clásico patrón en el que la acción de la IgE sobre los alérgenos juega un papel relevante y los principales actores del proceso in-flamatorio son mastocitos/basófilos, eosinófilos y linfocitos T con respues-ta Th2 (IL3, IL4, IL5, IL9, IL13).

Algo parecido ocurre con el asma eosinofílico de inicio tardío. Aga-che y cols5 midieron la IL17 (ELISA) sérica en 85 asmáticos de un amplio rango de severidad. Se sabe que la IL17 contribuye al reclutamiento de neutrófilos en la vía aérea (a través de la IL8) y ha sido involucrada en procesos tan importantes como el remodelado y la hiperreactividad bronquial. Un análisis de regresión múltiple demostró que niveles sé-ricos elevados de IL17 (>20 pg/ml) eran un factor independiente de riesgo de severidad. Por lo tanto, podría haber asmáticos eosinofílicos con un patrón mixto Th2 Th17 que mostrarían una peor evolución clíni-ca y menor respuesta al tratamiento que las mostradas por pacientes con respuesta “pura” Th2.

Además, se han publicado diferen-tes mecanismos de resistencia a la acción de los corticoides en asmá-ticos: reducción en la actividad de la HDAC2 (histona-deacetilasa) o acción competitiva de una forma inactiva del receptor esteroideo (isoforma GCRβ).

Caracterización de los pacientes con asma grave: de la celularidad en esputo a los mecanismos inflamatorios

Dr. Luis Pérez de Llano

Jefe de Servicio de Neumología. Hospital Universitario Lucus Agusti, Lugo

FORMACIÓN


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CÓMO IDENTIFICARLOS

Para identificar los diferentes patrones inflamatorios deberíamos disponer de unos biomarcadores valida-dos, específicos y sensibles, reproducibles a lo largo del tiempo. Sin embargo, los que podemos usar en la ac-tualidad (FeNO, recuento celular en esputo, periostina, etc), apenas nos sirven para clasificar a los pacientes en “eosinofílicos y no eosinofílicos”. El más utilizado en la investigación clínica ha sido el recuento celular en es-puto. Se han descrito diferentes patrones, atendiendo al porcentaje de cada especie celular: eosinofílico, neu-trofílico, mixto y paucigranulocítico. La reproducibili-dad a corto plazo del recuento celular en esputo y su concordancia entre diferentes laboratorios parece ser buena. Sin embargo, hay poca información acerca de lo que ocurre a medio-largo plazo sobre la estabilidad de los patrones eosinofílico/no eosinofílico. Se sabe que el porcentaje de eosinófilos disminuye con el tratamiento

esteroideo y además, es plausible que el patrón celular pueda variar espontáneamente a lo largo del tiempo como respuesta a estímulos ambientales (por ejemplo, una exacerbación puede virar el patrón celular desde eosinofilia a neutrofilia). En un estudio de Al-Samri y cols6. en el que se evaluó el patrón inflamatorio a lo largo del tiempo en un grupo de asmáticos moderados y otro grupo de asmáticos graves, se pudo comprobar que solo una tercera parte mantenía un patrón estable a lo largo del tiempo.

Dado que realizar el recuento celular del esputo es com-plicado en la práctica clínica ordinaria, se han buscado otros parámetros más sencillos de medir, y que permi-tan hacer una adecuada predicción de eosinofilia en el esputo. Jia et al7. investigaron marcadores sistémicos de eosinofilia bronquial. Para ello incluyeron 67 pacientes con asma mal controlada a pesar de un tratamiento con dosis altas de corticoides inhalados (FEV1 medio 60%,

Tabla 1. Endotipos del asma, propuestos por Wenzel et al2.

Historia natural Hallazgos clínicos y fisiológicos Biomarcadores Genética Respuesta

terapéutica

Alérgico, inicio temprano

Inicio temprano. Leve - grave.

Síntomas alérgicos. Otros procesos

atópicos.

IgE específica.Citocinas Th2.Remodelado.

17q12.Genes Th2.

Dianas Th2Respuesta

a esteroides.

Inicio tardío, eosinofílico

Inicio tardío. Habitual grave.

Sinusitis.Poliposis.

Eosinofilia refractaria.IL5.

Parcialmenterefractario

a esteroides.Anti-leucotrienos.

Anti IL5.

Inducido por el esfuerzo

Leve.Intermitente.

Leucotrienos.Citocinas Th2.

Anti-leucotrienos.-agonistas.

Asociado a obesidad Inicio tardío.

Mujeres.Muy sintomático.

Menos HRB.

Estrés oxidativo.Ausencia Th2.

Adelgazamiento.Antioxidantes y hormonas

posiblemente.

Neutrofílico FEV1 bajo.Atrapamiento aéreo.

Neutrofilia en esputo.

IL8.Th17.

Macrólidosposiblemente.


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ACQ medio: 2.7) e hicieron broncoscopia (biopsia), re-cogieron esputo inducido y también suero de todos ellos. Se evaluaron los siguientes biomarcadores: FeNO, periostina (proteína matricelular asociada con fibrosis), YKL40 (proteína secretada por los condrocitos, macró-fagos, que ha sido implicada en el remodelado), IgE y eosinófilos. Se concluyó que la periostina es el mejor predictor de eosinofilia en las vías aéreas (con un área bajo la curva ROC de 0.84).

EN RESUMEN

El recuento celular en esputo (y otros biomarcadores), muestran problemas para clasificar a los pacientes con un patrón inflamatorio eosinofílico/no eosinofílico. No es posible, en la práctica clínica actual, identificar patrones inflamatorios más detallados (Th2 high/low, Th17, etc). Cabe pensar que en un futuro esto será posible, de tal forma que no se hablará de asma de inicio temprano, tardío, atópico, no atópico, etc, sino de asmáticos con un perfil inflamatorio específico y, de acuerdo con él (al menos en los casos más refractarios al tratamiento), se establecerá un planteamiento terapéutico.

Bibliografía

1. Humbert M, Durham SR, Ying S, et al. IL-4 and IL-5 mRNA and protein in bronchial biopsies from patients with atopic and nonatopic asthma: evidence against “intrinsic” asthma being a distinct immunopathologic entity. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154(5):1497-504.

2. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25.

3. McGrath KW, Icitovic N, Boushey HA, et al. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 15; 185(6):612-9.

4. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1; 180(5): 388-95.

5. Agache I, Ciobanu C, Agache C, et al. Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma. Respir Med. 2010; 104(8):1131-7.

6. Al-Samri MT, Benedetti A, Préfontaine D, et al. Var-iability of sputum inflammatory cells in asthmatic pa-tients receiving corticosteroid therapy: A prospective study using multiple samples. J Allergy Clin Immunol. 2010 May; 125(5):1161-1163.

7. Jia G, Erickson RW, Choy DF, et al. Periostin is a sys-temic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012 Sep; 130(3): 647-654.


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Varón de 35 años, sin alergias medicamentosas conocidas, fumador de 10 cigarrillos al

día (con un índice acumulado de 10 paq-año). Diagnosticado en 2004 de colitis ulcerosa, actualmente asinto-mático y en tratamiento con mesa-lamina. Vive en un ámbito urbano, en un piso de nueva construcción y tiene un perro. El paciente fue diag-nosticado de asma y sensibilización a los ácaros a los 14 años. Durante 2 años, al comienzo del diagnóstico, recibió tratamiento farmacológico inhalado. Posteriormente se mantu-vo en remisión clínica y permaneció sin tratamiento desde los 16 años aproximadamente. Madre diagnos-ticada de asma y atopia.

Acude a la Consulta Jerarquizada de Asma del Hospital de Galdakao en mayo de 2012, refiriendo clínica de picor de garganta, estornudos, con-gestión nasal, tos seca, tirantez torá-cica, sibilancias y disnea de mínimos esfuerzos desde febrero de 2011. Re-laciona claramente la sintomatología con su actividad laboral: los síntomas aparecen al comenzar el trabajo y dis-

minuyen tras las primeras 24 horas del cese del mismo. De baja se encuentra asintomático (llevaba 14 meses de ba-ja laboral al acudir a nuestro Centro).

El paciente trabaja en una empresa a turnos de mañana y tarde. Las ac-tividades de la empresa son principal-mente las siguientes: 1) automoción externa (cromado y acabados espe-ciales); 2) automoción interna (deco-ración); 3) elaboración de piezas de electrodomésticos. Hasta 2010 el pa-ciente trabajaba al aire libre. A partir de entonces trabaja en la cadena de montaje, a 20m del muelle de carga y a 50m de la zona de mezclas. Se soli-citaron las fichas de seguridad de los productos químicos y biológicos que manipulaba el paciente en su puesto de trabajo, así como los informes de higiene industrial donde se muestran los valores límites ambientales (VLA) presentes en su entorno laboral, en-contrándose el paciente expuesto principalmente a isocianato, tolueno y vapores orgánicos, con unos VLA dentro de los rangos permitidos.

La exploración física del paciente era normal. En la radiografía de tórax no había hallazgos de valor patológico. La exploración funcional respiratoria era normal con una prueba broncodi-latadora negativa. La fracción exha-lada de óxido nítrico era de 12 ppb. La prueba de provocación con meta-colina, estando el paciente de baja laboral, fue positiva. La IgE total fue 107 UI/mL, con una IgE específica para Dermatophagoides pteronyssinus de 11,5 UI/mL y una IgE para isocianatos negativa.

Según recomienda la normativa SEPAR del Asma Ocupacional (figu-ra 1), se realizó una prueba de pro-vocación bronquial específica con-trolada con diisocianato de tolueno

(TDI) (figuras 2 y 3). En nuestro la-boratorio conseguimos alcanzar las concentraciones de TDI recomenda-das, entre 15 y 20 ppb, calentando el recipiente con isocianatos en una cubeta de agua a 70ºC. El primer día se expuso al paciente a placebo, siendo la prueba negativa. El segun-do día se expuso al paciente a una concentración de TDI de 16 ppb en tres tiempos, de 5, 15 y 30 minutos, siendo la prueba negativa. El tercer día se expuso al paciente a una con-centración de TDI de 18 ppb en dos tiempos de 30 minutos, obtenien-do una caída del FEV1 del 20% con síntomas a las 6 horas de realizar la prueba. Por lo tanto, el paciente fue diagnosticado de asma ocupacional por isocianatos.

Los poliisocianatos y sus oligómeros son compuestos aromáticos y alifáti-cos sintetizados tras la unión de una amina y un fosfeno. Tanto el fosfeno como los isocianatos son compuestos tóxicos. Una característica común de los isocianatos es la presencia de gru-pos -N=C=O, que son los más reactivos y capaces de polimerizar sustancias en forma flexible o rígida; de ahí su gran utilidad para producir adhesivos, plás-ticos, barnices o gomaespuma. Son además precursores de los poliureta-nos. Los isocianatos más utilizados en la industria son el TDI (utilizado para fabricar principalmente gomas blan-das y espumas flexibles) y el difenil-metanodiisocianato (MDI) (utilizado principalmente para fabricar espumas rígidas y moldes). Los poliuretanos se utilizan en multitud de compuestos, incluidas algunas fibras textiles.

La inhalación de diisocianatos puede dar lugar a varios tipos de manifes-taciones clínicas en el aparato respi-ratorio. Si se inhalan por encima de los VLA puede dar lugar a bronquitis química, lagrimeo, rinitis e irritación faríngea. A concentraciones muy al-tas pueden producir un síndrome de

CASOS CLÍNICOS

Asma ocupacional por isocianatos

Silvia Pascual Erquicia

Servicio de Neumología. Hospital Galdakao-Usansolo Galdakao, Bizkaia


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disfunción reactiva de las vías respi-ratorias, un asma por irritantes o in-cluso un síndrome de dificultad res-piratoria del adulto y edema pulmo-nar. Cuando se inhalan dentro de las concentraciones aceptadas se puede producir una hipersensibilización, pu-diendo dar lugar a un asma ocupacio-nal o una neumonitis por hipersensi-bilidad (NH).

El asma ocupacional (AO) por isocia-natos es la causa más frecuente de AO en países industrializados (22-28%). Hasta un 10-15% de los sujetos expuestos a estas sustancias desarro-llan AO. A pesar de tratarse de sus-tancias de bajo peso molecular, dan lugar a un AO inmunológico, por lo que cursan con un periodo de laten-cia. La IgE específica tiene una baja sensibilidad y una alta especificidad: la positividad de la IgE para TDI varía desde 0% a 50%, según las series.

Se ha relacionado con el HLA II (DQB1 0503, DQB1 0201/0301). La prueba de provocación bronquial específica nos sirve para diagnosticar tanto AO co-mo NH por isocianatos. Pueden pro-ducirse respuestas inmediatas (en la primera hora), tardías (4-6 horas) o duales.

El tratamiento consiste en eliminar la exposición y ajustar el tratamien-to médico. La evolución clínica es variable, persistiendo los síntomas y la hiperrespuesta bronquial (HRB) en el 30-100% de los casos. Una evolución desfavorable ha sido re-lacionada con el tiempo de exposi-ción, la duración de los síntomas y la gravedad del asma en el momento del diagnóstico, así como con una mayor HRB, reacciones tardías y eo-sinofilia en esputo.

Figura 2. Cabina de provocación Figura 3. Cubeta y medidor de isocianatos

Figura 1. Diagnóstico de Asma Ocupacional (tomado de Orriols R et al1. Normativa del Asma Ocupacional. Arch Bronconeumol 2006;42(9):457-74).

CONCLUSIÓN

Nos encontramos ante un caso de asma ocupacional (AO) por isocianatos. Estas sustancias son la causa más fre-cuente de AO en países industrializados. Hasta un 10-15% de los sujetos expuestos a isocianatos desarrollan AO. A pesar de tratarse de sustancias de bajo peso molecular, dan lugar a un AO inmunológico, por lo que cursan con un periodo de latencia. La evolución clínica es variable, persistiendo los síntomas y la hiperrespuesta bronquial en el 30-100% de los casos.


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Bibliografía

1. Orriols R, Shams KA, Alday E, et al. Normativa del Asma Ocupacional. Arch Bronconeumol 2006;42(9):457-74.

2. Tarlo SM, Balmes J, Balkissoon R, et al. Diagnosis and management of work-related asthma: American College of Chest Physicians Consensus Statement. Chest 2008;134:1-41.

3. Sastre, J. Patología respiratoria alérgica ocupacional. Capítulo 19. Asma por diisocianatos. Madrid: Emisa;2003.

Historia clínica y de la exposición ambiental

Reincorporación al trabajo

Provocación bronquial específica en el trabajo o en el laboratorio y/o MonItorización Seriada del PEF

Pruebas cutáneas (prick) y/o determinación de IgE específica sérica (RAST, ELISA)

Medición de la hiperreactividad bronquial inespecífica (metacolina/ histamina)

Provocación bronquial específica en laboratorio especializado.Medición de hiperreactividad bronquial inespecífica

pre y post-provocación

Negativa

Negativa

Negativa

Positiva

Positiva

Positiva

Asma ocupacional

No tiene asma Asma no ocupacional

El paciente ya no trabajaEl paciente sigue en

el trabajoEl paciente sigue en el

trabajo


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Estudio de casos y controles, multicéntrico, para evaluar la calidad del sueño en pacientes

asmáticos y establecer una corre-lación con la gravedad y grado de control del asma.

INTRODUCCIÓN

Se sabe que los síntomas nocturnos y los problemas de sueño son muy prevalentes en pacientes asmáticos y están asociados con el grado de

control del asma y con la calidad de vida¹. Sin embargo, no existen mu-chos estudios que hayan estudiado asma y calidad de sueño.

OBJETIVOS

Evaluar la calidad del sueño en pa-cientes con asma mediante la utili-zación del cuestionario Sleep Jen-kins de sueño y la escala de sueño MOS (Medical Outcomes Study).

MÉTODOS

1. Recogida de datos demográficos, datos relativos al asma y cuestiona-rios de sueño (Sleep Jenkins Ques-tionnaire y Medical Outcomes Study Sleep Scale)²,³ en pacientes a lo largo de tres visitas sucesivas de consultas monográficas de asma. Por cada ca-so recogido y de forma consecutiva se incluirá un control de las mismas características demográficas.

2. Los criterios de inclusión serán: pacientes asmáticos de ambos sexos (criterios guía GEMA 2009), asma estable sin exacerbaciones en el úl-timo mes en el momento de la inclu-sión y edad comprendida entre los

17 y los 80 años.

3. Los criterios de exclusión serán: comorbilidad grave, personas que trabajen a turnos o tengan niños de corta edad, pacientes con patología prostática, pacientes con SAHS a los que se les haya iniciado tratamiento con CPAP recientemente.

Bibliografía

1. Mastronarde JG, Wise RA, Shade DM. Sleep quality in asthma: results of a large prospective clinical trial. J Asthma. 2008 Apr;45(3):183-9. doi: 10.1080/02770900801890224.

2. Jenkins CD, Stanton BA, Niemcryk SJ et al. A Scale for the stimation of sleep problems in clinical research. J. Clin Epidemiol 1988; 41: 313-21.

3. Rejas J., Ribera MV, Ruiz M., et al. Psychometric properties of the MOS (Medical Outcomes Study) Sleep Scale in patients with neropatic pain. Eur J Pain 2007 Apr;11(3):329-40. Epub 2006 Jun 12.

Evaluación de la calidad del sueño en pacientes con asma

Visita 1 Hoja de recogida de datos + SJQ + MOS Casos y controles(incluye FEV1 y ACT)

Vista 2 (3 sem)

Test-RetestFEV1 + SJQ + ACT + MOS Casos

Vista 3 (3 meses)

Sensibilidad al cambio

FEV1 + SJQ + ACT + MOS Casos

+ Pregunta global sobre estado de salud

Figura 1. Esquema cronológico de diseño del estudio. SJQ: Sleep Jenkins Questionnaire, MOS: Medical Outcomes Study, ACT: Asthma Control Test.

Ana Isabel Sogo Sagardía

Servicio de Neumología. Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí (Sabadell), Barcelona


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Desde abril del 2012 está en marcha el proyecto, que pre-tende evaluar la prevalencia y

la repercusión de la hipersecreción bronquial en el asma. Tenemos los primeros datos sobre 118 pacientes, reclutados en 8 centros diferentes de la geografía española, que des-cribimos a continuación.

HIPÓTESIS

Sabemos que la hipersecreción bron-quial podría ser una característica que discrimine un subgrupo de as-máticos y algunos trabajos apuntan a la posibilidad de que estos pacien-tes presenten una pérdida acelerada de la función pulmonar, más infec-ciones respiratorias1,2 y por tanto un mayor número de exacerbaciones, peor calidad de vida, peor control del asma, y, por qué no, mayor infla-mación central y sistémica.

OBJETIVOS

El objetivo es estudiar la relación entre hipersecreción y función pul-monar, así como con características

demográficas, manifestaciones clí-nicas de la enfermedad, parámetros de inflamación sistémica, respuesta al tratamiento, calidad de vida y en definitiva, evolución de los pacien-tes asmáticos.

METODOLOGÍA

Diseño: Estamos llevando a cabo un estudio con dos partes diferencia-das.

• Una primera sería un estudio transversal descriptivo multicén-trico, que requeriría de una sola visita, donde incluiríamos de ma-nera consecutiva a los pacientes visitados en nuestra consulta ex-terna. En dicha visita recogería-mos datos demográficos (edad, sexo, inicio del asma, años evolu-ción), de gravedad, atopia, infla-mación vía aérea (FeNO), infec-ción por Chlamydia pneumoniae (serología), síntomas (ACT, disnea MRC), exacerbaciones previas, calidad de vida relacionada con el asma bronquial (AQLQ), pará-metros nutricionales (albumina, prealbumina, IMC), de inflama-ción sistémica (fibrinógeno, PCR) y de serie roja (Hb, Hto).

• Una segunda parte sería seguir al año a estos pacientes (estudio prospectivo) en cuanto a:

o Datos de función pulmonaro Tratamientoo Exacerbaciones previas

RESULTADOS

Por el momento hay 8 centros que han iniciado el reclutamiento, lo que nos permite presentar resultados de una muestra de 118 sujetos. En 52 se ha completado el seguimiento a 6

meses y en 19 de ellos, a un año.

DATOS GENERALES SOBRE EL GRUPO:

Género: 27 de 118 son hombres (22,9%)

Gravedad del asma:

– 68 de 118 asma persistente severa (57,6%)

– 28 de 118 asma persistente mode-rada (23,7%)

– 19 de 118 asma persistente leve (16,1%)

– 3 de 118 asma intermitente (2,5%)

Obstrucción al flujo aéreo: 47 de 96 tiene FEV1<70% (49%)

Control del asma:

– 30 de 118 (25,6%) mal controlados (ACT≤15)

– ACT medio: 18,87

Patología esfera ORL:

– Rinitis: 66,9%

– Sinusitis: 24,8%

– Poliposis: 18,7%

– Pérdida de olfato total: 12,7%

Prevalencia:

– 36 de 118 contestan expectorar a diario (30,5%)

– 63 de 118 expectoran a diario u ocasionalmente (53,3%)

Función Pulmonar (medias):

• FEV1 80,8%; FVC 90,9%; FEV1/FVC 69,8%

Hipersecreción en el asma bronquial. Repercusiones Clínicas.Resultados preliminares con 118 pacientes

Dr. Carlos Martínez Rivera

Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona,Badalona


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Una vez hemos visto las características generales de la muestra, posteriormente la hemos dividido en dos subgrupos, en función de si los pacientes eran o no hi-persecretores. Utilizamos dos definiciones de hiperse-creción. En la primera definimos que un paciente era hipersecretor si a la pregunta ¿con qué frecuencia ex-pectora? respondía que expectoraba cada día. La segun-da definición de hipersecretor incluía también los expec-toradores ocasionales al margen de infecciones respira-torias. Solo se muestran los resultados obtenidos con la primera definición. Sin embargo, hay que reseñar que los resultados con la segunda definición profundizan en las diferencias obtenidas: por ejemplo, van más a Urgen-cias y requieren más ingresos en los 6 meses previos, de manera significativa. Además, están peor controlados.

Las tablas de 1 a 3 resumen los resultados de comparar ambos grupos de pacientes en función de la primera definición.

CONCLUSIONES

Los pacientes asmáticos con hipersecreción bronquial presentan un asma de más años de evolución y con peor función pulmonar.

Son pacientes con más disnea, tendencia a más seve-ridad, peor calidad de vida y requerir más tandas de antibióticos.

Son asmáticos con mayor componente de rinitis mode-rada/severa, sinusitis y pérdida de olfato.

Finalmente, se objetiva que el papel de las infecciones en cómo ven su asma es mayor (sin diferencias signifi-cativas) y la expectoración es más espesa.

Podríamos atrevernos, en consecuencia, a dibujar un perfil fenotípico del asmático hipersecretor y podríamos decir que estamos ante un asmático de mayor edad, con peor función pulmonar, de más años de evolución, con más disnea, peor calidad de vida, con más exacerbacio-nes infecciosas (no significativamente) y mayor patolo-gía de vía aérea superior.

Bibliografía

1. Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998;339:1194-200.

2. Morinaga Y, et al. Azithromycin, clarithromycin and telithromycin inhibit MUC5AC induction by Chlamydophi-la pneumoniae in airway epithelial cells. Pulm Pharmacol Ther 2009 Dec;22(6):580-6.


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Características asma Hipersecretores (36) No hipersecretores (82) p

Sexo % mujeres 80,6% 70,6% 0,556 IMC 27,8 26,5 0,143

Edad inicio 31,47 30,45 0,785 Años evolución 24,22 18,06 0,027

Edad 56,2 48,4 0,019 Prick test + 58,8% 58,2% 0,953

%asma pers severa 66,7% 53,7% 0,412

FEV1% 75,2 (21) 83,3 (21) 0,057INDEX 65,6 (11) 71,7 (12) 0,011

Síntomas y tratamiento Hipersecretores (36) No hipersecretores (82) p

ACT 18,58 (5) 18,85 (5,7) 0,802 Disnea MRC 1,17 0,83 0,070

Dosis c. inhalados 893 (574) 822 (752) 0,624 Dosis c. sistémicos 324 (519) 491 (1131) 0,273

Tabla 1. Diferencias entre asmá-ticos hipersecretores y no hiper-secretores en datos relativos a características del asma, función pulmonar, síntomas y tratamiento.

Consumo recursos Hipersecretores (36) No hipersecretores (82) p

Ingresos 3,25 (11) 1,84 (3,6) 0,321 Urgencias 23,7 13,6 0,148

UCI 0,21 0,15 0,589 AQLQ ánimo 3 (3) 2,5 (2,8) 0,109AQLQ social 3,38 (3,2) 2,42 (2,8) 0,118

AQLQ preocupación 3,85 (3,2) 2,43 (2,8) 0,026AQLQ general 3,5 (2,8) 2,63 (2,6) 0,122

Tandas antibióticos 1,92 (2,3) 1,19 (1,49) 0,093

Tabla 2. Diferencias entre asmá-ticos hipersecretores y no hiper-secretores en datos relativos a utilización de recursos sanitarios y calidad de vida.

Tabla 3. Diferencias entre asmá-ticos hipersecretores y no hiper-secretores en datos relativos a la esfera ORL y al papel de las infecciones y características de la expectoración.

Esfera ORL Hipersecretores (36)

No hipersecretores (82) p

%Rinitis 72,2% 64,6% 0,420

%Rinitis moderado/severo 57,1% 32% 0,020

%Sinusitis 47,2% 17,5% 0,004

%Poliposis 27,8% 14,6% 0,220

%Pérd olfato total 30,6 % 4,9% 0,001

Papel infecciones, cticas expect.

Hipersecretores (28)

No hipersecretores (59) p

Causa empeoramiento asma Infecciones 50% Infecciones 37,8% 0,481

Mejor definición que se adapta asma

Infecciones 36,1% Infecciones 29,6% 0,082

Definición expectoración 91,7% espeso 67,2% espeso 0,006


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El diagnóstico de asma, según la Guía Española del Asma (GEMA)1 debe sustentarse en tres puntos:

sospecha por la presencia de síntomas compatibles, demostración con medi-das objetivas de las alteraciones típicas de la enfermedad y confirmación con una buena respuesta al tratamiento. El último punto se hace necesario al no existir un “patrón oro” y tratarse de una enfermedad con una excelente respuesta al tratamiento en la mayoría de pacientes2.

El objetivo principal de este estudio fue determinar la utilidad diagnóstica del algoritmo propuesto por GEMA en pacientes con sospecha de asma, con espirometría dentro de los márgenes de referencia y PBD negativa. Otros ob-jetivos secundarios fueron: 1) evaluar el rendimiento de la determinación de la fracción espirada de óxido nítri-co exhalado (FeNO) como parámetro diagnóstico en asma, 2) evaluar el ren-dimiento de la variabilidad del FEM, 3) evaluar el rendimiento diagnóstico de la prueba de metacolina y por último, 4) evaluar la utilidad de valorar la res-

puesta terapéutica para confirmar el diagnóstico de asma (Figura 1).

Hasta el momento son siete los centros hospitalarios que han iniciado el estu-dio (Tabla 1). El número de casos reclu-tados actualmente es de 91 pacientes (Figura 2). Éstos eran enviados por sos-pecha clínica de asma y presentaban una espirometría dentro de los valores de referencia y prueba broncodilata-dora negativa. Se excluyeron aquellos pacientes con historia de tabaquismo mayor de 10 paquetes-año, tratamien-to con esteroides orales en los últimos 6 meses, corticoides inhalados en los últimos 30 días o imposibilidad de rea-lizar las pruebas diagnósticas.

En la primera visita, tras comprobar que se cumplían los criterios descritos, se obtuvo la firma del consentimiento informado y se procedió a la recogida de las variables clínicas.

En la segunda visita se midió el con-trol clínico de los síntomas mediante el cuestionario ACT, se realizó una deter-minación de FeNO, una medición de la variabilidad del FEM y una prueba de metacolina.

Tanto a los pacientes con alguna prue-ba diagnóstica positiva, como a aque-llos sin ningún resultado que fuera en principio diagnóstico de asma bron-quial, se les inició tratamiento con for-moterol 12 mcg + beclometasona 200 mcg inhalados cada 12 horas y se les ci-tó para una tercera visita a los 30 días.

En la tercera visita se comprobó la res-puesta al tratamiento medida por va-lores espirométricos, clínicos y determi-nación de FeNO.

Del total de pacientes incluidos, tras la aplicación del algoritmo, se diagnosti-

caron el 49% de los pacientes incluidos con sospecha de asma bronquial. En la mayoría de los casos (89%) se tra-taba de asma bronquial intermitente, el 11% de carácter persistente leve y ningún paciente, hasta el momento, ha sido diagnóstico de asma bronquial grave.

En la tabla 2 se muestran los primeros resultados estadísticos del estudio, a la espera de la finalización de las últimas etapas del algoritmo de GEMA. En los próximos meses se completará la fase final de los últimos pacientes incluidos en el estudio, desde el inicio del año 2013.

CONCLUSIÓN

El objetivo del presente estudio es la validación del algoritmo diagnóstico de GEMA. Los resultados preliminares, pendientes de la inclusión de más pa-cientes y del análisis definitivo de los datos, corroboran la necesidad de es-tablecer pautas de manejo diagnóstico para evitar tanto los supra como infra-diagnósticos de esta enfermedad respi-ratoria tan frecuente.

Bibliografía

1. GEMA (Guía española del manejo del asma) Arch Bronconeumol.2009; 45 (Supl 7): 1 - 35.

2. López-Viña A, Agüero-Balbín R, Aller-Alvarez JL, et al. Normativa de asma de control difícil (SEPAR). Arch Bronconeumol. 2005; 41:513 - 23.

Validación del algoritmo diagnóstico del asma propuesto en GEMA 2009 (papel del FeNO como exploración complementaria diagnóstica)


Dra. Mª Auxiliadora Romero Falcón

Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respira-torias. Hospital Universita-rio Virgen del Rocío, Sevilla


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Tabla 2. Resultados estadísticos provisionales.

HOSPITALES PARTICIPANTES 2013Hospital de la Santa Creu i Sant Pau BarcelonaHospital de Cruces BaracaldoHospital Galdakao VizcayaHospital Infanta Sofía MadridHospital Costa del Sol MarbellaHospital Puerta de Hierro MajadahondaHospital Virgen del Rocío Sevilla

Figura 1. Algoritmo diagnóstico GEMA 2009.

Hasta junio de 2013

Edad media (rango) 42 (18-61)

FeNO media (rango) 47 (9-65)

Test de metacolina (+) 25%

ACT media 22

Confirmación diagnóstica 49%

Asma intermitente 89%

Asma persistente leve 11%

Asma persistente moderada 0%

Asma persistente grave 0%

≥20%

≥ 30 ppb

Positiva

Síntomas asmáticos

Espirometría con prueba broncodilatadora

EN MARGEN DE REFERENCIARel FEV1, /FVC > 0,7

PATRÓN OBSTRUCTIVORel FEV1 /FVC < 0,7

Respuesta broncodilatadora negativa

∆ FEV1 < 12%

Respuesta broncodilatado-ra positiva

∆ FEV1 > 12% y > 200 ml

Óxido nítrico (FENO)

Respuesta broncodilatadora negativa

∆ FEV1 < 12%

Respuesta broncodilatadora positiva

∆ FEV1 > 12% y > 200 ml

≥ 30 ppb < 30 ppb

Glucocorticoide vo (predniscina 40 mg/día) 14-21 días*** y repetir

espirometría

Normalizacióndel patrón

Variabilidad domiciliaria del flujo espiratorio máximo (FEM) >20%

< 30%

Negativa

Óxido nítrico(FENO)

Prueba de brococonstrucción

Persistenciadel patrónobstructivo

ASMA(Se confirmará el diagnóstico cuando además se constate

una buena respuesta al tratamiento.

En caso contrario, reevaluar)

Revaluación

y/o

y/o

Figura 2. Pacientes reclutados a junio de 2013. Tabla 1. Centros participantes.

R.Invierno 2012

1009080706050403020100

CongresoSepar 2012

R.Octubre 2012

R.Invierno 2013

91 pacientes

CongresoSepar 2013


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El tratamiento del SAHS con CPAP, en pacientes que pade-cen simultáneamente asma,

parece tener un efecto beneficioso también en la evolución de esta úl-tima enfermedad. Ese efecto podría sustanciarse en una mejoría clínica, funcional o en ambas y podría ser evaluado de forma objetiva con la utilización de cuestionarios valida-dos de calidad de vida y de control del asma. Los objetivos del estudio CPASMA, en consecuencia, son: 1) estudiar, de forma prospectiva y en un grupo amplio de pacientes, la influencia del tratamiento con CPAP en la evolución clínica y fun-cional de los asmáticos con SAHS, incluyendo variables de calidad de vida (mini-AQLQ) y de control del asma (ACQ) y 2) determinar si el efecto del tratamiento con CPAP en el asma es distinto en diferen-tes subgrupos de pacientes en fun-ción de la gravedad de su asma y/o SAHS.

SITUACIÓN ACTUAL DEL ESTUDIO (JUNIO DE 2013)

Hasta junio de 2013 se han inclui-do 88 casos (80 válidos) con asma y SAHS confirmado por poligrafía cardio-respiratoria o polisomno-grafía convencional, tributarios de tratamiento con CPAP, procedentes de 18 centros. De ellos, 29 casos han completado el seguimiento tras ins-taurarse el tratamiento con CPAP (Tabla 1).

CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES

La mayoría de los pacientes eran hombres (59%), con una media de edad de 55 años. El 75% de los ca-sos presentaban obesidad (IMC≥30) y solo un 5% eran fumadores acti-vos en el momento de su inclusión en el estudio. Con respecto a las características clínicas del asma, la mayoría de los pacientes presenta-ban un asma persistente moderada (46%) y algo más de la mitad (54%) estaban sensibilizados a algún neu-moalérgeno. Mientras que la gran mayoría recibían tratamiento con esteroides inhalados (93%), solo un 1% requería tratamiento con este-roides sistémicos y un 5% con oma-lizumab. También destaca en este apartado que solo en el 25% de los casos el asma estaba bien controla-da (ACQ≤0,75).

En cuanto a las características del SAHS, más de dos tercios (67%) de los pacientes presentaban un sín-drome de apneas-hipopneas grave (RDI>30), con una media de RDI de

45,4 eventos/hora. En la gran ma-yoría de casos (75%) el diagnóstico se estableció por poligrafía cardio-rrespiratoria y el 46% de los pacien-tes presentaba una puntuación en el test de Epworth igual o superior a 12 puntos.

CASOS CON SEGUIMIENTO COM-PLETADO: RESULTADOS PRELIMI-NARES

Se ha realizado un análisis provi-sional de la evolución de los pa-cientes asmáticos tras instaurar el tratamiento con CPAP en los 29 ca-sos que han finalizado hasta el mo-mento el seguimiento de 6 meses.

No se han detectado cambios sig-nificativos en la función pulmonar ni en el peso de los pacientes. En cambio, sí se han detectado mejo-rías estadísticamente significativas en la calidad de vida y en el control del asma. Las figuras 1 y 2 mues-tran, respectivamente, la evolución en la media de las puntuaciones del cuestionario mini-AQLQ y el ACQ. Las diferencias observadas, ade-más, presentan significación clínica (cambios superiores a 0,5 puntos en ambos cuestionarios). La figura 3, por su parte, muestra la evolución del control del asma en función del porcentaje de pacientes que presentaban asma bien controlada (ACQ≤0,75) o asma no controlada (ACQ≥1,5) en cada una de las visitas de seguimiento a los pacientes.

Como puede observarse, la propor-ción de pacientes con asma bien

Dr. José Serrano Pariente

Servicio de Neumología. Hospital Comarcal de Inca, Baleares

Estudio CPASMA: ¿mejora el tratamiento con CPAP la evolución del asma en pacientes con Síndrome de Apneas-Hipopneas del Sueño (SAHS)?


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controlada aumentó desde el 34% inicial hasta un 61% al final del estudio. Simultáneamente, el porcentaje de asmáticos cuya enfermedad no estaba controlada se redujo desde el 45% al inicio del estudio hasta un 25% tras 6 meses de tratamiento con CPAP.

CONCLUSIÓN

Los resultados preliminares del estudio CPASMA son prometedores en cuanto a apreciarse una mejoría significativa en el control del asma y la calidad de vida de los pacientes tras iniciarse el tratamiento del SAHS con CPAP.

Figura 2. Evolución del control del asma (cuestiona-rio ACQ) a lo largo del seguimiento (n=29).

Figura 1. Evolución de la calidad de vida (cuestionario mini-AQLQ) a lo largo del seguimiento (n=29).

Tabla 1. Centros participantes en el estudio CPASMA con casos que han finalizado el seguimiento (hasta junio de 2013)

Centro Visita 1 Visita 2 CPAP Visita 3 Visita 4Consorci Sanitari de Terrasa 6 6 5 5 2H.U. Germans Trias i Pujol (Badalona) 6 6 6 5 5Hospital Comarcal de Inca (Baleares) 5 4 3 2 2Hospital Comarcal de Laredo (Cantabria) 6 6 5 5 4Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) 11 11 9 6 4Hospital de Mataró 9 6 8 4 2Hospital de Sabadell-Corporació Sanitària Parc Tauli 19 11 10 8 1Hospital de Sagunto (Valencia) 3 3 3 3 3Hospital General de Tomelloso (Ciudad Real) 6 6 6 5 4Hospital Moncloa (Madrid) 2 2 2 2 2

10 29

Figura 3. Evolución del control del asma (cuestiona-rio ACQ) en porcentajes.

Inicio CPAP 3 meses 6 meses

ACQ > 1,5 ACQ 0,75-1,5 ACQ < 0,75

1

3

2


Con el patrocinio de

1 Abel Pallarés Sanmartín Complexo Hospitalario de Pontevedra2 Alicia Padilla Galo H. Costa del Sol. Málaga3 Ana Sogo Sagarda H. Parc Taulí de Sabadell. Barcelona

4 Andrea Trisan Alonso H. Puerta de Hierro. Madrid 5 Astrid Crespo Lessmann H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona6 Auxi Romero Falcón H. Virgen del Rocío. Sevilla 7 Berta Avilés Huertas H. de Palamós. Girona8 Carlos Almonacid Sánchez H. General Guadalajara 9 Carlos Cabrera López H. Dr. Negrín. Las Palmas10 Carlos Martínez Rivera H. Germans Trias i Pujol. Badalona 11 Carmen Cabrera Galán H. de Villamartín. Cádiz. 12 Celia Pinedo Sierra H. Clínico San Carlos. Madrid13 José Serrano Pariente H. Comarcal de Inca. Mallorca 14 Juan Luis García Rivero H. Comarcal de Laredo. Cantabria15 Marisi Verdugo Cartas H. Infanta Sofía. Madrid16 Mariví González H. de Mataró. Barcelona 17 Nuria Marina Malanda H. de Cruces. Barakaldo 18 Nuria Rodríguez Núñez Compl. Hosp. Univ. Santiago de Compostela

19 Sagrario Mayoralas Alises H. de Móstoles. Madrid 20 Silvia Pascual Erquicia H. Galdakao. Vizcaya

MIEMBROS

Está formado por un máximo de 20 miembros activos. En la actualidad son:

SOLICITUD DE INGRESOEN EL GEA

Para ser candidato es necesario ser socio de SEPAR y miembro de su Área de Asma, menor de 40 años, con interés en la enfermedad asmática y buena disposición al trabajo individual y en equipo.

Pueden formalizar su solicitud mediante carta dirigida a cualquiera de los miembros de la Junta Directiva del Área de Asma (direcciones electrónicas disponibles en la web de SEPAR, apartado Área de Asma).

Está coordinado, por la delegación de la Junta Directiva del Área de Asma de SEPAR, por los Dres. Vicente Plaza, Antolín López Viña y César Picado.

El Grupo Emergente de Asma (GEA) es una iniciativa del Área de Asma de la SEPAR.

Entre los objetivos de la Junta Directiva el más relevante es impulsar el interés de los socios por la enfermedad asmática y, particularmente, el de los jóvenes profesionales.

OBJETIVOS

1 Programa docente, orientado a complementar la formación en investigación en asma de los neumólogos jóvenes.

2 Elaboración de estudios multicéntricos, diseñados y realizados por sus propios miembros.

3 Conseguir su integración activa en el Área de Asma de la SEPAR, como posibles futuros líderes.

PRRE

SREV

1333

Dic

iem

bre

2013


Documents

Boletin 9 del GEA (Grupo Emergente de Asma)