EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Organizado por:

Módulo 1 Unidad 3

ACTUALIZACIÓN EN EL MANEJO DE LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO-MINERAL EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

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Módulo 1. Pre-diálisis

Unidad 3. Tratamiento precoz de las alteraciones del metabolismo

óseo-mineral

Emilio González Parra

Servicio de Nefrología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid.

4 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica


1. Introducción

Las alteraciones del metabolismo mineral y óseo que acompañan a la enfermedad renal crónica (ERC) consti-tuyen uno de los aspectos de la nefrología que más ha evolucionado en los últimos años. La estrecha relación que tiene la magnitud de estas alteraciones con la morbi-lidad y la supervivencia ha sido la causa de la ampliación del concepto de osteodistrofia renal a CKD-MBD (chronic kidney disease – metabolic bone disorder), término que abarca múltiples aspectos de la repercusión que tienen estas alteraciones en la salud de los pacientes con ERC.

La hiperfosfatemia, así como la elevación del producto calcio-fósforo, condiciona un aumento de la mortalidad en la ERC1. A partir del estadio G3 de la enfermedad renal, los incrementos del fosfato sérico, incluso dentro del ran-go de la normalidad, pueden conllevar un aumento de la morbimortalidad2.

Previamente a evidenciarse la hiperfosfatemia, conforme avanza la ERC tienen lugar otras alteraciones del meta-bolismo mineral y óseo: aumentos de la paratohormona (PTH), del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y de la excreción fraccional de fósforo (sin modificación de la fosfaturia total), así como un descenso del calcitriol. Estos trastornos favorecen la génesis de calcificaciones vasculares3-5, que desembocan en eventos cardiovascula-res y mayor mortalidad. En concreto, el exceso de FGF23, que actúa como hormona fosfatúrica y de regulación de la homeostasis del fósforo, se relaciona con la aparición de hipertrofia ventricular izquierda6,7 y mortalidad indepen-diente de la fosfatemia8. Estas alteraciones son precoces y sus efectos hacen que el tratamiento temprano sea fun-damental para minimizar sus efectos.

2. Importancia del control del fósforo

La importancia primordial del control del fósforo por en-cima del resto de las alteraciones del metabolismo mine-

ral-óseo en la ERC se muestra reflejado en el metaanálisis de Palmer et al.9, en el que se demuestra que por cada aumento de 1 mg/dl del fósforo sérico se incrementa el riesgo de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa un 10% y un 18%, respectivamente. En cambio, la hipercalcemia y el aumento de la PTHi no se asocian a un incremento significativo en la mortalidad global. En el estudio CORES10, con 16.173 pacientes, sí se observa una repercusión en la mortalidad (tanto cardiovascular como global) cuando los valores de fósforo, calcio y PTHi están fuera de los rangos adecuados (>5,5 mg/dl en el caso de la hiperfosfatemia). Por otro lado, la base de da-tos europea ARO (7.970 pacientes en hemodiálisis), exa-minada por Floege et al.11, evidencia un mayor riesgo de mortalidad cuando la PTHi y el fósforo están elevados o disminuidos, fuera de los rangos objetivo estipulados por las guías K-DOQI. Cunningham y Silver12 hacen referencia a ambos trabajos, en los que estas variables muestran pa-trones de mortalidad “en U”, aunque se precisan nuevos diseños prospectivos y que incluyan también otros pará-metros, como el FGF23 o metabolitos de la vitamina D.

Los fármacos quelantes del fósforo se hacen necesarios con gran frecuencia en el enfermo renal para controlar la fosfatemia. Este objetivo resulta especialmente dificulto-so si queremos mantener una ingesta proteica adecuada. En un estudio con 30.000 pacientes con ERC13, el grupo con mayor supervivencia fue el que cumplía una dieta rica en proteínas y baja en fósforo, en comparación con los otros tres grupos que seguían una dieta rica en fósforo y pobre en proteínas, una dieta rica en ambos, o una dieta pobre en ambos. En los pacientes en hemodiálisis, el au-mento de la frecuencia y la técnica de diálisis (hemodiafil-tración on line) ofrecen ventajas adicionales en el control de la fosfatemia14.

3. Regulación del balance del fosfato

El riñón es el principal órgano que interviene en la re-gulación del balance del fosfato. La capacidad tampo-

5Tratamiento precoz de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral


nadora del hueso en la edad adulta es limitada, ya que está condicionada por la actividad de remodelado, y la eliminación intestinal de este elemento es mínima. Ante sobrecargas de fosfato, el riñón sano incrementa su ex-creción urinaria mediante dos posibles mecanismos: a) hiperfiltración, aumentando el filtrado glomerular y el volumen total de orina, y b) disminuyendo su reabsorción en el túbulo contorneado proximal. En este proceso de reabsorción tubular interviene un cotransportador de fos-fato dependiente de sodio, NaPi-2 (NPT2a y NPT2c), que se regula por un mecanismo de endocitosis de modo que, al internalizarse en la célula tubular, el fosfato fluye libre-mente por la luz tubular sin ser reabsorbido. Diversas mo-léculas regulan a este cotransportador (Figura 1). La so-brecarga aguda de fosfato es capaz de desencadenar una respuesta fosfatúrica dependiente de la PTH mediante la activación de un sensor específico para el fosfato en la glándula paratiroidea, y sin que existan cambios previos en los valores circulantes de calcio; es lo que denomina-mos “eje paratiroides-riñón”. También la ingestión aguda de fosfato induce fosfaturia renal, lo que sugiere la exis-tencia de un “eje entero-renal”, tal vez mediado por una fosfatonina intestinal o incluso por el propio fosfato. Esta fosfaturia entero-renal constituiría la respuesta inmedia-ta del sistema; sin embargo, las ingestiones prolongadas con alto contenido en fosfato o las sobrecargas crónicas

de este elemento activarían la respuesta fosfatúrica com-pensadora del binomio FGF23/klotho, que constituye el “eje hueso-riñón”.

4. Binomio FGF23/klotho

En 1997, Kuro-O identifica klotho como un gen inactivo en unos ratones transgénicos. La α-klotho es una proteí-na de simple paso de membrana que se expresa predo-minantemente en el túbulo contorneado distal, y en me-nor concentración en la paratiroides y el plexo coroideo del cerebro. La proteína klotho forma complejos binarios constitutivamente con los receptores de FGF (FGFR1c, FGFR3c y FGFR4) e incrementa su afinidad y selectividad para el FGF23. Sin klotho, el FGF23 no puede unirse y ac-tivar su receptor a concentraciones fisiológicas. Por ello, la expresión tisular específica de klotho justifica que tanto el riñón como la glándula paratiroidea sean órganos dia-na para el FGF23, diferenciándose de muchos otros teji-dos que también expresan receptores de FGF.

Aunque el gen klotho codifica únicamente esta proteína, se reconoce una segunda forma de α-klotho (que cono-

Figura 1. Regulación de la homeostasis del fósforo.



cemos como klotho soluble) generada por la escisión del dominio extracelular de esta proteína de membrana por la acción de desintegrinas y metaloproteasas, o por splicing del propio klotho mRNA (Figura 2). A diferencia de la klo-tho de membrana, que se expresa en el riñón, la para-tiroides y el plexo coroideo, la klotho soluble es detec-table en sangre (donde circula como un simple péptido), orina y líquido cefalorraquídeo. Esta α-klotho soluble no es un correceptor circulante del FGF23, sino una proteí-na pleiotrópica que actúa como un factor endocrino con numerosos efectos renales y extrarrenales. Por ello, junto a un efecto modulador de la inflamación y otros benefi-cios sobre la salud vascular, actualmente se considera a la α-klotho soluble como un elixir de juventud para el árbol vascular y cardioprotector.

5. Factor de crecimiento de fibroblastos 23

El FGF23 es una proteína de 32 kDa que se sintetiza fun-damentalmente en el tejido óseo por sus tres tipos de

células (osteocitos, osteoblastos y osteoclastos), de modo que actualmente se reconoce al hueso como un verdade-ro órgano endocrino (Figura 3). El FGF23 humano contie-ne 251 aminoácidos e incluye un péptido de señalización compuesto por 24 aminoácidos en la porción aminotermi-nal de la molécula. En condiciones fisiológicas, su síntesis y liberación son la respuesta ante la sobrecarga crónica de fosfato en el organismo y la activación del receptor de la vitamina D (VDRD) por el calcitriol en el hueso15.

Además de estos dos estímulos, recientemente se ha de-mostrado que también la PTH induce la expresión ósea de FGF23. Al mismo tiempo, el calcitriol induce la síntesis renal de su correceptor klotho al activar al VDRD en las células del túbulo distal. Estudios recientes sugieren que la klotho soluble podría inducir a su vez la producción ósea de FGF23, planteando un posible feedback negativo del FGF23 sobre klotho.

Los órganos diana para el FGF23 son, obviamente, aque-llos en los que se expresa α-klotho: el riñón y la glán-dula paratiroides. Sobre el riñón ejerce un doble efecto regulador: disminuye la reabsorción tubular de fosfato y reduce la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D al inhibir la α1-hidroxilasa e inducir la 24-hidroxilasa. En la glán-dula paratiroides, el binomio FGF23/klotho ejerce un

Figura 2. Formas de la proteína klotho.



efecto supresor sobre la secreción y la síntesis de PTH. De este modo, a través de estas acciones el FGF23 pre-tende: 1) desembarazarse del exceso de fosfato forzando el mecanismo fosfatúrico; 2) impedir la nueva entrada de fosfato al organismo procedente del hueso y del intestino al inhibir la PTH y la vitamina D; y finalmente 3) cerrar el feedback en la señalización endocrina.

6. Factor de crecimiento de fibroblastos 23 y enfermedad renal crónica

La primera alteración en el metabolismo mineral que se observa en la ERC es la pérdida de klotho, muy sensible a la inflamación, cuya disminución en orina se evidencia desde el estadio 1 de la ERC, con filtrados glomerulares aún preservados. Ante ese riñón resistente, que cada vez tiene menos nefronas y en el que cada nefrona expresa menos klotho (con una acción fosfatúrica per se), el or-ganismo se defiende incrementando la síntesis ósea de FGF23 para mantener la normofosfatemia. La elevación

del FGF23 se evidencia precozmente, con filtrados glo-merulares de 70-75 ml/min.

Las concentraciones de 1,25 dihidroxivitamina D circu-lante comienzan a declinar poco después, a consecuencia de la acción inhibidora del FGF23 sobre la α1-hidroxilasa renal, efecto que se suma a la limitación del sustrato que accede a la célula tubular como consecuencia de la reduc-ción de la tasa de filtrado glomerular. Simultáneamente también descienden los valores de 25-hidroxivitamina D sérica ya que, además de otros factores, el FGF23 induce la síntesis de 24-hidroxilasa catabolizando tanto al calcidiol como al calcitriol. La falta de biodisponibilidad de la vitami-na D compromete la activación endocrina calciotrópica y la activación autocrina del VDRD, complicando la morbimor-talidad del paciente renal; sin olvidar que la vitamina D es el principal inductor de la síntesis renal de klotho16.

La acción fosfatúrica del FGF23 se ve reforzada por la res-puesta fosfatúrica de la PTH. Se produce un hiperparati-roidismo secundario por el estímulo de la hiperfosfatemia y la hipocalcemia, al que no puede contrarrestar el efecto inhibidor del VDRD ni del binomio FGF23/klotho (por la ausencia de klotho). Si persiste el estímulo, la glándula pa-ratiroidea se vuelve hipertrófica y nodular, pero sobre todo autónoma, al perder los VDRD y los receptores de FGF23.

Figura 3. El hueso como órgano endocrino productor de factor de crecimiento de fibroblastos 23.



Solo en los estadios muy avanzados de ERC, cuando se sobrepasa la capacidad fosfatúrica compensadora del FGF23 y la PTH, aparece la hiperfosfatemia. La retención crónica de fosfato, la hiperfosfatemia y el hiperparatiroi-dismo secundario incrementan cada vez mas el FGF23 circulante, que alcanza con frecuencia valores de hasta 100-1.000 veces el rango de referencia, y más aún cuando también existe una resistencia del FGF23 ante la ausen-cia de su correceptor klotho.

Aunque el FGF23 ejerce un papel protector en los esta-dios iniciales de la ERC, posiblemente por la respuesta adaptativa a la sobrecarga de fosfato, otras evidencias in-dican un efecto tóxico del FGF23 sobre diversos órganos y sistemas. Numerosos estudios describen los principales efectos adversos del FGF23, entre los que destacan una progresión más rápida de la enfermedad renal hacia la diálisis, la enfermedad cardiovascular y un mayor riesgo de mortalidad17.

Diversos estudios han corroborado esta asociación entre la elevación del FGF23 y el riesgo de mortalidad. Se han propuesto varios mecanismos para explicar esta asocia-ción, entre ellos la inflamación18. El FGF23 incrementa la producción de marcadores inflamatorios tales como lipocalina-2, factor de crecimiento transformante beta y factor de necrosis tumoral alfa, aunque se desconoce la relevancia clínica de estos efectos del FGF23 sobre la inflamación. Otros autores demuestran una asociación entre el hiperfosfatonismo y la hipertrofia ventricular iz-quierda, haciendo más plausible el efecto del FGF23 so-bre la mortalidad19.

7. Situación actual del tratamiento precoz de las alteraciones del metabolismo mineral

Una vez conocida la implicación de las diferentes molé-culas en el desarrollo de alteraciones del metabolismo mineral, es importante conocer también la relevancia del control precoz de estas alteraciones.

7.1. Fósforo

El control del fósforo en el paciente en hemodiálisis es un importante problema debido a su estrecha relación con la morbimortalidad de la insuficiencia renal20. El control debe comenzar desde situaciones muy precoces. En los pacientes con enfermedad renal en estadio G3a, el riñón ya comienza a tener dificultad para desembarazarse del fósforo de la dieta. Se incrementan los mecanismos fosfa-túricos, como el FGF23 y la PTH. En una consulta de ERC podemos intuir que el paciente presenta una sobrecarga de fósforo aun sin que este aumente en sangre21. Los me-canismos indirectos son el descenso de la vitamina D y el aumento de la PTH (Figura 4). Sin embargo, no podemos determinar el aumento del FGF23, que sería la primera de las tres causas. Como método indirecto para establecer el aumento del FGF23 se encuentra el descenso en la reab-sorción tubular de fósforo. Así, la reabsorción tubular de fósforo desciende por debajo de las cifras habituales, que están alrededor del 80%. Estos son unos buenos marca-dores de que el paciente realiza un adecuado control de la ingesta de fósforo y de la toma de captores del fósforo.

Los mecanismos adaptativos que se ponen en marcha para evitar el aumento del fósforo sérico incluyen el au-mento de la PTH y FGF23, así como un descenso del cal-citriol22, que por si mismos aumenta la mortalidad23. El aumento del FGF23, se relaciona con la aparición de hi-pertrofia ventricular izquierda y mortalidad24,25 (Figura 5).

El control del fósforo precisa de actuar en dos aspectos bien diferenciados, la dieta y los captores del fósforo26. El aporte de fósforo, se debe fundamentalmente a la ingesta proteica elevada, y su restricción puede origina desnutri-ción. Pero el incremento de la eliminación de fósforo en los túbulos renales como consecuencia del esfuerzo de las nefronas funcionantes ocasiona que, al juntarse con el calcio, se originen unas nanopartículas que lesionan los túbulos renales. Estas nanopartículas, llamadas calcipro-teínas, deterioran la función renal27.

7.2. Factor de crecimiento de fibroblastos 23

A medida que en la insuficiencia renal desciende la capaci-dad de eliminar fósforo, comienza a incrementarse la sínte-



sis de FGF23 en los osteoblastos y en los osteocitos, con fil-trados glomerulares de 80 ml/min28. Coincidiendo con este incremento, se inicia un descenso de la 1-25 OH vitamina D circulante, por una inhibición de la actividad 1α-hidroxila-

sa renal por el FGF23. El incremento de la PTH no comienza a observarse hasta llegar a un filtrado glomerular de 60 ml/min, como consecuencia del incremento del FGF23 y de la hipocalcemia secundaria a la hipovitaminosis D.

Figura 4. Esquema de la homeostasis del fósforo.

Figura 5. Esquema del papel del fósforo y sus mecanismos adaptativos en el daño cardiovascular.



En una interesante experiencia descrita por Hasegawa et al.29 se ha demostrado, en un modelo animal, que tras la instauración de una ERC es el incremento del FGF23 el primer parámetro en elevarse. En estos animales se obje-tiva, inmediatamente después del incremento del FGF23, un aumento de la excreción fraccional de fósforo en la orina, así como un descenso en la actividad enzimática de la 1α-hidroxilasa. Al descender el calcitriol circulante, desciende el calcio sérico y aumenta la PTH. Cuando se bloquea el FGF23 con anticuerpos selectivos se observa cómo cae la excreción fraccional de fósforo y aumenta la actividad de la 1α-hidroxilasa, aumentando la 1-25 vita-mina D circulante29.

El FGF23 comienza a aumentar en el plasma de los pa-cientes con ERC desde situaciones muy precoces, y con-tinúa aumentando de una manera constante a medida que va descendiendo el filtrado glomerular30. El mayor estímulo para su síntesis, además del fósforo, es la 1-25 vitamina D, de manera que la administración intravenosa de esta hormona incrementa su síntesis, de forma inde-pendiente de la PTH31. Otro importante estimulador de la síntesis de FGF23 de un modo directo es la PTH32. Hasta ahora se conocía este efecto gracias a la mediación de la 1-25 OH vitamina D. Se sabe igualmente que el FGF23 inhibe la síntesis de PTH al tener estas células receptores para dicha proteína33.

El FGF23 tiene efectos en las células renales, paratiroi-deas y óseas, con el fin de reducir el fósforo34. En la glán-dula paratiroidea inhibe la expresión de PTH35. Su acción precisa un cofactor específico, el receptor de membrana tipo I α-klotho, sin el cual no realiza sus funciones y que convierte al receptor FGF genérico en un receptor especí-fico para el FGF23. De hecho, en su ausencia, pese a estar incrementado el FGF23 no es activo36.

Parece que el incremento del FGF23 responde a un ba-lance neto de fósforo y no a un incremento puntual del fósforo tras la ingesta37. Además, la PTH estimula la pro-ducción de FGF2326. Numerosas evidencias han relaciona-do las altas concentraciones de fósforo con la patogénesis de la enfermedad vascular. La deleción del gen del FGF23 y del gen de klotho se asocia a envejecimiento prema-turo, aterosclerosis y calcificación vascular. Sin embargo,

esta alteración revierte cuando se sigue una dieta baja en fósforo38.

8. Posibles implicaciones del factor de crecimiento de fibroblastos 23 en los pacientes en diálisis

El FGF23 se relaciona con diferentes marcadores de daño vascular, como el grosor de la arteria medido por onda de pulso, o de disfunción endotelial, lo que su-pone que el FGF23 está relacionado con cambios en la función vascular que incrementan el riesgo cardiovascu-lar39. El FGF23 se asocia con el grado de aterosclerosis, acentuando su papel como marcador precoz de cambios vasculares y de calcificación vascular. En un estudio con 306 personas sanas mayores de 70 años se observó que esta asociación es superior cuando el filtrado glomeru-lar es inferior a 60 ml/min40, y se hace notar que no se conoce aún si el incremento del FGF23 es la causa de la aterosclerosis.

El FGF23 se ha relacionado con otros factores de ries-go cardiovascular. Así, se ha observado una importante correlación entre las concentraciones plasmáticas de FGF23 y la hipertrofia del ventrículo izquierdo41. Esta correlación es aún mayor que la observada con otros factores clásicos, como la diabetes y la presión arterial sistólica42. Sin embargo, no se conocen con exactitud los efectos sistémicos del FGF23. Parece estar implicado en el desarrollo de arteriosclerosis y en la calcificación vascular precoz que sufren los pacientes con ERC en los estadios II y III, previo al aumento de la fosfatemia, e incluso se implica en la progresión de la enfermedad renal43. Recientemente se ha demostrado que el FGF23 se correlaciona de forma independiente con la reacti-vidad vascular en la insuficiencia renal y con la dimeti-larginina asimétrica (ADMA), de manera que puede ser la vía por la cual se deteriora la función vascular en los pacientes con insuficiencia renal44.



Con estas evidencias, el FGF23 no solo puede ser conside-rado un biomarcador precoz de cambios cardiovasculares, sino que él mismo puede ser el causante de alteraciones del sistema cardiovascular. No se conoce la cantidad de FGF23 de origen vascular que contribuye a la cantidad total circulante. Lo que sí se sabe es que, al menos en los estadios iniciales, el FGF23 participa en la reducción de las calcificaciones vasculares al disminuir el fósforo orgánico45.

El incremento del fósforo y de la PTH, y el descenso de la 1-25 vitamina D, han demostrado estar asociados con una mayor mortalidad, tanto en población sana como con ERC. El FGF23 se relaciona con un incremento de la mortalidad en la ERC, de forma independiente del fósforo sérico, y con una capacidad predictora de mortalidad superior al fósforo46. En este sentido, se ha observado una asociación entre el incremento del FGF23 y la hipertrofia ventricular izquierdo47, la calcificación coronaria48 y la progresión de la enfermedad renal49.

9. Cómo regular las concentraciones del factor de crecimiento de fibroblastos 23

A la vista de la intensa relación del FGF23 con el incre-mento del riesgo cardiovascular, comienza a entenderse como necesario el reducir los valores del FGF23 como marcador emergente de riesgo cardiovascular. En cual-quier actuación sobre las alteraciones del metabolismo mineral en el paciente renal, en el momento actual, se pretende demostrar un descenso del FGF23 como un be-neficio añadido del tratamiento. La monitorización del FGF23 en la práctica clínica puede tener varias aplica-ciones, unas demostradas y otras por demostrar (Tabla 1).

La ingestión de fósforo es el primer escalón sobre el que podemos actuar. Existen diversos resultados en cuanto al descenso del FGF23 en el paciente renal al restringir la ingesta de fósforo. Cuando este análisis se hace con una

ingesta puntual, el FGF23 no se modifica50; sin embargo, cuando la restricción es prolongada existe un descenso confirmado51. Esto se debe a la necesidad de una reduc-ción del balance de fósforo continuada para observar este descenso. En nuestra experiencia, en los pacientes con ERC en estadio G3a,b, el FGF23 no se modifica pese a una dieta mantenida. En nuestra opinión, la dieta que siguen los pacientes añosos de nuestro ámbito es baja en fósforo, al tratarse en la mayoría de una dieta mediterránea. Esto no es aplicable a personas más jóvenes con una dieta más rica en conservantes, salsas y alimentos preparados. En el paciente renal, tras la ingestión de fósforo aumenta la excreción fraccional de este elemento y se incrementa la PTH, pero el FGF23 permanece inmóvil. Parece que el FGF23 es un regulador más lento del fósforo, su incre-mento es progresivo y no depende de la ingesta puntual52.

La segunda forma de reducir el FGF23 es el uso de cap-tores del fósforo. Existen evidencias de esta reducción con clorhidrato de sevelámero53, y nosotros hemos encon-

Tabla 1. Papel del factor de crecimiento de fibroblastos 23 en clínica.

Enfermedad renal crónica avanzada

• Control del esfuerzo fosfatúrico • Prevención de calcificaciones • Seguimiento de dieta y tratamiento captor • Respuesta al tratamiento del hiperparatiroidismo secundario • Pronóstico

Diálisis

• Uso aún incierto • ¿Factor pronóstico? • ¿Respuesta al tratamiento del hiperparatiroidismo secundario? • Respuesta a otros fármacos como paricalcitol y cinacalcet • ¿Se podrá reducir en diálisis? • Respuesta al control del fósforo



trado un descenso del 25% después de un mes de trata-miento con carbonato de lantano en pacientes con ERC en estadio G3. Sin embargo, se ha puesto en duda el uso precoz de captores del fósforo por un único trabajo que no encuentra beneficios54.

El tratamiento actual del hiperparatiroidismo secundario (HPS) incluye el tratamiento con vitamina D o con activa-dores selectivos de los VDRD, y la utilización de calcimi-méticos. Los pacientes con un FGF23 más alto presenta-rán mayor probabilidad de desarrollar un HPS más grave y con una menor respuesta al tratamiento con calcitriol55.

Cuando se utilizan calcitriol o doxercalciferol en el trata-miento del HPS se produce un incremento del FGF23 que parece que podría tener una implicación en el incremento del riesgo cardiovascular de algunos pacientes tratados56. Sin embargo, en los pacientes en hemodiálisis tratados de HPS grave con cinacalcet se objetiva un descenso del FGF2357. En un reciente editorial, Gutiérrez58 escribe sobre el incremento del FGF23 asociado al tratamiento con vi-tamina D, y encuentra indudable la evidencia clínica sobre su efecto beneficioso, tanto en el sistema cardiovascular como en el sistema inmunitario. Con estas premisas plan-tea la hipótesis de que el efecto beneficioso de la aso-ciación de cinacalcet con vitamina D incluye los efectos beneficiosos de la reducción del FGF23 y los propios de la activación de los VDRD.

10. Paratohormona

La PTH es considerada una toxina urémica con efecto so-bre varios órganos, como el corazón, el hueso, el sistema hematopoyético y los vasos. Está implicada de manera directa en la calcificación vascular, lo que incrementa el riesgo cardiovascular.

No obstante, la interpretación de los resultados de la PTH sérica en la práctica clínica es compleja. Los valores de normalidad establecidos por las guías terapéuticas lo son por la relación con las lesiones óseas observadas en la biopsia ósea. Sin embargo, parece apropiado establecer

unos valores que representen la influencia de la PTH en la mortalidad de los pacientes en diálisis.

Existen resultados contradictorios en la mortalidad aso-ciada a la PTH sérica. Nunca habrá diferencias en la me-dia entre exitus y no, teniendo en cuenta que los valores extremos altos y bajos la incrementan59. Además, existe una variabilidad casi horaria de la PTH, de manera que no es lo mismo medirla en ayunas, después de comer o en diferentes horas y días. Así, se entiende la gran dificultad que tiene la interpretación de estos resultados.

La PTH tiene un importante papel en el control de las alteraciones del metabolismo mineral. Gran parte de los esfuerzos terapéuticos encaminados a controlar estas al-teraciones lo son para un adecuado control de la PTH. Sin embargo, la PTH de los pacientes en hemodiálisis es un mal marcador de mortalidad. Solo grandes estudios per-miten conocer los valores de PTH que se relacionan con una mayor mortalidad. Y en esos estudios los resultados son muy variables60.

Parece que son otras moléculas, como el calcio y el fós-foro, las que han demostrado una mayor significación en cuanto a la mortalidad, junto con otras, como la vitamina D, también en constante estudio por la difícil interpreta-ción en los diferentes estudios realizados61.

La PTH circulante es una mezcla de péptidos, y solo la PTH 1-84 (proteína completa) es activa. Por otra parte, ciertos fragmentos carboxiterminales tienen una acción antagónica. Al eliminarse por el riñón, las diferentes formas de PTH va-rían en su proporción según el estadio de la ERC. El descono-cimiento de la situación real de lo medido por el método ac-tual hace pensar que, para evitar determinar otras moléculas con efectos diferentes, habría que determinar exclusivamen-te la molécula 1-84. Los métodos usados en la actualidad son de segunda generación, llamados de PTH intacta (PTHi), y miden la molécula 1-84 y multitud de fragmentos no 1-84; los de tercera generación, o PTHbio, ya comercializados, de-terminan solo la PTH 1-84, pero su uso no está aún genera-lizado62. En un intento de asociar la información de ambas moléculas, algunos autores han propugnado la utilidad de la proporción de estas moléculas mediante la ratio PTHbio/PTHi como marcador de la situación ósea63 y de mortalidad64.



En la práctica clínica existen en la actualidad dos crite-rios para definir los valores de normalidad de la PTH. El primero, y más clásico, definido por las Guías KDOQI65 y las Guías SEN66, fue el histomorfométrico. En ese momen-to existían evidencias, por biopsia ósea, de que con una PTHi por debajo de 150 pg/ml y por encima de 300 pg/ml existen alteraciones óseas. Los valores de normalidad establecidos en estos casos lo son por la relación con las lesiones observadas en la biopsia ósea67. Estos valores perduran aún en la mayoría de las recomendaciones. El otro criterio fue el de la mortalidad. Existen varios estu-dios que encuentran un incremento de la mortalidad con los valores extremos, pero con valores mucho más altos de 300 pg/ml. Así, las Guías KDIGO68 definieron entre dos y nueve veces los valores de normalidad de la PTHi como criterio a seguir. Sin embargo, ambos criterios no dejan tranquila a la comunidad nefrológica. El reciente estudio COSMOS ha encontrado, en una amplia cohorte de pa-cientes seguidos durante 5 años, que el rango en el cual hay menos mortalidad es 168-674 pg/ml69, muy similar a las recomendaciones KDIGO. Los autores del estudio COSMOS recomiendan modificar los valores de referencia de la PTHi actuales basados en los estudios histomor-fométricos óseos, por otros de supervivencia. Sin embar-go, quizás el aspecto más interesante de este estudio es que se establece por primera vez el concepto dinámico de la PTHi, relatado previamente en el estudio COSMOS. Este estudio analizó la supervivencia en los pacientes con PTHi inferior a 168 pg/ml y observó que en aquellos en los que la PTHi aumenta mejora la supervivencia. Hasta ahora, era el valor en el momento del estudio el que se correlacionaba con la supervivencia. Ademas la propia va-riabilidad de los valores de PTH70 dificultan la interpreta-ción de los resultados.

La medición de la PTH plantea varios problemas al in-terpretar sus valores, así como para seleccionar los va-lores de normalidad a usar cuando se está tratando a un paciente renal. ¿Qué valores de normalidad usar? ¿Los derivados de estudios histomorfométricos? ¿Los de mor-talidad? ¿Ambos? ¿Con qué método medir la PTH, de se-gunda o de tercera generación? Un concepto de reciente aparición, como otros muchos en biología, es la importan-cia de las variaciones de la PTH como marcador de mor-

talidad. Como es conocido, los parámetros fluctúan y su modificación puede tener repercusión. Las variaciones de la PTH parecen tener relación con la supervivencia, según encuentran algunos autores71.

El control precoz de la PTH parece ser un objetivo primor-dial en la práctica diaria con el fin de acercarla a los va-lores de referencia. El control del fósforo y de la vitamina D es la principal actuación para controlar los valores de una forma precoz. Dosis bajas de vitamina D de manera temprana, dieta baja en fósforo y captores constituyen los primeros pasos ante un paciente con ERC y aumento leve de la PTH. Si se espera a observar incrementos mayores, el control es más complicado y suele ocasionar otras al-teraciones, como un aumento del calcio, que pueden en-trañar riesgos.

11. Vitamina D

Una de las funciones del riñón es la endocrino-metabó-lica, y dentro de ella se encuentra la activación de la vi-tamina D. El precursor de la vitamina D se obtiene de la dieta, a partir de alimentos con lípidos (como la leche), o bien de la activación de precursores cutáneos de la piel72. Estos precursores están almacenados en la grasa y tie-nen que activarse para realizar su función. Existen dos tipos de precursores, dependiendo si su origen es animal o vegetal. Los de origen vegetal se llaman vitamina D2 o ergocalciferol, y los de origen animal se llaman D3 o colecalciferol. En Europa se suplementa con D3, y en los Estados Unidos con D2. El ergocalciferol es menos poten-te que el colecalciferol73.

Cualquiera de esos precursores pasa primero por el híga-do y se hidroxila en el carbono 25. Esta acción la realiza la enzima 25-α hidroxilasa, y se forma así el ergocalcidiol o colecalcidiol. Ambos deben hidroxilarse en el carbono 1 en el riñón, formando el 1-25 vitamina D2 o D3. Esta acción la lleva a cabo la 1-α hidroxilasa74. En la Figura 2 se observa el esquema de la síntesis de las diferentes moléculas de vitamina D.



El calcidiol tiene una vida media de 2-3 semanas y está depositado en el tejido graso y circulando. Tiene una ac-ción sobre el VDR (VDRD) mucho menos potente que el calcitriol. El calcitriol tiene una vida más corta, de horas, y su acción es mucho más potente sobre el VDRD. Ambas moléculas son catabolizadas o destruidas por una enzima llamada 24-α hidroxilasa.

Sin embargo, este esquema general se complica un poco. La 1-α hidroxilasa se encuentra en su gran mayoría en el riñón, pero existe en otra gran cantidad de células, del sistema vascular o del sistema inmunitario. La 25 vita-mina D circulante (la que medimos) puede ser captada en cualquier momento por estas células y convertirla en 1-25 vitamina D a la carta, según necesidades. Así, por ejemplo, en el caso de una infección se forma 1-25 vi-tamina D local para consumo local y formar antibióticos endógenos75. Entonces podemos entender que se forman moléculas activas 1-25 vitamina D en dos lugares, el ri-ñón y otros muchos órganos76. Ambas son importantes, pero con funciones diferentes, y ambas se forman gracias a esta importante enzima, la 1-α hidroxilasa,

La 1-25 vitamina D de origen renal es la que circula en la sangre y puede medirse, aunque no solemos hacerlo. Se encarga de las funciones endocrinas de la vitamina D, como son77:

• Intestino: aumenta la absorción intestinal de calcio y fósforo.

• PTH: regula la producción de esta hormona.

• Riñón: aumenta la reabsorción de calcio y fósforo en el riñón.

• Hueso: se encarga de regular, junto con otras hormo-nas, el remodelado óseo.

La 1-25 vitamina D local en los tejidos mejora la defensa frente a infecciones y tumores, y mantiene la salud vas-cular y cardiaca. Supone un 80% de las funciones de la vitamina D. Se llama función autocrina, paracrina o efec-tos pleiotrópicos78. Podríamos pensar que en el paciente con insuficiencia renal solo falla la 1-25 vitamina D circu-lante, endocrina, pues no habría 1-α hidroxilasa renal, y

bastaría con dar 1-25 vitamina D a estos pacientes. Pero no es así, pues existe un fino mecanismo de regulación enzimática muy alterado en el paciente renal, que trataré de explicar de forma sencilla.

El paciente renal retiene fósforo79. Esto ocasiona un in-cremento del FGF23, que intenta aumentar la eliminación urinaria de fósforo. Esta hormona aumenta la actividad de la 24-α hidroxilasa, es decir, aumenta la destrucción de la vitamina D en cualquiera de sus formas. Pero también inhibe la 1-α hidroxilasa, por lo que no se forma 1-25 vitamina D renal ni en los tejidos. Esto no es completo, y depende de cada paciente, del fósforo que tome y de la vitamina D. Sí, la propia vitamina D aumenta el FGF23 y se autodestruye. Esto complica el tratamiento con vitamina D del paciente renal, y además hace que deba ser indivi-dualizado. Entenderán que, según sea la potencia de la vitamina D, así será su efecto. La 1-25 vitamina D es más potente, aumenta más la absorción intestinal de fósforo y aumenta más el FGF23. Esto implica una mayor destruc-ción de cualquier molécula de vitamina D. Además, como hemos dicho, tiene una vida media corta80.

11.1 Importancia de la vitamina D en el paciente renal

El paciente renal es el paciente prototipo de hipovitami-nosis D. Después de lo dicho, y sabiendo que el FGF23 aumenta desde que la función renal cae por debajo de un 70%, cualquier persona con ERC leve tendrá ya una hipo-vitaminosis D. Por otro lado, costará más reponer el déficit puesto que el aumento de la 24-α hidroxilasa de estos pacientes incrementará su catabolismo81. Es importante conocer que una molécula de 25 vitamina D tiene mucha menos potencia que la 1-25 vitamina D, pero necesita de esta molécula activa para poder entrar en las células.

El paciente renal, por lo tanto, tiene déficit de 1-25 vita-mina D y de 25 vitamina D, disminuyendo sus efectos au-tocrinos y endocrinos. Este déficit comienza coincidiendo con el aumento del FGF23 con deterioros muy leves de la función renal, esto es, por debajo del 70%. Prácticamente todos los ancianos se encuentran en este grupo.



Entre los efectos endocrinos alterados se encuentra un descenso en la absorción intestinal de calcio, que oca-siona una tendencia a la hipocalcemia. Esta tendencia a bajar el calcio y la retención de fósforo por el riñón, junto con la disminución de la vitamina D, aumentan la PTH. Esta hormona, una proteína de 84 aminoácidos, se encar-ga de elevar el calcio en sangre, aumentando la reabsor-ción ósea e incrementando la absorción renal de calcio. El paciente tiene el calcio normal, la vitamina D baja y la PTH alta. Y esto no es bueno, pues el déficit de vitamina D y el aumento de la PTH incrementan la mortalidad. La PTH es una toxina que, además de ocasionar osteopenia por salida del calcio del hueso, aumenta las fracturas y produce daño miocárdico, calcificación vascular, picores y otras muchas alteraciones82.

La hipovitaminosis D ocurre en más del 80% de los pa-cientes con ERC82. Se ha visto que esta origina un aumen-to de la mortalidad, fundamentalmente por causas car-diovasculares e infecciosas83. A ella se debe en parte el hiperparatiroidismo secundario, y por este motivo debe tratarse. La manera que tiene el clínico de saber si existe hipovitaminosis D es medir la 25 OH vitamina D, o averi-guarlo de forma indirecta determinando la PTH.

11.2. Recomendaciones terapéuticas y prácticas habituales

Actualmente existe una enorme diversidad de pautas terapéuticas para suplementar a un paciente con ERC e hipovitaminosis D. La primera pregunta que se nos ocurre es por qué hay tantas formas y no una sola concreta. La respuesta es sencilla: hay un enorme desconocimiento de la fisiopatología de esta alteración en el paciente renal, la mayoría de los estudios se han realizado en pacien-tes con una función renal normal, y se siguen como base recomendaciones realizadas para pacientes con función renal normal. De todas formas, cada paciente se comporta de una manera diferente y debe ser un tratamiento indivi-dualizado según las características de cada uno. Depende, pues, de aspectos como si es o no obeso, por la captura de la vitamina D por la grasa, y del grado de función renal, pues a mayor pérdida, mayor déficit84. También influye la

ingesta de fósforo, porque aumenta la destrucción de vi-tamina D, y si es invierno o verano, por el sol. Y son muy importantes otros factores no medibles, como el FGF23, que aumenta su destrucción. Las recomendaciones más usadas en España son las guías KDIGO y las de la Socie-dad Española de Nefrología66,68.

Por todo ello, el parámetro que debemos monitorizar es la 25 vitamina D. No obstante, existe controversia acerca del rango adecuado para sus valores. El límite inferior se ha establecido clásicamente en 30 ng/ml, siguiendo las recomendaciones generales según la absorción de calcio, el control de la PTH y la salud ósea, pero otros grupos abogan actualmente por 20 ng/ml como suficiente85. Sobre todo, si conocemos que el límite superior, no establecido en ninguna recomendación, estaría en 50 ng/ml, por el riesgo de hipercalcemia86.

Las recomendaciones actuales sobre el objetivo de 25 OH vitamina D se han basado en la relación inversa entre sus concentraciones y la PTH-i, de forma que se consi-dera deficiencia a partir de la cifra de 25 OH vitamina D que induce un incremento en la secreción de PTH (30 ng/ml)73,77. No obstante, sería de interés conocer los niveles de 25 OH vitamina D a partir de los cuales se produce un incremento en resultados clave, como la mortalidad y la hospitalización, en pacientes con ERC. Este aspecto ha sido analizado en un subestudio del OSERCE II87 analizan-do 470 pacientes con ERC en estadios 3-4, seguidos du-rante 3 años, y se ha demostrado que tanto la mortalidad como la hospitalización aumentaban solo a partir de unos valores de 25 OH vitamina D menores de 20 ng/ml, no añadiendo beneficio cuando los valores están por encima de 30 ng/ml. Estos datos coinciden con los mostrados en un análisis del NHANES III en el mismo grupo de pacien-tes (ERC en estadios 3-4), que igualmente muestran que valores por encima de 20 ng/ml no añaden beneficio en cuanto a la mortalidad88.

Por todo ello, la mayoría de las recomendaciones, y es-pecialmente las del Instituto de Medicina de los Esta-dos Unidos, sugieren que se debe realizar una repleción para conseguir unas cifras por encima de 20 ng/ml89; de esta forma, los valores óptimos deben situarse entre 20 y 40 ng/ml, ya que por encima de 40 ng/ml (100 nmol/l) se han asociado a mayor mortalidad en algunos estudios90.



En el momento de suplementar, ¿qué buscamos? Se trata de conseguir la dosis mínima eficaz capaz de mantener las funciones de la vitamina D sin ocasionar efectos se-cundarios. Sí, pero pese a ser muy importante su función, como es una vitamina liposoluble, se acumula y el pa-ciente puede intoxicarse. Es el prototipo de molécula que en dosis fisiológicas cura y en dosis altas puede matar91.

Y como su regulación en el organismo es casi constante, cuesta mucho suplementar con una dosificación que per-mita cubrir el tiempo entre tomas sin intoxicar. La dosis en bolo es menos eficaz que la dosis frecuente92.

Posiblemente la suplementación en los pacientes rena-les requiera dos moléculas de manera simultánea, en especial en aquellos con peor función renal93: la mo-lécula activa 1-25 vitamina D, o un activador selectivo como el paricalcitol, para que pueda interiorizarse el precursor, así como realizar sus funciones endocrinas94, y el precursor en forma de colecalciferol o calcidiol, con una vida media mas larga, que sirva de sustrato al orga-nismo para activarse en las células. En principio valdría cualquiera de ellas al tener la 25-α hidroxilasa hepática funcionante. Sin embargo, no son iguales. La 25 vitamina D es más potente, tiene un efecto directo sobre el VDRD y ocasiona un mayor riesgo de intoxicación al acumular-se en el intestino de una manera brusca. Activa a la vez, posiblemente, a la 24-α hidroxilasa, aumentando su catabolismo95. Por este motivo, con una dosis concreta, en cada paciente se elevan o no las concentraciones de 25 vitamina D de forma distinta. La suplementación con calcidiol es casi exclusiva de España, pues la mayoría de los países lo hacen con la forma nutricional96. La forma nutricional, colecalciferol y ergocalciferol, es más fisio-lógica y el organismo puede modificar su activación a 25 vitamina D según sus necesidades. No existen estudios comparativos entre ambas moléculas, por lo que las po-sibles diferencias se deducen de los diferentes estudios con cada una de ellas.

La fórmula ideal sería, por lo tanto, usar dos moléculas, pero a la vez es la más peligrosa porque aumenta el ries-go de intoxicación97. El tratamiento se individualizará te-niendo en cuenta el calcio, la PTH y el fósforo sérico, así como las concentraciones de 25 vitamina D98.

La forma de administración también es importante. Las presentaciones del calcidiol en España son varias: gotas, ampollas de 16.000 U y otras de 180.000 U. No parece lógico que la dosis recomendada para suple-mentación con calcidiol sea igual que con la forma nutricional, pero al no haber estudios no está clara la diferencia. La dosis en población sana varía entre 1.000 y 2.000 U diarias de vitamina D nutricional99. La suplementación con vitamina D se acumula, por lo que podemos entender que 180.000 U no sería una manera lógica de suplementar y el riesgo de intoxicación es muy grande, como así se ha visto. La tendencia actual es suplementar con dosis bajas diarias o cada pocos días, mejor que con una dosis alta, que puede intoxicar, y que su acción dure 2 semanas95. Esto es muy impor-tante en los pacientes con ERC avanzada, pues el au-mento de la eliminación de calcio por la orina, debido al aumento de la absorción de calcio en el intestino, deteriora la función renal. En España también existe una presentación de 25.000 U de colecalciferol que puede administrarse una vez al mes, suponiendo una dosis de aproximadamente 800 U al día.

La suplementación variará según la situación del pacien-te, pues no será igual en un paciente con una leve in-suficiencia de vitamina D que en otro con un descenso importante de la 25 vitamina D y un aumento de la PTH, y más raramente hipocalcemia. Tampoco será igual en un paciente en diálisis que en uno con una ERC moderada. Las nociones que daremos serán generales, para facilitar su entendimiento.

Desde el punto de vista global, el paciente renal tie-ne dificultad en hidroxilar el carbono 1, por lo que es adecuado suplementar con una molécula que active el VDRD sin precisar activación. De ellas, el calcitriol es la más usada. La 1-25 vitamina D presenta varios problemas. Aumenta la absorción intestinal de calcio de una forma puntual y potente. Tiene una vida me-dia corta, pero su uso repetido eleva mucho el ries-go de hipercalcemia, de deterioro de la función renal y de calcificaciones. Otra molécula es el paricalcitol, que presenta un riesgo muy inferior que el calcitriol en todos esos efectos100. Como efectos beneficiosos, al activar el VDRD tiene efectos endocrinos y facilita la



entrada del 25 vitamina D a las células periféricas para su trasformación en 1-25 vitamina D local. La adminis-tración debe ser en dosis bajas y frecuentes. Solo se usan dosis altas en diálisis, para el control del hiper-paratiroidismo grave.

No obstante, el uso de una molécula activa, siendo fun-damental, no es suficiente101. La suplementación con precursores debe controlarse con los valores de 25 vita-mina D, que serán superiores a 20 ng/ml, como mínimo, y no excederán los 50 ng/ml. Esto permite mantener una cantidad almacenada y circulante suficiente para trans-formarse en 1-25 vitamina D. La manera de suplementar puede ser nutricional (ergocalciferol o colecalciferol) o directamente con calcidiol, y a dosis bajas repetidas periódicamente. Aunque el paciente renal precisa unos valores muy altos de precursores para originar 1-25 vi-tamina D95, deben evitarse altas dosis puntuales para evitar una sobrecarga que incremente los efectos per-judiciales.

Las diferencias teóricas entre ambos precursores son:

• La forma nutricional tiene que hidroxilarse en el car-bono 25 en el hígado, lo cual no es un problema en la mayoría de los pacientes y se realiza según las ne-cesidades.

• La 25 vitamina D es más potente y activa el VDRD, por lo que tendrá un mayor efecto en la absorción inme-diata de calcio y fósforo en el intestino. Esto podría incrementar el riesgo de intoxicación, de deterioro de la función renal y de calcificación vascular.

• La 25 vitamina D podría tener un mayor efecto incre-mentando el FGF23, aunque esto también dependería de la pauta de administración.

En resumen, la vitamina D nutricional tiene unos efec-tos beneficiosos similares a los de la 25 vitamina D, y es precursora de esa molécula, que puede sintetizar según necesidad. Sus posibles efectos secundarios serían infe-riores al tener una menor potencia inmediata en el mo-mento de su administración. Sería una suplementación más fisiológica.

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EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA