UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADORFACULTAD DE MEDICINACATEDRA DE GENETICA

ENFERMEDADES AUTOSOMICAS DOMINANTES

Fiebre mediterránea familiar está asociada con una mutación heterocigota en el gen MEFV. mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen MEFV en la fiebre mediterránea familiar (FMF clásico) , lo que demuestra la herencia autosómica recesiva. Edad de inicio osciló entre 9 y 13 años de edad con intervalos libres de síntomas que van de 6 a 12 semanas. Las manifestaciones clínicas incluyen fiebre alta, dolor abdominal, pleuritis, poliarticular y artritis migratoria, y la erisipela. La proteína C reactiva (PCR ) fue persistentemente altos en todos los individuos afectados y aumentó significativamente durante los ataques. Dos individuos de mayor edad desarrollan amiloidosis renal a los 50 años y renal en etapa terminal de la enfermedad 3 años más tarde. Las mujeres tienden a tener una más severa de la enfermedad de golf. No había una respuesta favorable a la colchicina, pero algunos pacientes mostró una buena respuesta a los anticuerpos monoclonales contra el TNF-alfa.

Vitreoretinochoroidopatia es causada por una mutación en el gen bestrofina-1 (BEST1) en el cromosoma 11q13. Describieron un aparentemente "nueva" distrofia fundus caracterizado por la hipopigmentación e hiperpigmentación coriorretiniana, por lo general se extiende entre las venas de vórtice y la ora serrata de 360 grados. En esta zona, un límite discreto posterior, puntiformes prerretiniana opacidades blancas, estrechamiento arteriolar y la oclusión de la retina, y, en algunos casos, la atrofia de la coroides se encuentran.

Camurati-Engelmann enfermedad se debe a mutaciones heterocigotas de dominio específico en el gen del factor de crecimiento transformante-beta-1 (TGFB1) en el cromosoma 19q13. También vea Camurati-Engelmann enfermedad tipo en el que se ha encontrado ninguna mutación en el gen TGFB1. Es una rara enfermedad autosómica dominante tipo de displasia ósea del hueso. El sello distintivo de la enfermedad es el engrosamiento cortical de las diáfisis de los huesos largos. Hiperostosis es bilateral y simétrica y por lo general comienza en las diáfisis de los fémures y tibias, ampliando a la fíbula, húmero, cúbito y radio. A medida que la enfermedad progresa, las metáfisis pueden verse afectados también, pero las epífisis están a salvo. Cambios escleróticos en la base del cráneo pueden estar presentes. El inicio de la enfermedad es por lo general durante la infancia y casi siempre antes de los 30. La mayoría de los pacientes se presentan con dolor en las extremidades, debilidad muscular, marcha de pato, y fatigabilidad fácil. Las manifestaciones sistémicas como la anemia, leucopenia y hepatoesplenomegalia ocurren de vez en cuando.

Iridogoniodysgenesis tipo 1, enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por hipoplasia del iris, goniodisgenesis, y glaucoma juvenil, es el resultado de la migración aberrante o la inducción del terminal de las células

de la cresta neural que participan en la formación del segmento anterior del ojo. La heterogeneidad genética de Iridogoniodysgenesis otra forma de iridogoniodysgenesis (IRID2) también puede ser causada por una mutación en el gen PITX2 en el cromosoma 4q25-q26.

Van Buchem enfermedad fenotipo puede ser causada por una mutación en el gen LRP5. Se ve transtonos con osteosclerosis del cráneo y de la mandíbula ampliada, a la que asigna un diagnóstico de la Van Buchem enfermedad. Encontraron una mutación en el gen LRP5, ala242-a Thr. Van Wesenbeeck observaron que el autosómico dominante de herencia de la enfermedad en esta familia está claramente en contraste con el diagnóstico de van Buchem enfermedad, hasta entonces reconocido como un trastorno autosómico recesivo . Autosómica recesiva van Buchem enfermedad ha sido referido como autosómica recesiva hiperostosis endosteal; autosómica dominante forma de hiperostosis endosteal puede ser causada por mutaciones en LRP5. El gen LRP5 asigna a 11q13.4, mientras que recesivo autosómico van Buchem enfermedad había sido localizado en 17q11.2

ENFERMEDADES AUTOSOMICAS RECESIVAS

Centronuclear miopatía-2 (CNM2) es causada por la mutación en homocigosis en el gen anfifisina-2 (BIN1). Para una descripción fenotípica general y un análisis de la heterogeneidad genética de miopatía centronuclear, ver CNM1. En 80 a 98% de las fibras musculares numerosos núcleos estaban situadas centralmente. Cambio degenerativo poco se hizo evidente en los músculos. La biopsia muscular de la madre asintomáticos mostró una mezcla de fibras pequeñas, centralmente nucleadas y fibras normales. Clínicamente, la miopatía comenzó temprano en la vida y avanzaba lentamente, dando lugar a ptosis marcada, atrofia muscular generalizada y escoliosis.

La inclusión miopatía cuerpo con Paget enfermedad y la demencia frontotemporal (IBMPFD1) es causada por una mutación heterocigota en el gen VCP en el cromosoma 9p13. IBMPFD es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por la penetración incompleta de 3 características principales: incapacitante debilidad muscular (en 90%), las lesiones óseas osteolíticas compatibles con Paget enfermedad (en 51%), y la demencia frontotemporal (en 32%). Weihl et al. (2009) presentó una revisión detallada de la enfermedad. Es importante destacar que, debilidad muscular es un síntoma aislado en aproximadamente 30% de los pacientes, y es el síntoma de presentación en mayor que la mitad de los pacientes, lo que sugiere que IBMPFD puede ser visto comúnmente en una clínica neuromuscular sin sus otras características sindrómicas. heterogeneidad genética de IBMPFD IBMPFD2 es causada por una mutación en el gen HNRNPA2B1 en el cromosoma 7p15. IBMPFD3 está causada por la mutación en el gen hnRNPA1 en el cromosoma 12q13.

Graves enfermedad (Grd1) ha sido localizado en el cromosoma 14q31. Otros loci de Graves enfermedad incluyen GRD2 en el cromosoma 20q13,

GRDX1 en Xp11, y GRDX2 en Xq21.33-q22 . GRD3 se ha asociado con la variación en el gen CG en el cromosoma 4q12, y GRD4 se ha asociado con la variación en el gen de CTLA4 en el cromosoma 2q33. Graves enfermedad también se ha mapeado en varios loci que confieren susceptibilidad a autoinmune tiroides enfermedades , incluyendo la tiroiditis de Hashimoto (TH) :AITD1 en 6p11; AITD2 en 5q31-q33; AITD3 en 8q24; AITD4 en 10q y AITD5 en 18q21. Graves enfermedad es un trastorno autoinmune en el que los anticuerpos para el receptor de tirotropina (TSHR). resultan en la activación constitutiva del receptor y el aumento de los niveles de hormona tiroidea Wilkin (1990) revisó trastornos endocrinos de exceso de la hormona y la deficiencia de la hormona resultante de la autoinmunidad del receptor.

Sordera-1A (DFNB1A) es causada por una mutación en el gen GJB2 , que codifica la proteína de unión brecha conexina 26 (Cx26), en el cromosoma . 13q11-q12 autosómica dominante sordera-3A (DFNA3A) es un trastorno alélica. DFNB1B, que es causada por la mutación en el gen GJB6 en el cromosoma 13q12. La sordera era profunda pérdida auditiva neurosensorial prelingual con umbrales audiométricos drásticamente elevados en todas las frecuencias. Todos los individuos sordos tenían un fenotipo de otro modo normal con la ausencia de anormalidades externas del oído, retinopatía, o defectos renales, y todos eran de inteligencia normal.

Histiocitosis y linfadenopatía con o sin cutáneas, cardíacas, y / o funciones endocrinas, contracturas articulares y / o sordera (histiocitosis de linfadenopatía plus síndrome) es causada por homocigotos o mutación heterocigota compuesto en el gen SLC29A3 en el cromosoma 10q22. La linfadenopatía histiocitosis plus síndrome comprende características de los trastornos de 4 histiocíticos que anteriormente se consideraban distintos: Faisalabad histiocitosis (FHC), histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (HSLM), síndrome de H, e hipertricosis pigmentada con el síndrome de la diabetes mellitus insulino-dependiente (Phid). FHC describe una forma autosómica recesiva de la enfermedad que implica deformidades en las articulaciones, pérdida auditiva neurosensorial, y el posterior desarrollo de linfadenopatía generalizada e hinchazones en los párpados que contienen histiocitos.

ENFERMEDADES DE GEN LETAL

Síndrome de contractura congenita -1 (LCCS1) es causada por la mutación homocigotos o heterocigotos compuestos en el ARNm mediador exportación Gle1 en el cromosoma 9q34. Autosómica recesiva letal congénita contractural síndrome (LCCS) es el más grave neonatal, letal , forma de artrogriposis, un trastorno caracterizado por contracturas congénitas no progresivas. Las contracturas pueden afectar las extremidades superiores o inferiores y / o de la columna vertebral, lo que lleva a varios grados de flexión o extensión limitaciones evidentes al nacer. La heterogeneidad genética de Letal congénita Contractura Síndrome Causada por la mutación en el gen ERBB3; LCCS3, causada por la

mutación en el gen PIP5K1C ; LCCS4, causada por la mutación en el gen MYBPC1; y LCCS5 causada por la mutación en el gen DNM2.

Immunodisregulación ligada al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía (IPEX) es causada por una mutación en el gen FOXP3 en el cromosoma Xp. IPEX es un trastorno inmunológico recesiva ligada al cromosoma X que se caracteriza por un inicio en la infancia de la diarrea grave por enteropatía, diabetes mellitus tipo 1, y la dermatitis. Otras características pueden incluir el hipotiroidismo, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia, linfadenopatía, hepatitis y nefritis. El trastorno puede ser mortal antes de la edad de 2 años si no se trata de manera agresiva. Opciones terapéuticas a largo plazo incluyen la inmunosupresión y trasplante de células madre hematopoyéticas.

Tanatofórica tipo I displasia (TD1) y Saddan displasia son causados por la mutación en el gen que codifica el factor de crecimiento de fibroblastos receptor-3 (FGFR3). Tanatofórica tipo displasia II (TD2) y la acondroplasia (ACH) son trastornos alélicas. Tanatofórica displasia es un enanismo de miembros cortos grave síndrome que suele ser letal en el período perinatal. Se clasifican los casos de TD en subtipos sobre la base de la presencia de curvas en lugar de rectas fémures; pacientes con fémures rectos, relativamente largos siempre habían asociado trébol cráneo grave y fueron designados TD tipo II (TD2), mientras que los casos de TD con fémures cortos, curvos, con o sin el cráneo en trébol se designaron tipo TD I (TD1).

Greenberg displasia (GRBGD) es causada por la mutación homocigotos o heterocigotos compuestos en el gen LBR , que codifica el receptor de la lámina B, en el cromosoma 1q42. Displasia de Greenberg, también conocida como hidropesía-ectópicos calcificación apolillado (HEM) displasia esquelética, es un osteocondrodisplasia rara caracterizada por la hidropesía fetal brutos, acortamiento severo de todos los huesos largos con un aspecto radiológico apolillada, platispondilia, desorganización de calcificación chondroosseous y centros de osificación ectópica. Es letal en el útero. Fibroblastos de los pacientes muestran un aumento de los niveles de colesta-8 ,14-dien-3-beta-ol, lo que sugiere un defecto del metabolismo de esterol, heterocigota o, rara vez, homocigotos mutaciones en el gen LBR también puede causar Pelger-Huet , identificaron 11 pacientes reportados con Pelger-Huet y la homocigosis para las mutaciones en el gen LBR y encontró que ninguno tenía displasia esquelética, la letalidad temprana, anomalías congénitas o anomalías de la piel. Sugirieron que las mutaciones LBR homocigotos resultado distinto leve (homocigosis PHA) o grave (displasia esquelética Greenberg) fenotipos basado en la heterogeneidad alélica.

Sindrome Fryns una anomalía congénita múltiple síndrome que se caracteriza por facies toscas con córneas nublado, defectos diafragmáticos, ausencia de lobulación pulmón, y deformidades en las extremidades distales. Las anomalías faciales incluyen el puente nasal ancho, microrretrognatia, hélices anormales, y el paladar hendido. Otras características incluyen hipoplasia distal digital, hipoplasia pulmonar,

anomalías urogenitales y, incluyendo el escroto chal, bicornis útero y quistes renales. Los sobrevivientes tendían a tener una hernia diafragmática menos frecuentes, más leve hipoplasia pulmonar, ausencia de compleja malformación cardíaca y deterioro neurológico grave.

ENFERMEDADES DE DOMINANCIA INTERMEDIA

Pelizaeus-Merzbacher enfermedad (PMD) es causada por una mutación en el gen PLP1, que codifica proteolipídica proteína-1, en el cromosoma Xq22. Paraplejia Espástica-2 (SPG2) es un trastorno alélica. Pelizaeus-Merzbacher enfermedad es una leucodistrofia hipomielinativa recesivo ligado al cromosoma X (HLD1) en el que la mielina no se forma adecuadamente en el sistema nervioso central. PMD se caracteriza clínicamente por nistagmo, tetraplejia espástica, ataxia y retraso en el desarrollo. La heterogeneidad genética de Hypomyelinating Leucodistrofia otras formas de leucodistrofia hypomyelinating incluye HLD2, causada por una mutación en el gen GJC2/GJA12 en cromosoma 1q41; HLD3, causada por una mutación en el gen AIMP ) en el cromosoma 4q24; HL D4 .PMD se caracteriza clínicamente por nistagmo, tetraplejia espástica, ataxia y retraso en el desarrollo.

El síndrome de Chanarin-Dorfman, una forma rara de nonbullous eritrodermia ictiosiforme congénita (del NCIE) puede ser causado por mutación en homocigosis en el gen CGI58 (ABHD5). Otra forma de almacenamiento de lípidos neutros enfermedad sin ictiosis pero con miopatía es causada por una mutación en el gen PNPLA2. Probablemente heredada de forma autosómica recesiva, caracterizada por ictiosis congénita, hepatoesplenomegalia, vacuolado granulocitos (Jordans anomalía), y miopatía. Patológica, ultraestructurales y estudios bioquímicos mostraron nonlysosomal, almacenamiento de triglicéridos multisistémica.

Darier-White enfermedad puede ser causada por una mutación heterocigota en el gen ATP2A2, que codifica el retículo sarcoplásmico Ca (2 +)-ATPasa-2, en el cromosoma 12q23-q24 0.1. Darier-White enfermedad , también conocida como queratosis folicular, es un trastorno codominante de la piel caracterizada por pápulas verrugosas y placas en las zonas seborreicas (tronco central, flexiones, el cuero cabelludo y la frente), fosas palmoplantares, y anomalías de las uñas distintivos. La prevalencia de la enfermedad se ha estimado en 1 en 55.000. El inicio suele ser antes de la tercera década, y penetrancia es completa en los adultos, aunque la expresividad es variable. Darier enfermedad no remite, pero los retinoides orales puede reducir la hiperqueratosis. Anormalidades neuropsiquiátricas, incluyendo retraso mental leve y la epilepsia, se han descrito en asociación con Darier enfermedad en unas pocas familias.

Moyamoya enfermedad -2 (MYMY2) puede ser conferida por la variación en el gen RNF213 en el cromosoma 17q25. Moyamoya enfermedad es una angiopatía cerebral progresiva que se caracteriza por estenosis de la arteria carótida interna bilateral y vasos colaterales anormales. Los vasos anormales se asemejan a una "nube de humo" (moyamoya) el angiograma

cerebral. Las personas afectadas pueden desarrollar ataques isquémicos transitorios y / o infarto cerebral, y la ruptura de los vasos colaterales pueden causar hemorragia intracraneal.

Calcinosis tumoral familiar hiperfosfatémico (HFTC) puede ser causado por una mutación en el gen GALNT3, el gen FGF23, o el gen de KL . La mayoría de los casos son causados por la mutación en el gen GALNT3. Hiperfosfatémico calcinosis tumoral familiar es una rara enfermedad autosómica recesiva trastorno metabólico caracterizado por el depósito progresivo de cristales básicos de fosfato de calcio en los espacios periarticulares, tejidos blandos, y algunas veces del hueso. El sello bioquímico de la calcinosis tumoral es la hiperfosfatemia causado por el aumento de la absorción renal de fosfato debido a la pérdida de función de las mutaciones en el gen FGF23 o GALNT3. HFTC se considera que es la inversa clínica del raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante, un trastorno causado por la ganancia alélica -de-función de las mutaciones en el gen FGF23 y asociado con hipofosfatemia y disminución de la absorción renal de fosfato.

Bibliografía:www.omim.org