Guía para pacientes sobre ensayos clínicos

HR = 0.60 (CI : 0.51–0.70)p<0.0001

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Contenidos

1. Introducción al proceso de desarrollo de fármacos 02

2. Qué es un Ensayo Clínico 03

3. Diseño de ensayos clínicos 04

4. Objetivos en los ensayos clínicos 05

Objetivos Primarios 05

Objetivos Secundarios 07

5. Conceptos estadísticos claves 10

6. Forma habitual de presentar los resultados de los ensayos clínicos 15

7. Preguntas clave a la hora de evaluar la importancia de un ensayo clínico 18

8. De�niciones de términos usados en un ensayo clínico 19

IntroducciónEl objetivo de esta guía es ayudarle a entender los conceptos y la terminología claves acerca de los ensayos clínicos. Entender bien todo lo que implican le proporcionará una mejor situación ante su posible participación en un ensayo clínico. Por favor, consulte siempre con su médico las implicaciones de participar en un ensayo específico.Esta guía está enfocada específicamente en cáncer, pero los términos y conceptos explicados en ella pueden ser aplicados en otras áreas terapéuticas.

F.Hoffmann-La Roche LtdGPS Public Affairs,4070, Basel, Switzerland© 2013

Adaptado por:Roche Farma, S.A.C/ Eucalipto, 3328016 MadridTel. 91 324 81 00www. roche.es

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Contenidos

1. Introducción al proceso de desarrollo de fármacos 02

2. Qué es un Ensayo Clínico 03

3. Diseño de ensayos clínicos 04

4. Objetivos en los ensayos clínicos 05

Objetivos Primarios 05

Objetivos Secundarios 07

5. Conceptos estadísticos claves 10

6. Forma habitual de presentar los resultados de los ensayos clínicos 15

7. Preguntas clave a la hora de evaluar la importancia de un ensayo clínico 18

8. De�niciones de términos usados en un ensayo clínico 19

IntroducciónEl objetivo de esta guía es ayudarle a entender los conceptos y la terminología claves acerca de los ensayos clínicos. Entender bien todo lo que implican le proporcionará una mejor situación ante su posible participación en un ensayo clínico. Por favor, consulte siempre con su médico las implicaciones de participar en un ensayo específico.Esta guía está enfocada específicamente en cáncer, pero los términos y conceptos explicados en ella pueden ser aplicados en otras áreas terapéuticas.

F.Hoffmann-La Roche LtdGPS Public Affairs,4070, Basel, Switzerland© 2013

Adaptado por:Roche Farma, S.A.C/ Eucalipto, 3328016 MadridTel. 91 324 81 00www. roche.es

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1. Introducción al proceso de desarrollo de fármacos

Los nuevos medicamentos se originan en laboratorios donde investigadores identifican, aíslan y estudian miles de moléculas por su potencial como futuras terapias contra el cáncer.

Una vez la molécula candidata (producto) ha sido identificada en el laboratorio, se somete a una rigurosa fase preclínica (en el laboratorio y/o en animales) para evaluar sus propiedades químicas, biológicas y toxicológicas (efectos nocivos).

Estos ensayos preclínicos permiten a los investigadores una visión de si el compuesto puede tener actividad anti tumoral.

Cuando los resultados de los ensayos clínicos indican que el producto en estudio es seguro y eficaz la compañía solicita la admisión a las autoridades sanitarias para la autorización de comercialización (permiso para vender y usar

Si los resultados de los estudios preclínicos son positivos el producto puede entrar en el programa del ensayo clínico: esto implica varias ‘fases’ de estudio empezando con pequeños estudios generalmente en voluntarios sanos y progresando paso a paso hasta la evaluación del fármaco en personas con la enfermedad. En cada fase, solo aquellos productos que cumplen con criterios estrictos de seguridad y eficacia pasarán a la siguiente fase.

el fármaco en la práctica médica habitual). Esto generalmente ocurre después de que la fase III sea exitosa, pero puede ocurrir antes en algunas enfermedades donde existen pocas opciones de tratamiento, descrita esta situación como ‘alta necesidad médica’.

Finalmente, si se concede la autorización de comercialización, el nuevo tratamiento estará disponible bajo prescripción médica. Existen normas estrictas en cuanto a la autorización concedida al tratamiento – y sólo podrá ser utilizado en pacientes con las enfermedades (indicaciones) descritas en la autorización.

El uso del medicamento seguirá siendo cuidadosamente monitorizado de acuerdo a la práctica médica aprobada.

Los ensayos clínicos se categorizan por fases:

2. Qué es un ensayo clínico

De las 5.000 moléculas que se identifican en el laboratorio, alrededor de 250 entrarán en fase preclínica. De estas 250, menos de 10 pasan a ensayos clínicos y de promedio sólo una será aprobada por las autoridades reguladoras. El proceso de desarrollar un nuevo tratamiento desde la fase de investigación (laboratorio) hasta la clínica se estima que dura en torno a 10-13 años.1

1(Industrias farmacéuticas y asociaciones (EFPIA). Consulta hecha en noviembre 2012. Disponible en: http://62.102.106.100/Content/Default.asp?PageID=361)

Los ensayos clínicos estudian las reacciones de los tratamientos en el cuerpo humano y son diseñados para asegurar que un fármaco es tolerado y eficaz antes de ser aprobado por las autoridades sanitarias y estar disponible para su uso por los médicos. Los estudios varían en su objetivo principal (es decir, el resultado más importante del estudio), el número de pacientes involucrados y los detalles del diseño del estudio. Sin embargo, todos los estudios clínicos cumplen con un conjunto de criterios estrictos para proteger a los pacientes involucrados y asegurar una evaluación rigurosa del fármaco.

Evaluación de la seguridad

Evaluación de la eficacia

Revisión del tratamiento en la práctica clínica

Confirmación de hallazgos en una población mayor de pacientes

Imagen 2: Fases del ensayo clínico

FASE I FASE II FASE III FASE IV

Fase del ensayo

Definición

I

II

III

IV También conocidos como estudios post-comercialización. Se llevan a cabo después de que el medicamento haya sido aprobado por las autoridades reguladoras y pueden incluir miles de pacientes. Estos ensayos generalmente están diseñados para evaluar la seguridad y eficacia del fármaco a largo plazo, y para analizarlo en la práctica clínica habitual.

Primera investigación de un nuevo fármaco con potencial en personas, para determinar cómo el fármaco actúa en el cuerpo, y cómo el cuerpo reacciona frente al fármaco- como se absorbe, se distribuye y se metaboliza o cómo es alterado/usado por el cuerpo. Comúnmente se lleva a cabo en un pequeño grupo de voluntarios sanos.

Primeros estudios para evaluar la eficacia clínica del fármaco, y por lo tanto llevado a cabo en pacientes enfermos. En esta fase también se evalúan los efectos adversos a corto plazo y los riesgos de seguridad asociados al fármaco en investigación.

Estudios llevados a cabo en un número mayor de pacientes comparando el fármaco en investigación con el mejor tratamiento existente o estándar de tratamiento en esa enfermedad en particular. Si los resultados obtenidos son positivos, toda la información obtenida hasta la fecha es recopilada en un dossier y se hace una solicitud de autorización a las autoridadessanitarias para uso clínico.

Imagen 1: Proceso de desarrollo de un fármaco

Laboratorio ~4 años

Pre-clínica ~1,5 años

Clínica ~5 años

Aprobación reguladora

~1,5 años

10.000 – 5.000

250

5

1

PRODUCTOS

~ 1

2 añ

os

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1. Introducción al proceso de desarrollo de fármacos

Los nuevos medicamentos se originan en laboratorios donde investigadores identifican, aíslan y estudian miles de moléculas por su potencial como futuras terapias contra el cáncer.

Una vez la molécula candidata (producto) ha sido identificada en el laboratorio, se somete a una rigurosa fase preclínica (en el laboratorio y/o en animales) para evaluar sus propiedades químicas, biológicas y toxicológicas (efectos nocivos).

Estos ensayos preclínicos permiten a los investigadores una visión de si el compuesto puede tener actividad anti tumoral.

Cuando los resultados de los ensayos clínicos indican que el producto en estudio es seguro y eficaz la compañía solicita la admisión a las autoridades sanitarias para la autorización de comercialización (permiso para vender y usar

Si los resultados de los estudios preclínicos son positivos el producto puede entrar en el programa del ensayo clínico: esto implica varias ‘fases’ de estudio empezando con pequeños estudios generalmente en voluntarios sanos y progresando paso a paso hasta la evaluación del fármaco en personas con la enfermedad. En cada fase, solo aquellos productos que cumplen con criterios estrictos de seguridad y eficacia pasarán a la siguiente fase.

el fármaco en la práctica médica habitual). Esto generalmente ocurre después de que la fase III sea exitosa, pero puede ocurrir antes en algunas enfermedades donde existen pocas opciones de tratamiento, descrita esta situación como ‘alta necesidad médica’.

Finalmente, si se concede la autorización de comercialización, el nuevo tratamiento estará disponible bajo prescripción médica. Existen normas estrictas en cuanto a la autorización concedida al tratamiento – y sólo podrá ser utilizado en pacientes con las enfermedades (indicaciones) descritas en la autorización.

El uso del medicamento seguirá siendo cuidadosamente monitorizado de acuerdo a la práctica médica aprobada.

Los ensayos clínicos se categorizan por fases:

2. Qué es un ensayo clínico

De las 5.000 moléculas que se identifican en el laboratorio, alrededor de 250 entrarán en fase preclínica. De estas 250, menos de 10 pasan a ensayos clínicos y de promedio sólo una será aprobada por las autoridades reguladoras. El proceso de desarrollar un nuevo tratamiento desde la fase de investigación (laboratorio) hasta la clínica se estima que dura en torno a 10-13 años.1

1(Industrias farmacéuticas y asociaciones (EFPIA). Consulta hecha en noviembre 2012. Disponible en: http://62.102.106.100/Content/Default.asp?PageID=361)

Los ensayos clínicos estudian las reacciones de los tratamientos en el cuerpo humano y son diseñados para asegurar que un fármaco es tolerado y eficaz antes de ser aprobado por las autoridades sanitarias y estar disponible para su uso por los médicos. Los estudios varían en su objetivo principal (es decir, el resultado más importante del estudio), el número de pacientes involucrados y los detalles del diseño del estudio. Sin embargo, todos los estudios clínicos cumplen con un conjunto de criterios estrictos para proteger a los pacientes involucrados y asegurar una evaluación rigurosa del fármaco.

Evaluación de la seguridad

Evaluación de la eficacia

Revisión del tratamiento en la práctica clínica

Confirmación de hallazgos en una población mayor de pacientes

Imagen 2: Fases del ensayo clínico

FASE I FASE II FASE III FASE IV

Fase del ensayo

Definición

I

II

III

IV También conocidos como estudios post-comercialización. Se llevan a cabo después de que el medicamento haya sido aprobado por las autoridades reguladoras y pueden incluir miles de pacientes. Estos ensayos generalmente están diseñados para evaluar la seguridad y eficacia del fármaco a largo plazo, y para analizarlo en la práctica clínica habitual.

Primera investigación de un nuevo fármaco con potencial en personas, para determinar cómo el fármaco actúa en el cuerpo, y cómo el cuerpo reacciona frente al fármaco- como se absorbe, se distribuye y se metaboliza o cómo es alterado/usado por el cuerpo. Comúnmente se lleva a cabo en un pequeño grupo de voluntarios sanos.

Primeros estudios para evaluar la eficacia clínica del fármaco, y por lo tanto llevado a cabo en pacientes enfermos. En esta fase también se evalúan los efectos adversos a corto plazo y los riesgos de seguridad asociados al fármaco en investigación.

Estudios llevados a cabo en un número mayor de pacientes comparando el fármaco en investigación con el mejor tratamiento existente o estándar de tratamiento en esa enfermedad en particular. Si los resultados obtenidos son positivos, toda la información obtenida hasta la fecha es recopilada en un dossier y se hace una solicitud de autorización a las autoridadessanitarias para uso clínico.

Imagen 1: Proceso de desarrollo de un fármaco

Laboratorio ~4 años

Pre-clínica ~1,5 años

Clínica ~5 años

Aprobación reguladora

~1,5 años

10.000 – 5.000

250

5

1

PRODUCTOS

~ 1

2 añ

os

4/21 5/21

3. Diseño de los ensayos clínicos

Población de pacientes

Brazo control en un ensayo clínico

Objetivos

2(Chin R, Lee BY, Principles and Practice of Clinical Trial Medicine. Amsterdam, The Netherlands: Academic Press; 2008:3-16.)

4. Objetivos en los ensayos clínicosObjetivos Primarios

Supervivencia global (SG)

Puntos importantes a tener en cuenta sobre la SG como objetivo principal:

• La SG es percibida como el mejor objetivo

clínico por muchas autoridades sanitarias debido a que mide la supervivencia.

•

Supervivencia libre de progresión (SLP)

Calidad de vida (QoL)

Puntos importantes a tener en cuenta sobre SLP como objetivo principal:

• La progresión de la enfermedad suele provocar

síntomas que afectan a la calidad de vida de los pacientes, por lo que retrasar la progresión de la enfermedad es muy relevante para los pacientes y es un objetivo importante para médicos y enfermeras.

•

Los ensayos clínicos se diseñan de acuerdo a diferentes parámetros con el fin de obtener resultados significativos. Estos parámetros incluyen la población de pacientes a ser estudiada, el tratamiento que se investigará, los objetivos y los métodos con los que se llevará a cabo el ensayo (por ejemplo: aleatorio vs no aleatorio).

Los pacientes deben cumplir ciertos criterios específicos para poder ser incluidos en un ensayo. Criterios comunes de entrada son: tener un determinado tipo de cáncer, tener un historial de tratamiento concreto o estar en un determinado grupo de edad. Los criterios de inclusión ayudan a asegurar que las personas en el ensayo son, en lo posible, similares entre sí (en términos de perfil básico, tipo y fase de la enfermedad), de esta forma los resultados de cualquier efecto del tratamiento podrán ser asociados al propio tratamiento del fármaco y no a otros factores.

En los ensayos controlados - la mayoría de fase III y algunos ensayos de fase II entran en esta categoría - el fármaco o el régimen investigado se compara con un control. El control puede ser bien un medicamento ineficaz llamado placebo (si no hay terapias efectivas disponi-bles para la enfermedad en estudio) o un tratamiento estándar – uno ampliamente utilizado y considerado eficaz en el momento que el ensayo se ha diseñado. Aunque a veces se usa un placebo como control en los ensayos clínicos, rara vez se utiliza en los ensayos de cáncer, por razones éticas. Es importante tener en cuenta que debido a que algunos ensayos clínicos tardan meses o incluso años en completarse, el tratamiento estándar puede ya no estar en uso para cuando los resultados del ensayo son reportados.

El diseño del ensayo aun no estará completo cuando la población a estudiar, el tratamiento y objetivos finales hayan sido identificados y definidos. En la fase III y en algunos ensayos de fase II en cáncer, la población de pacientes puede ser aleatorizada (es decir, los pacientes son asignados al azar para recibir alguno de los tratamientos alternativos en estudio) y estratificada (separados por un factor independiente del tratamiento, a menudo para asegurar que el mismo número de participantes con una característica que se cree que afecta al pronóstico o a la respuesta de la intervención se asigne a cada grupo de comparación). El estándar de excelencia en investigación clínica es un ensayo científicamente riguroso, aleatorizado y bien controlado.2

El objetivo de un ensayo clínico es evaluar los resultados y probar la eficacia y tolerabilidad clínica del tratamiento en una enfermedad en particular. El ensayo clínico establece un objetivo principal. Este es el objetivo más importante del estudio y, cuando se consigue, significa un resultado positivo para el ensayo y el tratamiento que se está evaluando.

En el protocolo del ensayo clínico se detalla el diseño para el desarrollo del estudio y establece los objetivos del mismo. Se especifican igualmente pautas muy claras sobre cómo y cuándo medirlos y evaluarlos.

El objetivo principal generalmente evalúa la eficacia del tratamiento (la capacidad de un fármaco para producir un efecto deseado). Un ensayo también puede definir uno o más objetivos secundarios. Estos incluyen normalmente medidas de eficacia secundarias (evaluaciones adicionales diseñadas para evaluar la eficacia clínica del fármaco en el control de la enfermedad) y objetivos de seguridad (diseñado para medir la tolerancia y seguridad del tratamiento durante el período de estudio).

Realización del ensayo

Dependiendo del estadío del cáncer, los ensayos tienden a buscar cambios en los siguientes parámetros:

Es el porcentaje de pacientes que siguen vivos transcurrido un período de tiempo definido después del diagnóstico o, en el caso de tratamientos en estudio, el porcentaje de pacientes vivos en un tiempo definido desde que comenzó el tratamiento.

La SG normalmente se reporta como una tasa de supervivencia a cinco años, es decir, porcentaje de pacientes vivos cinco años después del diagnóstico o del inicio tratamiento. Las tasas de SG reportadas después del diagnóstico pueden variar en diferentes enfermedades, ya que algunos tipos de cáncer tienen una mejor perspectiva (tasa de supervivencia) que otros. El efecto de un tratamiento en la SG debería ser evaluado en relación con los antecedentes o con la SG esperada para un determinado cáncer.

Sin embargo, medir la SG puede ser problemático cuando se evalúan primeras líneas de tratamiento (la línea de terapia es la secuencia de terapias por las que pasa un paciente, por ejemplo, la primera línea es el primer tratamiento usado contra el tumor y es seguido por un tratamiento de segunda línea cuando se recae a la primera línea). Esto es porque la SG está a menudo influenciada por las líneas posteriores de tratamientos, que hacen difícil determinar el verdadero efecto que el tratamiento de primera línea tiene sobre la SG.

Proporción de pacientes que transcurrido un período de tiempo definido su enfermedad no ha empeorado, es decir, se mantienen sin progresión de la enfermedad (PE).

Por ejemplo, la SLP-6 es la tasa o proporción de pacientes que recibieron un tratamiento y sobreviven sin empeoramiento de la enfermedad seis meses después de comenzar el tratamiento.

Si un medicamento deja de tener eficacia, el paciente puede cambiar a otro tratamiento (cruzar) o tomar tratamientos adicionales. A diferencia de otros parámetros (por ejemplo en SG), la SLP no se ve afectada por este cruce o posteriores líneas de tratamiento (tratamientos posteriores y normalmente diferentes al tratamiento anterior), ya que sólo mide hasta que la enfermedad empeora.

Los ensayos clínicos pueden evaluar el efecto de los tratamientos sobre el bienestar y las capacidades básicas de un paciente en la vida diaria. Estas se miden usando las herramientas de calidad de vida (cuestionarios y escalas) que han sido desarrollados para evaluar aspectos específicos que en determinados diagnósticos de cáncer se sabe que afectan a la calidad de vida.

Algunos ensayos incluyen también Resultados Reportados por los propios Pacientes (PROs, en sus siglas en inglés) como forma de medir la calidad de vida. Estas medidas son especialmente importantes para los pacientes, ya que muestran el impacto del tratamiento en su vida diaria desde el punto de vista del paciente.

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3. Diseño de los ensayos clínicos

Población de pacientes

Brazo control en un ensayo clínico

Objetivos

2(Chin R, Lee BY, Principles and Practice of Clinical Trial Medicine. Amsterdam, The Netherlands: Academic Press; 2008:3-16.)

4. Objetivos en los ensayos clínicosObjetivos Primarios

Supervivencia global (SG)

Puntos importantes a tener en cuenta sobre la SG como objetivo principal:

• La SG es percibida como el mejor objetivo

clínico por muchas autoridades sanitarias debido a que mide la supervivencia.

•

Supervivencia libre de progresión (SLP)

Calidad de vida (QoL)

Puntos importantes a tener en cuenta sobre SLP como objetivo principal:

• La progresión de la enfermedad suele provocar

síntomas que afectan a la calidad de vida de los pacientes, por lo que retrasar la progresión de la enfermedad es muy relevante para los pacientes y es un objetivo importante para médicos y enfermeras.

•

Los ensayos clínicos se diseñan de acuerdo a diferentes parámetros con el fin de obtener resultados significativos. Estos parámetros incluyen la población de pacientes a ser estudiada, el tratamiento que se investigará, los objetivos y los métodos con los que se llevará a cabo el ensayo (por ejemplo: aleatorio vs no aleatorio).

Los pacientes deben cumplir ciertos criterios específicos para poder ser incluidos en un ensayo. Criterios comunes de entrada son: tener un determinado tipo de cáncer, tener un historial de tratamiento concreto o estar en un determinado grupo de edad. Los criterios de inclusión ayudan a asegurar que las personas en el ensayo son, en lo posible, similares entre sí (en términos de perfil básico, tipo y fase de la enfermedad), de esta forma los resultados de cualquier efecto del tratamiento podrán ser asociados al propio tratamiento del fármaco y no a otros factores.

En los ensayos controlados - la mayoría de fase III y algunos ensayos de fase II entran en esta categoría - el fármaco o el régimen investigado se compara con un control. El control puede ser bien un medicamento ineficaz llamado placebo (si no hay terapias efectivas disponi-bles para la enfermedad en estudio) o un tratamiento estándar – uno ampliamente utilizado y considerado eficaz en el momento que el ensayo se ha diseñado. Aunque a veces se usa un placebo como control en los ensayos clínicos, rara vez se utiliza en los ensayos de cáncer, por razones éticas. Es importante tener en cuenta que debido a que algunos ensayos clínicos tardan meses o incluso años en completarse, el tratamiento estándar puede ya no estar en uso para cuando los resultados del ensayo son reportados.

El diseño del ensayo aun no estará completo cuando la población a estudiar, el tratamiento y objetivos finales hayan sido identificados y definidos. En la fase III y en algunos ensayos de fase II en cáncer, la población de pacientes puede ser aleatorizada (es decir, los pacientes son asignados al azar para recibir alguno de los tratamientos alternativos en estudio) y estratificada (separados por un factor independiente del tratamiento, a menudo para asegurar que el mismo número de participantes con una característica que se cree que afecta al pronóstico o a la respuesta de la intervención se asigne a cada grupo de comparación). El estándar de excelencia en investigación clínica es un ensayo científicamente riguroso, aleatorizado y bien controlado.2

El objetivo de un ensayo clínico es evaluar los resultados y probar la eficacia y tolerabilidad clínica del tratamiento en una enfermedad en particular. El ensayo clínico establece un objetivo principal. Este es el objetivo más importante del estudio y, cuando se consigue, significa un resultado positivo para el ensayo y el tratamiento que se está evaluando.

En el protocolo del ensayo clínico se detalla el diseño para el desarrollo del estudio y establece los objetivos del mismo. Se especifican igualmente pautas muy claras sobre cómo y cuándo medirlos y evaluarlos.

El objetivo principal generalmente evalúa la eficacia del tratamiento (la capacidad de un fármaco para producir un efecto deseado). Un ensayo también puede definir uno o más objetivos secundarios. Estos incluyen normalmente medidas de eficacia secundarias (evaluaciones adicionales diseñadas para evaluar la eficacia clínica del fármaco en el control de la enfermedad) y objetivos de seguridad (diseñado para medir la tolerancia y seguridad del tratamiento durante el período de estudio).

Realización del ensayo

Dependiendo del estadío del cáncer, los ensayos tienden a buscar cambios en los siguientes parámetros:

Es el porcentaje de pacientes que siguen vivos transcurrido un período de tiempo definido después del diagnóstico o, en el caso de tratamientos en estudio, el porcentaje de pacientes vivos en un tiempo definido desde que comenzó el tratamiento.

La SG normalmente se reporta como una tasa de supervivencia a cinco años, es decir, porcentaje de pacientes vivos cinco años después del diagnóstico o del inicio tratamiento. Las tasas de SG reportadas después del diagnóstico pueden variar en diferentes enfermedades, ya que algunos tipos de cáncer tienen una mejor perspectiva (tasa de supervivencia) que otros. El efecto de un tratamiento en la SG debería ser evaluado en relación con los antecedentes o con la SG esperada para un determinado cáncer.

Sin embargo, medir la SG puede ser problemático cuando se evalúan primeras líneas de tratamiento (la línea de terapia es la secuencia de terapias por las que pasa un paciente, por ejemplo, la primera línea es el primer tratamiento usado contra el tumor y es seguido por un tratamiento de segunda línea cuando se recae a la primera línea). Esto es porque la SG está a menudo influenciada por las líneas posteriores de tratamientos, que hacen difícil determinar el verdadero efecto que el tratamiento de primera línea tiene sobre la SG.

Proporción de pacientes que transcurrido un período de tiempo definido su enfermedad no ha empeorado, es decir, se mantienen sin progresión de la enfermedad (PE).

Por ejemplo, la SLP-6 es la tasa o proporción de pacientes que recibieron un tratamiento y sobreviven sin empeoramiento de la enfermedad seis meses después de comenzar el tratamiento.

Si un medicamento deja de tener eficacia, el paciente puede cambiar a otro tratamiento (cruzar) o tomar tratamientos adicionales. A diferencia de otros parámetros (por ejemplo en SG), la SLP no se ve afectada por este cruce o posteriores líneas de tratamiento (tratamientos posteriores y normalmente diferentes al tratamiento anterior), ya que sólo mide hasta que la enfermedad empeora.

Los ensayos clínicos pueden evaluar el efecto de los tratamientos sobre el bienestar y las capacidades básicas de un paciente en la vida diaria. Estas se miden usando las herramientas de calidad de vida (cuestionarios y escalas) que han sido desarrollados para evaluar aspectos específicos que en determinados diagnósticos de cáncer se sabe que afectan a la calidad de vida.

Algunos ensayos incluyen también Resultados Reportados por los propios Pacientes (PROs, en sus siglas en inglés) como forma de medir la calidad de vida. Estas medidas son especialmente importantes para los pacientes, ya que muestran el impacto del tratamiento en su vida diaria desde el punto de vista del paciente.

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4. Objetivos en los ensayos clínicos

Tasa de respuesta (TR)

•

•

•

•

Tasa de respuesta objetiva (RO)Porcentaje de pacientes con reducción (Respuesta parcial - RP) y / o desaparición del tamaño tumoral (Respuesta completa - RC) después del tratamiento.

Tasa de control de la enfermedad (TCE) o tasa de beneficio clínico (TBC)

Porcentaje de pacientes cuyo cáncer se reduce o permanece estable durante un cierto período de tiempo. La TCE es la suma de la tasa completa, tasa parcial y tasa de enfermedad estable.

Duración de la respuesta (DR)Tiempo que pasa desde la confirmación de respuesta parcial (RP), de respuesta completa (RC) o de enfermedad estable (EE), hasta que la enfermedad progresa después del tratamiento (progresión de la enfermedad o PE).

Objetivos secundarios

Estado funcional (EF)

Tiempo hasta la progresión (TP)

TP es el tiempo desde que el paciente empieza a ser estudiado hasta la progresión del tumor, no incluyendo la muerte. Esto es lo que diferencia a este parámetro de la SLP (supervivencia libre de progresión), que mide el tiempo hasta la progresión del tumor o lamuerte.

Tasa de supervivencia relativaRelación entre las probabilidades de sobrevivir de un paciente con cáncer en un periodo de tiempo determinado, y las probabilidades de sobrevivir de una persona sin cáncer de la misma edad y sexo.

Supervivencia libre de enfermedad (SLE)Tiempo después del tratamiento que un paciente sobrevive sin signos de la enfermedad.

Supervivencia libre de progresión/recaída a distancia (SLP)El tiempo después del tratamiento que un pacientesobrevive sin signos de la enfermedad en una parte diferente del cuerpo al lugar donde se originó el tumor (es decir, el tiempo sin aparición de nuevas metástasis - proceso de diseminación de la enfermedad a un órgano o zona diferente a la que se inició).

El tiempo que un paciente vive (o sobrevive) sin recaída de la enfermedad invasiva después del tratamiento adyuvante (tratamiento que se administra en adición al tratamiento principal, por ejemplo, quimioterapia dada tras la cirugía, que tiene como objetivo retrasar o prevenir la enfermedad recurrente mediante la destrucción de posibles células cancerosas residuales existentes).

Supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI)

Enfermedad mínima residual (EMR)La presencia de células malignas residuales que permanecen en el organismo del paciente durante o después del tratamiento. Es una causa importante de la recaída en cánceres como la leucemia.

Supervivencia libre de eventos (SLE)Duración desde el comienzo del tratamiento hasta un "evento" predefinido, que puede incluir complicaciones específicas de la enfermedad o del tratamiento.

Respuesta patológica completa (RPC)La ausencia de cualquier tipo de cáncer invasivo residual después del tratamiento.

Puntos importantes a tener en cuenta sobre la RO como criterio de valoración:

•

•

•

La tasa de respuesta evalúa si un paciente está respondiendo al tratamiento. Por ejemplo, midiendo el tamaño del tumor, por lo general usando un escáner o rayos X. Si el tamaño del tumor se ha reducido, se considera que ha habido "respuesta". Hay diferentes formas de determinar la tasa de respuesta, siendo a menudo utilizados en ensayos clínicos los internacionalmente reconocidos criterios RECIST (siglas en inglés de: Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos).

La respuesta completa (RC)Desaparición de toda evidencia clínica de la enfermedad. Normalmente esto significa la desaparición del tumor medible mediante técnicas de imagen (escáner / pruebas radiológicas) y/o por análisis de muestras biológicas (tejidos, biopsias, sangre, etc.).

La respuesta parcial (RP)Al menos 30% de reducción en el tamaño de todos los tumores medibles.

Enfermedad estable (EE) o ningún cambio (NC)Entre un 30% de reducción o un aumento de <25% en el tamaño en todos los tumores detectables. La razón de que estas "reducciones" o "aumentos" sean consideradas como "enfermedad estable" se debe a que sin tratamiento, se podría esperar que muchos tumores existentes continuarían creciendo o diseminándose, y no disminuyendo de tamaño o creciendo a un ritmo más lento de lo esperado.

Progresión de la enfermedad (PE)Pacientes o proporción de pacientes con un aumento de ≥ 25% en el tamaño de los tumores desde la anterior medición. A diferencia de los parámetros RC, RP o EE, la PE sugiere que el cáncer está avanzando, no reduciéndose ni estabilizándose.

La tasa de respuesta objetiva es una medición física del tamaño del tumor, y se considera como un indicador de la eficacia del tratamiento.

La RO puede proporcionar a los médicos información importante sobre cómo un paciente está reaccionando ante un tratamiento.

La RO puede ser especialmente importante en ciertos tipos de cáncer, especialmente aquellos que causan lesiones deformantes, por ejemplo carcinoma basal celular, donde se puede utilizar una cirugía extensiva para eliminar lesiones.

Mide la eficacia con la que un paciente diagnosticado de cáncer puede realizar tareas comunes en su vida diaria antes, durante o después del tratamiento. Las escalas numéricas específicas del estado funcional, indican niveles de discapacidad debido a la enfermedad y/o gravedad de los síntomas. Las dos escalas principales son:

ECOGClasifica el estado funcional del paciente de cero a cinco, donde cero indica que está en plena actividad y cinco que está muerto. Una persona es un tres si tiene capacidad de autocuidado limitada, o está confinada en la cama o una silla durante más del 50% del tiempo que está despierto.

Escala KarnofskyEvalúa la gravedad del cáncer relacionando los síntomas y el grado de discapacidad en una escala que va desde el 100% (sin síntomas) al 0% (muerto). Un porcentaje del 50% indica que un paciente requiere asistencia habitualmente y una atención médica frecuente.

Se espera que los tratamientos para el cáncer impacten en los resultados del estado funcional - tanto positivamente si la carga de la enfermedad se reduce o negativamente si los tratamientos tienen efectos secundarios que afectan a la capacidad del paciente para realizar tareas comunes.

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4. Objetivos en los ensayos clínicos

Tasa de respuesta (TR)

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Tasa de respuesta objetiva (RO)Porcentaje de pacientes con reducción (Respuesta parcial - RP) y / o desaparición del tamaño tumoral (Respuesta completa - RC) después del tratamiento.

Tasa de control de la enfermedad (TCE) o tasa de beneficio clínico (TBC)

Porcentaje de pacientes cuyo cáncer se reduce o permanece estable durante un cierto período de tiempo. La TCE es la suma de la tasa completa, tasa parcial y tasa de enfermedad estable.

Duración de la respuesta (DR)Tiempo que pasa desde la confirmación de respuesta parcial (RP), de respuesta completa (RC) o de enfermedad estable (EE), hasta que la enfermedad progresa después del tratamiento (progresión de la enfermedad o PE).

Objetivos secundarios

Estado funcional (EF)

Tiempo hasta la progresión (TP)

TP es el tiempo desde que el paciente empieza a ser estudiado hasta la progresión del tumor, no incluyendo la muerte. Esto es lo que diferencia a este parámetro de la SLP (supervivencia libre de progresión), que mide el tiempo hasta la progresión del tumor o lamuerte.

Tasa de supervivencia relativaRelación entre las probabilidades de sobrevivir de un paciente con cáncer en un periodo de tiempo determinado, y las probabilidades de sobrevivir de una persona sin cáncer de la misma edad y sexo.

Supervivencia libre de enfermedad (SLE)Tiempo después del tratamiento que un paciente sobrevive sin signos de la enfermedad.

Supervivencia libre de progresión/recaída a distancia (SLP)El tiempo después del tratamiento que un pacientesobrevive sin signos de la enfermedad en una parte diferente del cuerpo al lugar donde se originó el tumor (es decir, el tiempo sin aparición de nuevas metástasis - proceso de diseminación de la enfermedad a un órgano o zona diferente a la que se inició).

El tiempo que un paciente vive (o sobrevive) sin recaída de la enfermedad invasiva después del tratamiento adyuvante (tratamiento que se administra en adición al tratamiento principal, por ejemplo, quimioterapia dada tras la cirugía, que tiene como objetivo retrasar o prevenir la enfermedad recurrente mediante la destrucción de posibles células cancerosas residuales existentes).

Supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI)

Enfermedad mínima residual (EMR)La presencia de células malignas residuales que permanecen en el organismo del paciente durante o después del tratamiento. Es una causa importante de la recaída en cánceres como la leucemia.

Supervivencia libre de eventos (SLE)Duración desde el comienzo del tratamiento hasta un "evento" predefinido, que puede incluir complicaciones específicas de la enfermedad o del tratamiento.

Respuesta patológica completa (RPC)La ausencia de cualquier tipo de cáncer invasivo residual después del tratamiento.

Puntos importantes a tener en cuenta sobre la RO como criterio de valoración:

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La tasa de respuesta evalúa si un paciente está respondiendo al tratamiento. Por ejemplo, midiendo el tamaño del tumor, por lo general usando un escáner o rayos X. Si el tamaño del tumor se ha reducido, se considera que ha habido "respuesta". Hay diferentes formas de determinar la tasa de respuesta, siendo a menudo utilizados en ensayos clínicos los internacionalmente reconocidos criterios RECIST (siglas en inglés de: Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos).

La respuesta completa (RC)Desaparición de toda evidencia clínica de la enfermedad. Normalmente esto significa la desaparición del tumor medible mediante técnicas de imagen (escáner / pruebas radiológicas) y/o por análisis de muestras biológicas (tejidos, biopsias, sangre, etc.).

La respuesta parcial (RP)Al menos 30% de reducción en el tamaño de todos los tumores medibles.

Enfermedad estable (EE) o ningún cambio (NC)Entre un 30% de reducción o un aumento de <25% en el tamaño en todos los tumores detectables. La razón de que estas "reducciones" o "aumentos" sean consideradas como "enfermedad estable" se debe a que sin tratamiento, se podría esperar que muchos tumores existentes continuarían creciendo o diseminándose, y no disminuyendo de tamaño o creciendo a un ritmo más lento de lo esperado.

Progresión de la enfermedad (PE)Pacientes o proporción de pacientes con un aumento de ≥ 25% en el tamaño de los tumores desde la anterior medición. A diferencia de los parámetros RC, RP o EE, la PE sugiere que el cáncer está avanzando, no reduciéndose ni estabilizándose.

La tasa de respuesta objetiva es una medición física del tamaño del tumor, y se considera como un indicador de la eficacia del tratamiento.

La RO puede proporcionar a los médicos información importante sobre cómo un paciente está reaccionando ante un tratamiento.

La RO puede ser especialmente importante en ciertos tipos de cáncer, especialmente aquellos que causan lesiones deformantes, por ejemplo carcinoma basal celular, donde se puede utilizar una cirugía extensiva para eliminar lesiones.

Mide la eficacia con la que un paciente diagnosticado de cáncer puede realizar tareas comunes en su vida diaria antes, durante o después del tratamiento. Las escalas numéricas específicas del estado funcional, indican niveles de discapacidad debido a la enfermedad y/o gravedad de los síntomas. Las dos escalas principales son:

ECOGClasifica el estado funcional del paciente de cero a cinco, donde cero indica que está en plena actividad y cinco que está muerto. Una persona es un tres si tiene capacidad de autocuidado limitada, o está confinada en la cama o una silla durante más del 50% del tiempo que está despierto.

Escala KarnofskyEvalúa la gravedad del cáncer relacionando los síntomas y el grado de discapacidad en una escala que va desde el 100% (sin síntomas) al 0% (muerto). Un porcentaje del 50% indica que un paciente requiere asistencia habitualmente y una atención médica frecuente.

Se espera que los tratamientos para el cáncer impacten en los resultados del estado funcional - tanto positivamente si la carga de la enfermedad se reduce o negativamente si los tratamientos tienen efectos secundarios que afectan a la capacidad del paciente para realizar tareas comunes.

•

•

4. Objetivos en los ensayos clínicos

8/21 9/21

Variables farmacocinéticas

La farmacocinética es el estudio de lo que le sucede a un fármaco cuando entra en el cuerpo. En particular, la concentración del fármaco en la sangre durante un período de tiempo. Las variables farmacocinéticas se utilizan principalmente cuando un estudio compara la misma molécula, y está buscando identificar la dosis a la que el fármaco es más eficaz para la enfermedad a la que va dirigido.

Las curvas representadas (véase la imagen 3) indican la concentración de dos formulaciones diferentes de un fármaco respecto al tiempo.

Cmax es la concentración máxima del fármaco en el suero sanguíneo durante un intervalo dedosis determinado.

Cmin es la concentración mínima de fármaco en suero sanguíneo durante un intervalo de dosis determinado. En términos de dosificación, cuando un fármaco alcanza su nivel Cmin indica que necesita la siguiente dosis - por lo que el tiempo de la administración del fármaco a Cmin

se correlaciona con la frecuencia de dosificación de un fármaco.

Variables de estudio comparativo

Los estudios comparativos evalúan si existe una diferencia en la farmacocinética de un fármaco en diferentes subgrupos de pacientes o métodos de administración de fármacos. Un estudio comparativo podría ser utilizado, por ejemplo, para comparar las poblaciones que tienen diferentes Índices de masa corporal (IMC), para determinar si la dosificación debe ajustarse al peso.

Imagen 3: Curva de Farmacocinética

0 200 400 600 800 1000 1200

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

02000 400 600

Tiempo

800 1000 1200

Con

cent

raci

ón m

edia

sér

ica

Grafica con valores hipotéticos, no representa información real.

Fármaco A

Fármaco B

Efectos adversos (EA) Cuando un tratamiento se considera seguro no significa que no existan riesgos potencialesasociados a su uso, sino que los beneficios para el paciente al tomar el tratamiento se consideran superiores a los riesgos potenciales. Un Efecto Adverso es cualquier síntoma no deseado desfavorable, signo (por ejemplo, un descubrimiento anormal en el laboratorio) o enfermedad, asociados al tratamiento. Los Efectos Adversos se pueden clasificar en función de su gravedad:

Grado 1 Asintomático o síntomas leves; para este grado de EA, no se recomienda tratamiento.

Grado 2 Moderado; para este grado de EA, una intervención mínima, local o no invasiva puede estar indicada. Puede suponer por ejemplo el tratamiento de los síntomas (como náuseas y vómitos causados por el tratamiento del cáncer que se pueden tratar o prevenir mediante fármacos para parar el malestar, en vez de parar el tratamiento oncológico).

Grado 3 Grave pero no inmediatamente peligroso para la vida. Para estos EAs la hospitalización para la investigación del mismo están a menudo indicados.

Grado 4 Generalmente con consecuencias potencialmente mortales. Para estos EAs una intervención urgente está indicada.

Grado 5 Muerte relacionada por EA.

TABLA 1 : Grados de Efectos Adversos

Nivel Cmin Nivel Cmin

Nivel Cmax Nivel Cmax

4. Objetivos en los ensayos clínicos

8/21 9/21

Variables farmacocinéticas

La farmacocinética es el estudio de lo que le sucede a un fármaco cuando entra en el cuerpo. En particular, la concentración del fármaco en la sangre durante un período de tiempo. Las variables farmacocinéticas se utilizan principalmente cuando un estudio compara la misma molécula, y está buscando identificar la dosis a la que el fármaco es más eficaz para la enfermedad a la que va dirigido.

Las curvas representadas (véase la imagen 3) indican la concentración de dos formulaciones diferentes de un fármaco respecto al tiempo.

Cmax es la concentración máxima del fármaco en el suero sanguíneo durante un intervalo dedosis determinado.

Cmin es la concentración mínima de fármaco en suero sanguíneo durante un intervalo de dosis determinado. En términos de dosificación, cuando un fármaco alcanza su nivel Cmin indica que necesita la siguiente dosis - por lo que el tiempo de la administración del fármaco a Cmin

se correlaciona con la frecuencia de dosificación de un fármaco.

Variables de estudio comparativo

Los estudios comparativos evalúan si existe una diferencia en la farmacocinética de un fármaco en diferentes subgrupos de pacientes o métodos de administración de fármacos. Un estudio comparativo podría ser utilizado, por ejemplo, para comparar las poblaciones que tienen diferentes Índices de masa corporal (IMC), para determinar si la dosificación debe ajustarse al peso.

Imagen 3: Curva de Farmacocinética

0 200 400 600 800 1000 1200

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Tiempo

800 1000 1200

Con

cent

raci

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Grafica con valores hipotéticos, no representa información real.

Fármaco A

Fármaco B

Efectos adversos (EA) Cuando un tratamiento se considera seguro no significa que no existan riesgos potencialesasociados a su uso, sino que los beneficios para el paciente al tomar el tratamiento se consideran superiores a los riesgos potenciales. Un Efecto Adverso es cualquier síntoma no deseado desfavorable, signo (por ejemplo, un descubrimiento anormal en el laboratorio) o enfermedad, asociados al tratamiento. Los Efectos Adversos se pueden clasificar en función de su gravedad:

Grado 1 Asintomático o síntomas leves; para este grado de EA, no se recomienda tratamiento.

Grado 2 Moderado; para este grado de EA, una intervención mínima, local o no invasiva puede estar indicada. Puede suponer por ejemplo el tratamiento de los síntomas (como náuseas y vómitos causados por el tratamiento del cáncer que se pueden tratar o prevenir mediante fármacos para parar el malestar, en vez de parar el tratamiento oncológico).

Grado 3 Grave pero no inmediatamente peligroso para la vida. Para estos EAs la hospitalización para la investigación del mismo están a menudo indicados.

Grado 4 Generalmente con consecuencias potencialmente mortales. Para estos EAs una intervención urgente está indicada.

Grado 5 Muerte relacionada por EA.

TABLA 1 : Grados de Efectos Adversos

Nivel Cmin Nivel Cmin

Nivel Cmax Nivel Cmax

Conceptos estadísticos clave

10/21 11/21

5. Conceptos estadísticos clave

5. Conceptos estadísticos clave

Los análisis estadísticos miden y evalúan los datos del estudio para tratar de proporcionar medidas objetivas de la eficacia de los tratamientos, la probabilidad de que las diferencias entre los tratamientos muestren cambios relevantes en el riesgo de ciertos eventos (signos, síntomas o factores de la enfermedad) y dan una medida matemáticamente precisa de la eficacia y beneficios de los tratamientos.

La interpretación correcta de los resultados de los ensayos clínicos depende del adecuado y preciso análisis estadístico y la comprensión de lo que significan tanto numéricamente comoen impacto a los pacientes

Usando estadísticas para describirdiferencias

Significación Estadística Medida matemática que sirve para evaluar la diferencia entre los grupos estudiados; se mide la diferencia en un valor (por ejemplo: número de personas que consiguieron una RC) que se ha podido observar en un grupo de tratamientoen comparación con el otro, y se considera quees estadísticamente significativa si se trata de un valor mayor que el que el que se podría esperar que sucediera solo por casualidad.

Valores de probabilidad (p) El p-valor es la probabilidad de obtener un resultado estadístico por casualidad. Cuanto más bajo sea el p-valor, menos probable es que el resultado obtenido sea debido a la casualidad, y por lo tanto este resultado se podrá atribuir al fármaco sometido a ensayo.

El p-valor para que el resultado se considere significativo puede variar en algunos casos pero por lo general se fija en 0,05. Un p-valor de 0,05 significa que hay sólo un 5% probabilidad de que el resultado ocurriese por casualidad - y por lo tanto que el resultado sea debido a una verdadera diferencia entre los efectos del tratamiento.

Promedios - la mediana y la media

Imagen 5: La Mediana

100

80

60

40

20

90

70

50

30

10

0

0 2 4 7 9Po

rcen

taje

de

supe

rviv

enci

a 00 211 333 666 888 11111010104 555 7 99 1212

Mediana

Grafica con valores hipotéticos, no representa información real.

El promedio de pacientes en el grupo control y en el grupo de tratamiento del estudio que alcanza un objetivo determinado, dice mucho sobre el efecto real del fármaco. Aunque lo verdaderamente importante es determinar si la diferencia entre los grupos de tratamiento es estadísticamente significativa (si la diferencia observada refleja un patrón y no se debe a la casualidad) y por lo tanto puede ofrecer un verdadero beneficio a los pacientes.

e.j. p = 1,43No significativo

e.j. p = 0,04Significativo

5% p-valor

Imagen 4: El p-valor y Significación Estadística

El p-valor es la probabilidad de que la diferencia entre los brazos del ensayo clínico sea debido al azar. Si el p-valor es menor de 0,05 significa que el resultado es estadísticamente significativo, es decir, que hay menos de un 5% de probabilidades de que el resultado ocurriese por azar.

Las mejoras observadas en valores como elde supervivencia libre de enfermedad o supervivencia global, se resumen en valores que reflejan por donde está “el centro” de todo el grupo.

La mediana es el valor medio de un conjunto de números cuando están colocados en orden de menor a mayor, por ejemplo, la mediana de 5, 7, 9, 10, 13, 18, 23 es 10. En un ensayo clínico, se alcanza la mediana cuando el 50% de los pacientes han experimentado un evento (como muerte o recurrencia). La mediana para una valoración final se representa normalmente con una 'm' minúscula, por ejemplo mELP (mediana de enfermedad libre de progresión). Es importante recordar que considerar el valor de la mediana para medir supervivencia no siempre proporciona la imagen más precisa de los efectos de un tratamiento. Por ejemplo,

si el 51% de los pacientes ganan sólo dos meses o menos de supervivencia gracias a un tratamiento, mientras que el 49% gana 10 o más meses, por definición la mediana de supervivencia se calcularía como menos de dos meses - que no es un verdadero reflejo del beneficio. Del mismo modo, si un ensayo tenía, por ejemplo, 800 pacientes, la mediana se alcanzaría una vez que 400 alcancen el objetivo (por ejemplo, experimentar un evento en particular). Pero el otro 400 puede potencialmente responder mucho mejor, y la mediana no reflejaría esto.

Otra forma de medida es - la media - .

La media es la estimación calculada al sumar un conjunto de números (por ejemplo, un conjunto de resultados) y dividiendo por el número de valores sumados. Por ejemplo la media de 5, 7, 9, 10, 13, 18, 23 es la suma de todos ellos divididos entre 7 = 12,1.

Supervivencia Global (meses)

Conceptos estadísticos clave

10/21 11/21

5. Conceptos estadísticos clave

5. Conceptos estadísticos clave

Los análisis estadísticos miden y evalúan los datos del estudio para tratar de proporcionar medidas objetivas de la eficacia de los tratamientos, la probabilidad de que las diferencias entre los tratamientos muestren cambios relevantes en el riesgo de ciertos eventos (signos, síntomas o factores de la enfermedad) y dan una medida matemáticamente precisa de la eficacia y beneficios de los tratamientos.

La interpretación correcta de los resultados de los ensayos clínicos depende del adecuado y preciso análisis estadístico y la comprensión de lo que significan tanto numéricamente comoen impacto a los pacientes

Usando estadísticas para describirdiferencias

Significación Estadística Medida matemática que sirve para evaluar la diferencia entre los grupos estudiados; se mide la diferencia en un valor (por ejemplo: número de personas que consiguieron una RC) que se ha podido observar en un grupo de tratamientoen comparación con el otro, y se considera quees estadísticamente significativa si se trata de un valor mayor que el que el que se podría esperar que sucediera solo por casualidad.

Valores de probabilidad (p) El p-valor es la probabilidad de obtener un resultado estadístico por casualidad. Cuanto más bajo sea el p-valor, menos probable es que el resultado obtenido sea debido a la casualidad, y por lo tanto este resultado se podrá atribuir al fármaco sometido a ensayo.

El p-valor para que el resultado se considere significativo puede variar en algunos casos pero por lo general se fija en 0,05. Un p-valor de 0,05 significa que hay sólo un 5% probabilidad de que el resultado ocurriese por casualidad - y por lo tanto que el resultado sea debido a una verdadera diferencia entre los efectos del tratamiento.

Promedios - la mediana y la media

Imagen 5: La Mediana

100

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Mediana

Grafica con valores hipotéticos, no representa información real.

El promedio de pacientes en el grupo control y en el grupo de tratamiento del estudio que alcanza un objetivo determinado, dice mucho sobre el efecto real del fármaco. Aunque lo verdaderamente importante es determinar si la diferencia entre los grupos de tratamiento es estadísticamente significativa (si la diferencia observada refleja un patrón y no se debe a la casualidad) y por lo tanto puede ofrecer un verdadero beneficio a los pacientes.

e.j. p = 1,43No significativo

e.j. p = 0,04Significativo

5% p-valor

Imagen 4: El p-valor y Significación Estadística

El p-valor es la probabilidad de que la diferencia entre los brazos del ensayo clínico sea debido al azar. Si el p-valor es menor de 0,05 significa que el resultado es estadísticamente significativo, es decir, que hay menos de un 5% de probabilidades de que el resultado ocurriese por azar.

Las mejoras observadas en valores como elde supervivencia libre de enfermedad o supervivencia global, se resumen en valores que reflejan por donde está “el centro” de todo el grupo.

La mediana es el valor medio de un conjunto de números cuando están colocados en orden de menor a mayor, por ejemplo, la mediana de 5, 7, 9, 10, 13, 18, 23 es 10. En un ensayo clínico, se alcanza la mediana cuando el 50% de los pacientes han experimentado un evento (como muerte o recurrencia). La mediana para una valoración final se representa normalmente con una 'm' minúscula, por ejemplo mELP (mediana de enfermedad libre de progresión). Es importante recordar que considerar el valor de la mediana para medir supervivencia no siempre proporciona la imagen más precisa de los efectos de un tratamiento. Por ejemplo,

si el 51% de los pacientes ganan sólo dos meses o menos de supervivencia gracias a un tratamiento, mientras que el 49% gana 10 o más meses, por definición la mediana de supervivencia se calcularía como menos de dos meses - que no es un verdadero reflejo del beneficio. Del mismo modo, si un ensayo tenía, por ejemplo, 800 pacientes, la mediana se alcanzaría una vez que 400 alcancen el objetivo (por ejemplo, experimentar un evento en particular). Pero el otro 400 puede potencialmente responder mucho mejor, y la mediana no reflejaría esto.

Otra forma de medida es - la media - .

La media es la estimación calculada al sumar un conjunto de números (por ejemplo, un conjunto de resultados) y dividiendo por el número de valores sumados. Por ejemplo la media de 5, 7, 9, 10, 13, 18, 23 es la suma de todos ellos divididos entre 7 = 12,1.

Supervivencia Global (meses)

5. Conceptos estadísticos clave

Imagen 8: Intervalos de confianza (IC)

Población de pacientes

13/21

Hazard ratio (HR) El cociente de riesgo o Hazard ratio, es el riesgo relativo de que ocurra un evento (por ejemplo, progresión de la enfermedad) en un grupo del ensayo en comparación al otro, durante toda la duración del estudio.

• Un HR de 1 significa que no hay diferencia entrelos grupos, un HR de 2 significa que hay un riesgo doble y un HR de 0,5 indica que hay la mitad de riesgo de que un evento ocurra en un grupo con respecto al otro.

•

Es importante destacar que, a diferencia de las medias, el Hazard ratio tiene en cuenta la diferencia en los eventos durante todo el período del ensayo, no solo en un punto específico durante el ensayo o al final, por lo que es un buen predictor del efecto real del tratamiento en toda la población de pacientes. Esta metodología tiene la ventaja de utilizar toda la información disponible, incluyendo los pacientes que no completaron el ensayo por cualquier motivo. Un HR por lo tanto es más útil cuando el riesgo para la valoración final descrita no es constante con respecto al tiempo.

Intervalo de confianza (IC) Reducción del riesgo absoluto (RRA) y Reducción del riesgo relativo (RRR)

000 0.20.20.20.10.10.1 0.30.30.3 0.40.40.4 0.50.50.5 0.6 0.60.6 0.70.70.7 0.80.80.8 0.90.90.9 11

% d

e re

ducc

ión

de r

iesg

o

HR

100

90

80

7060

50

40

30

20

100

Imagen 7: Hazard ratio & Reducción de Riesgo

El cociente de riesgo mostrado aquí es hipotético y no representa información real

12/21

Imagen 6: Hazard Ratio (HR)

El cociente de riesgo mostrado aquí es hipotético y no representa información real

1.00

HR = 0,73 indica una mejora del 27% en supervivencia a favor del tratamiento experimental

HR = 0,73

0.75

0.50

0.25

00 6 18 24 30

Dis

trib

ució

n en

func

ión

de S

uper

vive

ncia

00 66 1818 24 30301212

Meses

Fármaco A

Fármaco B

En el siguiente ejemplo, un HR para la Supervivencia Global de 0,73 indica que hay unareducción del 27% en el riesgo de progresión omuerte en el grupo tratado con el fármaco Acomparando con el fármaco B. Se calcula de lasiguiente manera: 1-0,73 (de HR) x 100 = 27% de reducción del riesgo.

HR determina el efecto del tratamiento midiendo la diferencia, o el espacio, entre las curvas Kaplan-Meier de cada brazo a lo largo de todo el ensayo

Límite inferior0,65

Límite superior0,80

El porcentaje de IC indica la certeza de que un resultado fallará en un rango de resultados marcados específicamente con "Límites de confianza” inferior y superior por ejemplo: Un resultado HR del 95% con un IC de 0,65 (inferior) – 0,80 (superior) significa que con una certeza del 95%, en las mismas condiciones de estudio el resultado de HR estará entre 0,65 y 0,80 para la misma población. Dependiendo lo estrecho o ancho de este rango se puede proporcionar información muy valiosa sobre la precisión de los resultados. Un IC estrecho implica precisión alta y un amplio IC implica precisión pobre.

El IC se utiliza como una indicación de cómo un resultado de un estudio se reflejará en la población de pacientes en general fuera de la investigación

RRA es la diferencia absoluta entre el número de eventos (por ejemplo, porcentaje de pacientes que han progresado) que se produjeron en el grupo de tratamiento y el número de los eventos en el grupo control. Por ejemplo, en un estudio en el que el 10% de los pacientes tratados con el fármaco A progresaron frente a un 15% de los pacientes tratados con el fármaco B, hay una RRA del 5% en la progresión de la enfermedad con el fármaco A en comparación con el fármaco B: RRA = 15% -10% = 5%.

La RRR por otro lado, observa esa misma diferencia entre los grupos de pacientes tratados con diferentes tratamientos, pero expresa el cambio en el riesgo como un porcentaje, en lugar de una diferencia en valores absolutos. Usando el ejemplo anterior, la RRR de la progresión se reduce en un 33% con el medicamento A en comparación con el medicamento B: RRR = (15-10) / 15 = 5/15 = 33,3%.

Los intervalos de confianza mostrados aquí son hipotéticos y no representan información real

5. Conceptos estadísticos clave

Imagen 8: Intervalos de confianza (IC)

Población de pacientes

13/21

Hazard ratio (HR) El cociente de riesgo o Hazard ratio, es el riesgo relativo de que ocurra un evento (por ejemplo, progresión de la enfermedad) en un grupo del ensayo en comparación al otro, durante toda la duración del estudio.

• Un HR de 1 significa que no hay diferencia entrelos grupos, un HR de 2 significa que hay un riesgo doble y un HR de 0,5 indica que hay la mitad de riesgo de que un evento ocurra en un grupo con respecto al otro.

•

Es importante destacar que, a diferencia de las medias, el Hazard ratio tiene en cuenta la diferencia en los eventos durante todo el período del ensayo, no solo en un punto específico durante el ensayo o al final, por lo que es un buen predictor del efecto real del tratamiento en toda la población de pacientes. Esta metodología tiene la ventaja de utilizar toda la información disponible, incluyendo los pacientes que no completaron el ensayo por cualquier motivo. Un HR por lo tanto es más útil cuando el riesgo para la valoración final descrita no es constante con respecto al tiempo.

Intervalo de confianza (IC) Reducción del riesgo absoluto (RRA) y Reducción del riesgo relativo (RRR)

000 0.20.20.20.10.10.1 0.30.30.3 0.40.40.4 0.50.50.5 0.6 0.60.6 0.70.70.7 0.80.80.8 0.90.90.9 11

% d

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HR

100

90

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7060

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100

Imagen 7: Hazard ratio & Reducción de Riesgo

El cociente de riesgo mostrado aquí es hipotético y no representa información real

12/21

Imagen 6: Hazard Ratio (HR)

El cociente de riesgo mostrado aquí es hipotético y no representa información real

1.00

HR = 0,73 indica una mejora del 27% en supervivencia a favor del tratamiento experimental

HR = 0,73

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00 6 18 24 30

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00 66 1818 24 30301212

Meses

Fármaco A

Fármaco B

En el siguiente ejemplo, un HR para la Supervivencia Global de 0,73 indica que hay unareducción del 27% en el riesgo de progresión omuerte en el grupo tratado con el fármaco Acomparando con el fármaco B. Se calcula de lasiguiente manera: 1-0,73 (de HR) x 100 = 27% de reducción del riesgo.

HR determina el efecto del tratamiento midiendo la diferencia, o el espacio, entre las curvas Kaplan-Meier de cada brazo a lo largo de todo el ensayo

Límite inferior0,65

Límite superior0,80

El porcentaje de IC indica la certeza de que un resultado fallará en un rango de resultados marcados específicamente con "Límites de confianza” inferior y superior por ejemplo: Un resultado HR del 95% con un IC de 0,65 (inferior) – 0,80 (superior) significa que con una certeza del 95%, en las mismas condiciones de estudio el resultado de HR estará entre 0,65 y 0,80 para la misma población. Dependiendo lo estrecho o ancho de este rango se puede proporcionar información muy valiosa sobre la precisión de los resultados. Un IC estrecho implica precisión alta y un amplio IC implica precisión pobre.

El IC se utiliza como una indicación de cómo un resultado de un estudio se reflejará en la población de pacientes en general fuera de la investigación

RRA es la diferencia absoluta entre el número de eventos (por ejemplo, porcentaje de pacientes que han progresado) que se produjeron en el grupo de tratamiento y el número de los eventos en el grupo control. Por ejemplo, en un estudio en el que el 10% de los pacientes tratados con el fármaco A progresaron frente a un 15% de los pacientes tratados con el fármaco B, hay una RRA del 5% en la progresión de la enfermedad con el fármaco A en comparación con el fármaco B: RRA = 15% -10% = 5%.

La RRR por otro lado, observa esa misma diferencia entre los grupos de pacientes tratados con diferentes tratamientos, pero expresa el cambio en el riesgo como un porcentaje, en lugar de una diferencia en valores absolutos. Usando el ejemplo anterior, la RRR de la progresión se reduce en un 33% con el medicamento A en comparación con el medicamento B: RRR = (15-10) / 15 = 5/15 = 33,3%.

Los intervalos de confianza mostrados aquí son hipotéticos y no representan información real

14/21 15/21

Número necesario a tratar (NNT) El NNT es una estadística que informa del número de pacientes que necesitan ser tratados con una terapia (o combinación de terapias) para que un paciente obtenga un determinado objetivo. El NNT se calcula a partir de datos de estudios clínicos y se considera una medida para decidir si un tratamiento beneficia a un gran número o sólo a un limitado número de pacientes que recibieron un fármaco. Cuanto menor sea el NNT más efectivo será el tratamiento.

Ratio Odds (RO) Es una medida de la efectividad del tratamiento, el RO es el índice de probabilidad de que un evento ocurra en el grupo de tratamiento expresado como un porcentaje de la probabilidad de que ese evento ocurra en el grupo control. Cuanto más cercanos sea el RO a 1, menor será la diferencia entre el efecto del tratamiento de intervención y el tratamiento control. Si el RO es mayor (o menor) de 1, entonces los efectos del tratamiento son mayores (o menores) que los del tratamiento control.

Importancia de evaluar los cambios en el tiempo

6. Forma habitual de presentar los resultados de los ensayos clínicos

Imagen 9: Curva de Kaplan-Meier (KM)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Supe

rviv

enci

a G

loba

l

0 12 24 36 4800 12 24 3636 4848 606060

Tiempo desde el Diagnóstico (meses)

Fármaco A

Fármaco B

Fármaco C

La curva KM mostrado aquí es hipotética y no representa información real

Curva de Kaplan-Meier (KM)Las curvas KM representan la proporción de la población de estudio que aún sobreviven (o libre de enfermedad o algún otro resultado especificado u objetivo) en tiempos sucesivos.Este es el método más comúnmente utilizado para representar la supervivencia global o

Los métodos estadísticos permiten analizar y examinar toda la información de un estudio en el tiempo para descubrir si hay diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos que la simple medida de la mediana (una medida tomada en un punto particular dentro del ensayo) no puede representar. Con la herramienta estadística correcta, puede realizarse una medida precisa del efecto de un tratamiento que tenga en cuenta los diferentes tiempos de inicio y la duración del tiempo que los pacientes han estado en tratamiento.

eficacia. En el caso de curvas de KM en los estudios de tratamiento que demuestran supervivencia global, las curvas proporcionan un gráfico para un periodo de tiempo determinado. Comparan los pacientes que reciben el fármaco en investigación con los del grupo control, mostrando el porcentaje de pacientes que siguen vivos en un momento determinado. Calcula este porcentaje de acuerdo al tiempo que un paciente ha estado recibiendo un tratamiento, en lugar de considerar desde cuando entraron en el estudio.

Cuanto mayor sea la separación de las curvas mayor será la diferencia entre los grupos de tratamiento en el valor que estén siendo analizados. Si los grupos de tratamiento representados en la curva KM siguen un camino similar, sugiere que hay sólo una pequeña diferencia entre los grupos del estudio en el valor medido. Si los grupos se uniesen, significaría que en ese momento determinado no había diferencia entre los dos grupos del estudio.

14/21 15/21

Número necesario a tratar (NNT) El NNT es una estadística que informa del número de pacientes que necesitan ser tratados con una terapia (o combinación de terapias) para que un paciente obtenga un determinado objetivo. El NNT se calcula a partir de datos de estudios clínicos y se considera una medida para decidir si un tratamiento beneficia a un gran número o sólo a un limitado número de pacientes que recibieron un fármaco. Cuanto menor sea el NNT más efectivo será el tratamiento.

Ratio Odds (RO) Es una medida de la efectividad del tratamiento, el RO es el índice de probabilidad de que un evento ocurra en el grupo de tratamiento expresado como un porcentaje de la probabilidad de que ese evento ocurra en el grupo control. Cuanto más cercanos sea el RO a 1, menor será la diferencia entre el efecto del tratamiento de intervención y el tratamiento control. Si el RO es mayor (o menor) de 1, entonces los efectos del tratamiento son mayores (o menores) que los del tratamiento control.

Importancia de evaluar los cambios en el tiempo

6. Forma habitual de presentar los resultados de los ensayos clínicos

Imagen 9: Curva de Kaplan-Meier (KM)

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0.6

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0.2

0

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loba

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0 12 24 36 4800 12 24 3636 4848 606060

Tiempo desde el Diagnóstico (meses)

Fármaco A

Fármaco B

Fármaco C

La curva KM mostrado aquí es hipotética y no representa información real

Curva de Kaplan-Meier (KM)Las curvas KM representan la proporción de la población de estudio que aún sobreviven (o libre de enfermedad o algún otro resultado especificado u objetivo) en tiempos sucesivos.Este es el método más comúnmente utilizado para representar la supervivencia global o

Los métodos estadísticos permiten analizar y examinar toda la información de un estudio en el tiempo para descubrir si hay diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos que la simple medida de la mediana (una medida tomada en un punto particular dentro del ensayo) no puede representar. Con la herramienta estadística correcta, puede realizarse una medida precisa del efecto de un tratamiento que tenga en cuenta los diferentes tiempos de inicio y la duración del tiempo que los pacientes han estado en tratamiento.

eficacia. En el caso de curvas de KM en los estudios de tratamiento que demuestran supervivencia global, las curvas proporcionan un gráfico para un periodo de tiempo determinado. Comparan los pacientes que reciben el fármaco en investigación con los del grupo control, mostrando el porcentaje de pacientes que siguen vivos en un momento determinado. Calcula este porcentaje de acuerdo al tiempo que un paciente ha estado recibiendo un tratamiento, en lugar de considerar desde cuando entraron en el estudio.

Cuanto mayor sea la separación de las curvas mayor será la diferencia entre los grupos de tratamiento en el valor que estén siendo analizados. Si los grupos de tratamiento representados en la curva KM siguen un camino similar, sugiere que hay sólo una pequeña diferencia entre los grupos del estudio en el valor medido. Si los grupos se uniesen, significaría que en ese momento determinado no había diferencia entre los dos grupos del estudio.

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6. Forma habitual de presentar los resultados de los ensayos clínicos

El gráfico en cascada mostrado aquí es hipotético y no representa información real

Gráficos en Cascada Este tipo de gráfico refleja a cada paciente de forma individual, por ejemplo, muestra el estado de la tasa de respuesta del tumor de cada paciente, mostrando si está en progresión, estabilizado o en mejora. En estudios sobre el cáncer los gráficos en cascada se utilizan a menudo para mostrar los datos de Tasa de Respuesta Objetiva.

Forest plot (FP): Análisis de Subgrupos En el siguiente ejemplo (ver imagen 10) se muestra el Hazard Ratio de la SLP de los diferentes subgrupos de pacientes. El tratamientoA es más eficaz que el tratamiento B en los subgrupos de pacientes que caen a la izquierda de la línea vertical. Sin embargo, los subgrupos que se encuentran en la derecha de la línea vertical significan que en esos subgrupos de pacientes el tratamiento B es más eficaz que tratamiento A.

Habitualmente los análisis de subgrupos proporcionan hipótesis de trabajo para estudios prospectivos posteriores.

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Progresión de la enfermedad (PE) >25% de incremento del tamaño del tumor

Enfermedad Estable (EE) o sin cambios (SC) entre un 30% de disminución y un 25% de incremento

Respuesta parcial (RP) >30% de disminución del tamaño del tumor

Respuesta completa (RC) sin rastro de evidencia clínica de la enfermedad

Pacientes (n=42)

Imagen 11: Gráficos en cascada

Tasa de respuesta: RECIST

Cuando varios ensayos han estudiado un mismo tratamiento, o subgrupo de pacientes dentro de un ensayo que puedan responder de manera diferente al tratamiento, el análisis de subgrupos es una manera de mostrar y comparar los diferentes grupos de información.

El análisis de subrupos es una forma útil de analizar de un vistazo si el beneficio o el efecto de un tipo de tratamiento es uniforme en todos los estudios o en los diferentes subgrupos de pacientes. Un conjunto de datos, por ejemplo un subgrupo o estudio determinado, generalmente se muestra con un cuadrado. El tamaño de los cuadrados es proporcional al tamaño o peso (importancia) de los datos descritos, y las líneas horizontales a ambos lados de cada cuadrado representan los intervalos de confianza.

La gráfica muestra visualmente si un tratamiento proporciona o no un resultado positivo en un grupo particular de pacientes en relación con otro tratamiento, usando dos columnas y una línea vertical divisoria que representa cuando el tratamiento no tiene efecto. Normalmente, los datos que caen a la izquierda de la línea vertical muestran que el tratamiento en estudio es más eficaz que el comparador, mientras que los datos que caen en el lado derecho de la línea vertical (sin efecto) sugieren que en ese subgrupo o ensayo el comparador es más eficaz que el tratamiento en estudio.

0 0.5 1.0 1.5

Fármaco A mejor

El diagrama mostrado aquí es hipotético y no representa información real

Fármaco A peor

Imagen 10: Análisis de Subgrupos

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6. Forma habitual de presentar los resultados de los ensayos clínicos

El gráfico en cascada mostrado aquí es hipotético y no representa información real

Gráficos en Cascada Este tipo de gráfico refleja a cada paciente de forma individual, por ejemplo, muestra el estado de la tasa de respuesta del tumor de cada paciente, mostrando si está en progresión, estabilizado o en mejora. En estudios sobre el cáncer los gráficos en cascada se utilizan a menudo para mostrar los datos de Tasa de Respuesta Objetiva.

Forest plot (FP): Análisis de Subgrupos En el siguiente ejemplo (ver imagen 10) se muestra el Hazard Ratio de la SLP de los diferentes subgrupos de pacientes. El tratamientoA es más eficaz que el tratamiento B en los subgrupos de pacientes que caen a la izquierda de la línea vertical. Sin embargo, los subgrupos que se encuentran en la derecha de la línea vertical significan que en esos subgrupos de pacientes el tratamiento B es más eficaz que tratamiento A.

Habitualmente los análisis de subgrupos proporcionan hipótesis de trabajo para estudios prospectivos posteriores.

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Progresión de la enfermedad (PE) >25% de incremento del tamaño del tumor

Enfermedad Estable (EE) o sin cambios (SC) entre un 30% de disminución y un 25% de incremento

Respuesta parcial (RP) >30% de disminución del tamaño del tumor

Respuesta completa (RC) sin rastro de evidencia clínica de la enfermedad

Pacientes (n=42)

Imagen 11: Gráficos en cascada

Tasa de respuesta: RECIST

Cuando varios ensayos han estudiado un mismo tratamiento, o subgrupo de pacientes dentro de un ensayo que puedan responder de manera diferente al tratamiento, el análisis de subgrupos es una manera de mostrar y comparar los diferentes grupos de información.

El análisis de subrupos es una forma útil de analizar de un vistazo si el beneficio o el efecto de un tipo de tratamiento es uniforme en todos los estudios o en los diferentes subgrupos de pacientes. Un conjunto de datos, por ejemplo un subgrupo o estudio determinado, generalmente se muestra con un cuadrado. El tamaño de los cuadrados es proporcional al tamaño o peso (importancia) de los datos descritos, y las líneas horizontales a ambos lados de cada cuadrado representan los intervalos de confianza.

La gráfica muestra visualmente si un tratamiento proporciona o no un resultado positivo en un grupo particular de pacientes en relación con otro tratamiento, usando dos columnas y una línea vertical divisoria que representa cuando el tratamiento no tiene efecto. Normalmente, los datos que caen a la izquierda de la línea vertical muestran que el tratamiento en estudio es más eficaz que el comparador, mientras que los datos que caen en el lado derecho de la línea vertical (sin efecto) sugieren que en ese subgrupo o ensayo el comparador es más eficaz que el tratamiento en estudio.

0 0.5 1.0 1.5

Fármaco A mejor

El diagrama mostrado aquí es hipotético y no representa información real

Fármaco A peor

Imagen 10: Análisis de Subgrupos

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8. De�niciones de términos usados en un Ensayo Clínico

Este glosario incluye términos comunes que se encuentran en publicaciones de ensayos clínicos sobre el cáncer, incluidos los trabajos clínicos en revistas,informes de congresos y comunicados de prensa sobre resultados de ensayos.

La comprensión de estos términos, en particular los que se refieren al diseño del ensayo, puede ayudar a la interpretación de los resultados de los ensayos clínicos y su importancia para las personas con cáncer.

Adyuvante Un tratamiento que se da, además de la principal forma de tratamiento (por ejemplo, la quimioterapia que se administra tras la cirugía) que tiene como objetivo retrasar o prevenir la recurrencia de la enfermedad mediante la destrucción de las posibles células cancerosas existentes.

Marcador biológico Una característica, tal como la presencia de una proteína específica, por la cual una enfermedad o estado biológico puede ser reconocido.

Ciego y doble ciego En un ensayo clínico ciego, al paciente no se le dice si está recibiendo el fármaco activo u otro tratamiento/placebo. Cuando ni el paciente ni los investigadores saben a qué grupo se les ha asignado, el estudio es doble ciego. Se oculta esta información en los ensayos para evitar posibles sesgos.

Grupo de comparación / control El "brazo" (o grupo de pacientes) de un ensayo aleatorio en el que los pacientes reciben el tratamiento control (es decir, placebo o el tratamiento estándar actualmente aprobado). Las respuestas de los pacientes en el grupo de tratamiento (el grupo de pacientes que recibieron el nuevo fármaco en investigación) se compararácon las respuestas observadas en el grupo control para medir la eficacia del tratamiento.

Variables/resultadosLas variables, se fijan y se definen antes del ensayo clínico, para describir y definir el objetivo del estudio. Ejemplos de variables (que varían en función del tipo y la fase del ensayo) incluyen la supervivencia global, la toxicidad, la respuesta del tumor, la supervivencia del paciente o la calidad de vida.

Primera línea / segunda líneaLa "línea" del tratamiento describe el orden en que se utiliza una terapia para el cáncer. Una primera línea de tratamiento es el tratamiento inicial utilizado dirigido a los tumores. Se le da untratamiento de segunda línea cuando la terapia de primera línea no funciona, deja de funcionar o el paciente recae tras una primera línea de tratamiento.

Comité de Revisión Institucional (CRI)Comité responsable de revisar los ensayos clínicos para asegurarse de que cumplen con los estándares éticos y de que los pacientes que participan en ellos están debidamenteprotegidos.

Open-label (Abierto)Término que describe un estudio clínico en el que tanto los clínicos como los pacientes conocen el tratamiento que se les ha asignado,es decir, el estudio no es ciego.

7. Preguntas clave a la hora de evaluar la importancia de un ensayo clínico

¿En qué fase está el estudio?

La fase del estudio indica en qué punto a lo largo del desarrollo está un medicamento o tratamiento. Por ejemplo, un estudio de fase III en un gran grupo de pacientes sólo se llevaría a cabo si las fases anteriores han sido exitosas, y por lo general se utiliza para apoyar la solicitud de registro.

La variable principal es la variable más importante del ensayo y por lo general mide la eficacia del tratamiento. Comprender la importancia de la variable en un tipo de cáncer y qué significa para los pacientes es importante para la comprensión del significado de cualquier estudio.

Entender la relevancia del grupo comparador del estudio ayuda en la interpretación de la importancia del mismo. Por ejemplo, un estudio que compara un tratamiento en investigación al estándar clínico actual, es más relevante que comparar el tratamiento en investigación con una terapia no aprobada en la pauta de la enfermedad o con un placebo.

Por lo general, cuantos más pacientes participen en un estudio, más significativos serán los resultados. Como los resultados se obtienen a partir de un gran número de pacientes, el impacto de algunas respuestas poco comunes de algún paciente se minimiza en las estadísticas generales y por lo tanto los resultados ofrecen una visión más precisa de cómo el tratamiento afectará a la población general de pacientes fuera de la investigación.

El valor-p contribuye a demostrar la probabilidad de que los resultados del estudio sean debidos al azar, en lugar de que sean por una diferencia real entre los tratamientos que se están probando. Un valor-p de menos de 0,05 es significativo y muestra que hubo menos del 5% de probabilidad de que el resultado ocurriese por casualidad.

¿Cuál es el grupo de comparación o grupo control del estudio?

¿Cuántos pacientes están participando en el estudio?

¿Es el valor-p estadísticamente significativo?

¿Cuál es la variable principal?

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8. De�niciones de términos usados en un Ensayo Clínico

Este glosario incluye términos comunes que se encuentran en publicaciones de ensayos clínicos sobre el cáncer, incluidos los trabajos clínicos en revistas,informes de congresos y comunicados de prensa sobre resultados de ensayos.

La comprensión de estos términos, en particular los que se refieren al diseño del ensayo, puede ayudar a la interpretación de los resultados de los ensayos clínicos y su importancia para las personas con cáncer.

Adyuvante Un tratamiento que se da, además de la principal forma de tratamiento (por ejemplo, la quimioterapia que se administra tras la cirugía) que tiene como objetivo retrasar o prevenir la recurrencia de la enfermedad mediante la destrucción de las posibles células cancerosas existentes.

Marcador biológico Una característica, tal como la presencia de una proteína específica, por la cual una enfermedad o estado biológico puede ser reconocido.

Ciego y doble ciego En un ensayo clínico ciego, al paciente no se le dice si está recibiendo el fármaco activo u otro tratamiento/placebo. Cuando ni el paciente ni los investigadores saben a qué grupo se les ha asignado, el estudio es doble ciego. Se oculta esta información en los ensayos para evitar posibles sesgos.

Grupo de comparación / control El "brazo" (o grupo de pacientes) de un ensayo aleatorio en el que los pacientes reciben el tratamiento control (es decir, placebo o el tratamiento estándar actualmente aprobado). Las respuestas de los pacientes en el grupo de tratamiento (el grupo de pacientes que recibieron el nuevo fármaco en investigación) se compararácon las respuestas observadas en el grupo control para medir la eficacia del tratamiento.

Variables/resultadosLas variables, se fijan y se definen antes del ensayo clínico, para describir y definir el objetivo del estudio. Ejemplos de variables (que varían en función del tipo y la fase del ensayo) incluyen la supervivencia global, la toxicidad, la respuesta del tumor, la supervivencia del paciente o la calidad de vida.

Primera línea / segunda líneaLa "línea" del tratamiento describe el orden en que se utiliza una terapia para el cáncer. Una primera línea de tratamiento es el tratamiento inicial utilizado dirigido a los tumores. Se le da untratamiento de segunda línea cuando la terapia de primera línea no funciona, deja de funcionar o el paciente recae tras una primera línea de tratamiento.

Comité de Revisión Institucional (CRI)Comité responsable de revisar los ensayos clínicos para asegurarse de que cumplen con los estándares éticos y de que los pacientes que participan en ellos están debidamenteprotegidos.

Open-label (Abierto)Término que describe un estudio clínico en el que tanto los clínicos como los pacientes conocen el tratamiento que se les ha asignado,es decir, el estudio no es ciego.

7. Preguntas clave a la hora de evaluar la importancia de un ensayo clínico

¿En qué fase está el estudio?

La fase del estudio indica en qué punto a lo largo del desarrollo está un medicamento o tratamiento. Por ejemplo, un estudio de fase III en un gran grupo de pacientes sólo se llevaría a cabo si las fases anteriores han sido exitosas, y por lo general se utiliza para apoyar la solicitud de registro.

La variable principal es la variable más importante del ensayo y por lo general mide la eficacia del tratamiento. Comprender la importancia de la variable en un tipo de cáncer y qué significa para los pacientes es importante para la comprensión del significado de cualquier estudio.

Entender la relevancia del grupo comparador del estudio ayuda en la interpretación de la importancia del mismo. Por ejemplo, un estudio que compara un tratamiento en investigación al estándar clínico actual, es más relevante que comparar el tratamiento en investigación con una terapia no aprobada en la pauta de la enfermedad o con un placebo.

Por lo general, cuantos más pacientes participen en un estudio, más significativos serán los resultados. Como los resultados se obtienen a partir de un gran número de pacientes, el impacto de algunas respuestas poco comunes de algún paciente se minimiza en las estadísticas generales y por lo tanto los resultados ofrecen una visión más precisa de cómo el tratamiento afectará a la población general de pacientes fuera de la investigación.

El valor-p contribuye a demostrar la probabilidad de que los resultados del estudio sean debidos al azar, en lugar de que sean por una diferencia real entre los tratamientos que se están probando. Un valor-p de menos de 0,05 es significativo y muestra que hubo menos del 5% de probabilidad de que el resultado ocurriese por casualidad.

¿Cuál es el grupo de comparación o grupo control del estudio?

¿Cuántos pacientes están participando en el estudio?

¿Es el valor-p estadísticamente significativo?

¿Cuál es la variable principal?

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Referencias

Harris M, Taylor G. Medical Statistics Made Easy Scion Publishing 2006 Ltd ISBN: 9781904842552

Greenhalgh T. How to read a paper: Getting your bearings (deciding what the paper is about). BMJ 1997;315:243–6

European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA). A Highly Regulated Industry. Accessed November 2012. Disponible en: http://62.102.106.100/Content/Default.asp?PageID=361

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST). RECIST. Accessed November 2012. Disponible en: http://www.recist.com/index.html

The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Introduction to ECOG. Accessed November 2012. Disponible en: http://www.ecog.org/general/intro.html

Estudio pivotal El estudio clínico que forma la base de la solicitud

a las autoridades sanitarias para la aprobación del fármaco. Por lo general son ensayos de fase III, controlados, aleatorizados, doble ciego y que incluyen un gran número de pacientes.

Controlado con placebo Término que describe un estudio clínico en el

que un grupo de pacientes recibe una sustancia inactiva o placebo, mientras que el medicamento evaluado se le da a otro grupo: diseñado para comparar la eficacia del fármaco con el ‘no’ tratamiento. Los ensayos controlados con placebo rara vez se utilizan en cáncer, donde un nuevo tratamiento se suele comparar con el tratamiento estándar disponible.

Aleatorizado Un término que describe un estudio clínico en el

que los pacientes se asignan al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento del estudio.

“Real World Data”: Datos en la práctica clínica habitual Estudios realizados en la práctica clínica habitualpara reunir datos sobre el cáncer y el efecto de diferentes tratamientos de cáncer, de los grupos (cohortes) de pacientes que están siendo tratados por su propio médico o en su hospital habitual (en comparación con los ensayos clínicos en los que los pacientes están seleccionados específicamente para participar en un estudio con un gran conjunto de normas prescritas).

Las autoridades reguladorasLas autoridades reguladoras revisan y evalúan datos de estudios clínicos y son responsables de asegurar que los nuevos medicamentos son seguros y eficaces para el uso previsto antes de su aprobación para el uso en pacientes. Si la presentación es correcta las autoridades reguladoras otorgarán la autorización de comercialización (permiso para vender el fármaco). Ejemplos de autoridades reguladoras incluyen La Food and Drug Administration (FDA) en los EE.UU. y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en Europa.

EstratificaciónLa estratificación es una forma de agrupar subconjuntos de pacientes y se utiliza en ensayos aleatorios cuando hay factores comunes que pueden influir en el éxito de la intervención. Por ejemplo, a los participantes cuyo cáncer se ha diseminado desde el sitio original del tumor, se pueden separar o estratificar de aquellos cuyo cáncer no se ha extendido, ya que es de esperar que estos pacientes tengan la enfermedad más avanzada y menos avanzada respectivamente, y podría responder de manera diferente al tratamiento.

BMJ Clinical Evidence – glossary. Accessed November 2012. Disponible en: http://clinicalevi-dence.bmj.com/ceweb/resources/glossary.jsp

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Referencias

Harris M, Taylor G. Medical Statistics Made Easy Scion Publishing 2006 Ltd ISBN: 9781904842552

Greenhalgh T. How to read a paper: Getting your bearings (deciding what the paper is about). BMJ 1997;315:243–6

European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA). A Highly Regulated Industry. Accessed November 2012. Disponible en: http://62.102.106.100/Content/Default.asp?PageID=361

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST). RECIST. Accessed November 2012. Disponible en: http://www.recist.com/index.html

The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Introduction to ECOG. Accessed November 2012. Disponible en: http://www.ecog.org/general/intro.html

Estudio pivotal El estudio clínico que forma la base de la solicitud

a las autoridades sanitarias para la aprobación del fármaco. Por lo general son ensayos de fase III, controlados, aleatorizados, doble ciego y que incluyen un gran número de pacientes.

Controlado con placebo Término que describe un estudio clínico en el

que un grupo de pacientes recibe una sustancia inactiva o placebo, mientras que el medicamento evaluado se le da a otro grupo: diseñado para comparar la eficacia del fármaco con el ‘no’ tratamiento. Los ensayos controlados con placebo rara vez se utilizan en cáncer, donde un nuevo tratamiento se suele comparar con el tratamiento estándar disponible.

Aleatorizado Un término que describe un estudio clínico en el

que los pacientes se asignan al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento del estudio.

“Real World Data”: Datos en la práctica clínica habitual Estudios realizados en la práctica clínica habitualpara reunir datos sobre el cáncer y el efecto de diferentes tratamientos de cáncer, de los grupos (cohortes) de pacientes que están siendo tratados por su propio médico o en su hospital habitual (en comparación con los ensayos clínicos en los que los pacientes están seleccionados específicamente para participar en un estudio con un gran conjunto de normas prescritas).

Las autoridades reguladorasLas autoridades reguladoras revisan y evalúan datos de estudios clínicos y son responsables de asegurar que los nuevos medicamentos son seguros y eficaces para el uso previsto antes de su aprobación para el uso en pacientes. Si la presentación es correcta las autoridades reguladoras otorgarán la autorización de comercialización (permiso para vender el fármaco). Ejemplos de autoridades reguladoras incluyen La Food and Drug Administration (FDA) en los EE.UU. y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en Europa.

EstratificaciónLa estratificación es una forma de agrupar subconjuntos de pacientes y se utiliza en ensayos aleatorios cuando hay factores comunes que pueden influir en el éxito de la intervención. Por ejemplo, a los participantes cuyo cáncer se ha diseminado desde el sitio original del tumor, se pueden separar o estratificar de aquellos cuyo cáncer no se ha extendido, ya que es de esperar que estos pacientes tengan la enfermedad más avanzada y menos avanzada respectivamente, y podría responder de manera diferente al tratamiento.

BMJ Clinical Evidence – glossary. Accessed November 2012. Disponible en: http://clinicalevi-dence.bmj.com/ceweb/resources/glossary.jsp

11.1

4-A

PA-F

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