Hip Erg Luce Mia

Endocrinol Nutr. 2006;53(2):137-42 137

Hiperglucemia posprandial:importancia y tratamientoE. FAURE-NOGUERAS

Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Espaa.

Se revisa la hiperglucemia pospandrial como factor de riesgocardiovascular. Se han encontrado suficientes datos fisiopatolgicos y deasociacin, lo que ha permitido a los estudios de intervencin catalogarlacon un nivel de evidencia IIb, con un grado de recomendacin B. Serecomienda su determinacin a las 2 h postingesta y con la frecuencia dela que se deriven modificaciones teraputicas. Se hace una revisin dediversos frmacos tiles, para lo que se propone un esquema generalteraputico.

Palabras clave: Hiperglucemia postprandial. Factor de riesgo macrovascular. Trata-miento.

INTRODUCCIN

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la variedad ms frecuentede diabetes suponiendo una prevalencia 10 veces superior, aproxi-madamente, a la diabetes mellitus tipo 11 (DM1). La principal cau-sa de mortalidad en los pacientes con DM2 es la enfermedad car-diovascular, siendo, segn Haffner et al2, el riesgo de desarrollarun infarto de miocardio similar al de los pacientes no diabticosque ya han tenido un infarto de miocardio. Estudios similarescomo el de Do Lee et al3 no encuentran un riesgo tan elevado, entorno al 10% a los 10 aos. Por todo lo anterior, trataremos a la hi-perglucemia posprandial como factor de riesgo cardiovascular enla poblacin con DM2.

Factor de riesgo es, en trminos generales, cualquier rasgo o ca-racterstica mensurable de un individuo que predice la probabili-dad individual de que se manifieste clnicamente una enfermedad.

El riesgo puede ser absoluto (la posibilidad generalmente, ex-presada en porcentaje, de que un individuo desarrolle la enferme-dad en un perodo determinado) y relativo (la relacin de riesgoabsoluto de un individuo con respecto a una poblacin de referen-cia cuyo riesgo absoluto es conocido4).

Como criterios de causalidad se reconocen los siguientes:1. Intensidad. El riesgo asociado con el rasgo es alto.2. Respuesta a la dosis. Cuanto ms intenso es el rasgo mayor es

el riesgo.3. Constancia. La asociacin est presente en estudios con po-

blaciones diferentes y con grupos que viven en diversas condicio-nes.

4. Independencia. El rasgo se asocia con un mayor riesgo cuan-do se eliminan otros factores.

Curso de formacincontinuada enendocrinologa y nutricin

POSTPRANDIALHYPERGLYCEMIA: RELEVANCEAND TREATMENT

Postprandial hyperglycemia as acardiovascular risk factor is reviewed.Sufficient physiological andassociated data were found to allowintervention studies to classify it withlevel IIb evidence and grade Brecommendation. Determinationsshould be performed 2 hours afterfood intake and when therapy ismodified. Several useful drugs arereviewed and a general therapeuticprotocol is proposed.

Key words: Postprandial hyperglycemia.Macrovascular risk factor. Treatment.

Correspondencia: Dr. E. Faure-Nogueras.Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Secretara Endocrinologa y Nutricin.Avda. San Juan Bosco, 15. Planta 11. 50009 Zaragoza. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Manuscrito recibido el 4-7-2005; aceptado para su publicacin el 13-9-2005.

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5. Secuencia temporal. El rasgo precede a la enfer-medad.

6. Coherencia. La asociacin concuerda con otrasfuentes de datos como investigacin clnica, animal oestudios in vitro.

7. Especificidad. El rasgo predice la aparicin deuna sola enfermedad.

8. Reversibilidad. Cuando se disminuye o elimina elrasgo disminuye la incidencia o la intensidad de la en-fermedad.

Desde un punto de vista prctico se puede realizarla siguiente integracin:

1. Asociacin. Intensidad. Respuesta a la dosis. Constancia. Independencia.2. Fisiopatologa. Secuencia temporal. Coherencia.3. Especificidad. Estudios genticos.4. Reversibilidad. Estudios de intervencin.La presencia de una doctrina fisiopatolgica, adems

de proporcionar un sustrato de carcter cientfico, apo-ya indudablemente la causalidad. Una secuencia fisio-patolgica permite la valoracin de mltiples caracte-rsticas mensurables como posibles factores de riesgo.

La presencia de la asociacin probablemente es elcriterio de causalidad menos fuerte, a pesar de que

frecuentemente se propone como justificante de lacausalidad del factor de riesgo.

Los estudios genticos suponen una mayor relacinde causalidad aunque, sin embargo, tienen poco valoren el paciente diabtico.

Sin duda el mejor criterio de causalidad se encuentraen los resultados de los estudios de intervencin. Si ladisminucin o desaparicin del factor de riesgo se si-gue de una disminucin significativa o de la desapari-cin de la enfermedad, sin modificar otros mecanismospatognicos, la causalidad es prcticamente segura.

A continuacin, analizaremos la fisiopatologa, laasociacin y los estudios de intervencin que ligan,como factor de riesgo, la hiperglucemia posprandial yla enfermedad macrovascular en el paciente diabtico.

FISIOPATOLOGA

La excesiva entrada de glucosa en las clulas insuli-noindependientes da lugar a un aumento de la glucosacitoslica, y estimula la va de los polioles, con Km ele-vada, la formacin de glucoprotenas, y derivados O-Nacetilado. Como consecuencia del incremento de la vade los polioles se produce un incremento de sorbitol, le-sivo para los tejidos, induciendo disfuncin endotelial.Consecuencia tambin del incremento de la va de lospolioles es la modificacin de la relacin NADH/NAD,y se produce un incremento de la actividad de la pro-

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Metabolismo intermediario en la diabetes mellitus

Arg + O2

Glutatin

Actividad proteincinasa C

NADPH NADP

NO

Glicacin protenica Glucosa

NADPH NADP

NADPHNAD

Gliceraldehdo

Sorbitol

Glut. red

Fructosa

Diacilglicerol

Incremento de las ROS

Alteracin funcional de proteinas

Derivados O-N acetilados

Inicial

Globalmente:Incremento de factores que favorecen el crecimiento celularDitesis trombopticaDisfuncin endotelialInflamacin sistmica

Fig. 1. Metabolismo intermediario en la diabetes mellitus. ARG: arginina; NO: xido ntrico; glut. red: glutatin reducido; ROS: especiereactiva de oxgeno.

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teincinasa C con disfuncin endotelial, entre otras con-secuencias. El consumo de NADPH en la va de los po-lioles modifica la relacin NADPH/ NADP, y se produ-ce menos glutatin reducido y xido ntrico (fig. 1)5,6.

La mayor produccin de glucoprotenas se produceen dos fases: en primer lugar, se producen los produc-tos iniciales de la glucosilacin, importantes en la faseposprandial y finalmente los productos terminales.Como consecuencia de la mayor produccin de pro-ductos iniciales de la glucosilacin se produce, funda-mentalmente, alteracin funcional de las protenas quelas sustentan: la glucosilacin de la hemoglobina su-pone una menor interaccin con el 2-3 DPG, y la cur-va de disociacin se desva de la hemoglobina haca laizquierda e induce hipoxia tisular; la glucosilacin delas lipoprotenas de baja densidad (LDL) impide unacorrecta interaccin por sus receptores y fenmenossimilares se producen en multitud de otras protenascomo la antitrombina con ditesis tromboptica. Laformacin de productos iniciales de la glucosilacintambin se acompaa de mayor formacin de especiesreactivas de oxgeno con mayor estrs oxidativo quese suma al defecto del mayor agente antioxidante (elglutatin reducido)7.

El aumento de la glucosa citoslica tambin inducela formacin de derivados O-N acetilados derivadosde la glucosa que inducen en el ncleo un incrementode la trascripcin fundamentalmente de inhibidor delactivador del plasmingeno-1 (PAI-1) y factor de cre-cimiento de transformacin (TGF) 18.

Como consecuencia de la disfuncin endotelial seproduce tambin mayor cantidad de molculas de ad-hesin9 y marcadores inflamatorios10.

Existe una teora unificadora que podra justificar lapuesta en marcha de todos los mecanismos anterior-mente referidos. La hiperglucemia induce la produc-cin de NADH derivado del existente en el citosolcomo consecuencia de la gluclisis anaerobia y mito-condrial por el ciclo de los cidos tricarboxlicos; esteNADH a escala mitocondrial induce la transferenciade electrones a los complejos metablicos 1, 3 y 4 atravs de los transportadores ubiquinona y citocromoC; desde la ubiquinona se libera un anin superoxidoque estimulara los polioles, la glucosilacin de prote-nas, el incremento de la actividad proteincinasa C y lava de la hexosamina11. Todo lo anterior actuara, so-brepuesto al dao de base, a modo de oleadas durantela fase posprandial.

Como vemos en lo anteriormente expuesto, en laDM se produce una alteracin global del metabolismointermediario. Sin embargo, la hiperglucemia pareceser el acontecimiento fundamental que desencadenatodos los dems.

Durante la fase posprandial tambin se produce unaumento de las partculas ricas en triglicridos, ater-genas, que dan lugar a lipoprotenas de densidad inter-media (IDL) ricas, a su vez, tambin en triglicridos yatergenas. Desde estas partculas se transfieren trigli-cridos a las LDL y las lipoprotenas de alta densidad

(HDL), que se hacen muy susceptibles a la actividadde la lipasa heptica, son intensamente deslipidadas ydan lugar a LDL y HDL pequeas y densas; son lasprimeras ms atergenas y las segundas ms rpida-mente catabolizadas.

Asociacin

Son varios los estudios que han hallado asociacinentre la hiperglucemia posprandial y la enfermedadcardiovascular, entre los que destacan Hoorn, Honolu-lu, Chicago y, ms recientemente, el estudio DECODE12.En este ltimo estudio, se demuestra una intensa aso-ciacin entre la hiperglucemia posprandial y el riesgorelativo de mortalidad cardiovascular para cualquiervalor de glucemia basal evidente, ya desde valores in-feriores a 110 mg/dl. En el anlisis multivariable ni-camente se encuentra asociacin entre la hipergluce-mia posprandial y el riesgo cardiovascular; no se hallaasociacin con la glucemia basal. Existen, tambin,varios metaanlisis entre los que destaca el estudioWhitehall y el estudio de Coutinho et al13, en los quese objetiva tambin una asociacin estadsticamentesignificativa entre la glucemia a las 2 h de sobrecargaoral de glucosa y el riesgo cardiovascular. En estosmetaanlisis es destacable que la mayor asociacin seobserva con la glucosa a las 2 h ms que a la hora ascomo el hallazgo de correlacin positiva entre la glu-cemia basal y el riesgo cardiovascular.

Se ha hallado tambin asociacin entre la hiperglu-cemia posprandial y, mejor aun, entre la amplitud delpico posprandial y el grosor de la medio ntima de lacartida14.

No obstante, como ya se ha dicho, la asociacin noes el mejor de los indicadores de causalidad, ya quepuede ser indicativa de una genuina causalidad o deuna mera expresin de que se trata de caracteres queobedecen paralelamente a un mismo factor de riesgo.

ESTUDIOS DE INTERVENCIN

Son muy pocos los estudios en los que se haya pro-ducido una intervencin exclusiva o muy predominan-te sobre la glucemia posprandial. Los grandes estu-dios, como DCCT, UKPDS, KUMAMOTO, etc., sehan diseado esencialmente para conseguir un ltimocontrol de la glucemia basal y sobre todo de la hemo-globina glucosilada (HbA1c).

Como estudios con un frmaco, acarbosa, que actapreferentemente controlando la hiperglucemia pos-prandial podemos destacar el STOP-NIDDM15 y elmetaanlisis MERIA16.

En el STOP-NIDDM se compar a 211 pacientestratados con acarbosa en relacin con 130 pacientestratados con placebo y se obtuvo una reduccin delriesgo infarto de miocardio del 95% con una p = 0,02y una reduccin de cualquier acontecimiento cardio-vascular del 49% (p = 0,03). Sin embargo, el nmerode infartos de miocardio fue de 1 en el grupo de acar-


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bosa y 12 en el de placebo, es decir, muy pocos pa-cientes. El estudio no tuvo potencia estadstica sufi-ciente para objetivar una reduccin del riesgo de mor-bimortalidad total. En el metaanlisis MERIA secompar a 1.248 pacientes tratados con acarbosa enrelacin con 932 pacientes tratados con placebo y seobjetiv una reduccin del riesgo para infarto de mio-cardio (p = 0,01) y de cualquier acontecimiento car-diovascular (p = 0,006) sin observarse una reduccindel riesgo total. Asimismo, el nmero de infartos demiocardio fue muy escaso: 9 en el grupo de acarbosay 19 en el de placebo. En el estudio DIGAMI-I en elque se comparaba insulinoterapia intensiva con mejorcontrol de la glucemia postprandial con relacin altratamiento convencional se obtuvo, inicialmente, unareduccin del riesgo cardiovascular. Sin embargo, enel recientemente publicado DIGAMI-II17 no se hanconfirmado estos hallazgos, y la glucemia y la HbA1cobtenidas son similares en ambos grupos, por lo quese concluye que es el valor de control conseguido y nola teraputica empleada el factor importante.

Ante la escasez de resultados con los objetivos fina-les morbimortalidad cardiovascular, se han desarro-llado estudios sobre la prevencin de objetivos inter-medios como el grosor de la ntimo media de lacartida18. En el estudio de Esposito et al18 se compara 88 pacientes en tratamiento con repaglinida, una gli-nida que controla fundamentalmente la glucemia pos-prandial con 87 pacientes que seguan tratamiento congliburida, una sulfonilurea que controla fundamental-mente la glucemia basal. Ambas fueron tituladas conla intencin de conseguir objetivos similares sobre laglucemia basal y posprandial, y se obtuvieron diferen-cias significativas en la glucemia posprandial a favorde la repaglinida y de la glucemia basal a favor de lagliburida; la HbA1c fue similar al final del estudio.Con estas modificaciones de la glucemia se obtuvouna reduccin significativamente estadstica (p = 0,02)del espesor de la ntima media cartida favorable a larepaglinida. Asimismo, se produjeron descensos signi-ficativos de marcadores inflamatorios como las inter-leucinas 6, 18, 10 y la protena C reactiva estadstica-mente significativos.

Como vemos en los estudios de intervencin, dispo-nemos de un ensayo clnico aleatorio con resultadospositivos pero con pocos pacientes, intervalos de con-fianza amplios y sin repercusin sobre morbimortali-dad total y un metaanlisis al que se le pueden aplicarconsideraciones similares, en consecuencia, nos encon-tramos en un nivel de evidencia 2b con un grado de re-comendacin B, es decir, favorable pero no imperativo.

DIAGNSTICO DE LA HIPERGLUCEMIAPOSPRANDIAL

Una vez reconocida la recomendacin del tratamien-to de la hiperglucemia posprandial conviene realizar al-gunas consideraciones acerca de su diagnstico.

En primer lugar hiperglucemia postprandial es aque-lla que aparece despus de una comida; sin embargo,los resultados obtenidos tras una comida estndar ytras sobrecarga oral de glucosa son muy superponi-bles19. Adems la mayora de los estudios epidemiol-gicos con fines diagnsticos estn realizados con so-brecarga oral de glucosa.

Para el seguimiento en el paciente diabtico se reco-mienda la determinacin en glucemia capilar despusde las comidas. El punto en el que la glucemia es ma-yor acostumbra a ser 60 min despus de la ingesta; sinembargo, los estudios epidemiolgicos estn realiza-dos con los valores a las 2 h y, adems, en alguno deellos se demuestra correlacin con la enfermedad car-diovascular a las 2 h y no en otros momentos.

La frecuencia con que debe investigarse es aquellade la que se deriven modificaciones teraputicas. Pos-teriormente de modo ms espaciado para controlar lacorrecta evolucin20.

TRATAMIENTO

Frmacos que retrasan la absorcin de glucosaintestinal

Inhibidores de las alfaglucosilasas: acarbosa, migitol21.

Mecanismo de accin

Inhiben la accin de las alfaglucosilasas intestinales.

Eficacia

Reduccin de la glucemia basal inferior a 50 mg/dl,de la glucemia posprandial inferior a 100 mg/dl y dela HbA1c inferior al 0,5%. Se ha demostrado, con unnivel de evidencia 2b, prevencin en la morbimortali-dad cardiovascular.

Seguridad

Intolerancia digestiva. No producen hipoglucemias.No se produce aumento de peso. Pueden emplearse eninsuficiencia renal y heptica.

Asociacin

Su asociacin se ha demostrado eficaz tanto con secretagogos como insulinsensibilizadores e insu-lina.

Frmacos que estimulan la secrecin de insulina

Estimulantes de la secrecin de la fase 1 de insulina:repaglinida, nateglinida22.

Mecanismo de accin

Estimulan la secrecin de la fase 1 de insulina.


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Eficacia

Reduccin de la glucemia basal inferior a 100 mg/dl, de la glucemia posprandial inferior a 100 mg/dl yde la HbA1c inferior al 1%.

Seguridad

Disminucin del nmero de hipoglucemias sobretodo tardas, nocturnas y graves, en relacin con lassulfonilureas. Flexibilidad en el horario de comidascon mayor calidad de vida. No incrementan el peso.Pueden emplearse en insuficiencia renal.

Se han mostrado efectivas en asociacin con insu-linsensibilizadores, insulina e inhibidores de las alfa-glucosilasas.

Anlogos del GLP1

Exenidina23-25.

Mecanismo de accin

Estimulan la produccin de insulina, disminuyen laproduccin de glucagn, disminuyen el vaciamien-to gstrico, disminuyen la ingesta y disminuyen elpeso mejorando la resistencia a la insulina efectosbetacitoprotectores?

Eficacia

Reduccin de la glucemia basal inferior a 100mg/dl, de la glucemia posprandial inferior a 100 mg/dly de la HbA1c inferior al 1%. Prdida en torno al 5%del peso corporal.

Seguridad

No producen hipoglucemias. Con relativa frecuen-cia aparecen nuseas que obligan a retirar el medica-mento en menos del 10% de los pacientes.

Se han demostrado eficaces en asociacin con anti-diabticos orales

Anlogos de insulina de accin ultrarrpida

Lispro o asprtica26.

Eficacia

Similar a la obtenida con insulina rpida en rela-cin con la HbA1c con mejores posprandiales y peorespreprandiales.

Seguridad

Menor nmero de hipoglucemias particularmentetardas y nocturnas. Mayor flexibilidad en las comidascon mayor calidad de vida.

Se han demostrado eficaces en asociacin con se-cretagogos e insulinsensibilizadores.

Insulina inhalada

Exubera, AERx27,28.Perfil farmacocintico similar a insulina ultrarrpi-

da. Absorbida tras inhalacin.

Eficacia

Similar a la insulina ultrarrpida con mejores resul-tados en relacin con la basal.

Seguridad

Consideraciones similares a las insulinas ultrarrpi-das. Dolor retrosternal, tos y disnea. Alteraciones de lafuncin respiratoria iniciales con estabilizacin poste-rior; no se aconseja su empleo en pacientes fumadoreso con enfermedad cardiopulmonar previa

Se han demostrado eficaces en asociacin con se-cretagogos e insulinsensibilizadores.

TRATAMIENTO GENERAL DE LA DIABETESMELLITUS

Tanto en la DM1 como en la DM2 se mantienen losesquemas habituales. La insulina inhalada parece seruna buena alternativa a las insulinas ultrarrpida y r-pida, si bien su baja biodisponibilidad (inferior al 20%lo que disminuye su eficiencia) y los efectos secunda-rios dolorosos y sobre la funcin pulmonar aconsejanuna actitud expectante. Ms discutible es su empleocomo primera lnea terapetica en los pacientes conDM2 o en asociacin. Respecto a los anlogos deGLP1 su indicacin est restringida a la DM2. Dadasu accin pleiotrpica, podran estar indicados comofrmacos de primera lnea pero, dado su precio, efec-tos secundarios y va de administracin parenteral, aexcepcin de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasaintravenosa, quedan por definir sus indicaciones con-cretas, bien en asociacin o como alternativa a la insu-lina. Un impulso definitivo podra provenir si se de-mostrar su capacidad protectora de la funcin celularbeta.

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