Indicaciones atípicas de la DP

José A. Sánchez Tomero S. de Nefrología

H. Univ. de la Princesa. Madrid

Cirrosis Hepática •  Fibrosis hepática progresiva e irreversible en estadios avanzados

Severa malnutrición proteico-calórica Hipoalbuminemia

Hiperamoniemia Desequilibrio hidroelectrolítico

Vasodilatación crónica: alteraciones hemodinámicas

Menor resistencia a las infecciones

Alteraciones de la coagulación Ascitis

Gran Comorbilidad

Clasificación de la gravedad Mortalidad a 3 meses

Fisiopatología de la Ascitis

Bellot P. Medicine. 2012;11(11):644-51

TRATAMIENTO DE LA ASCITIS

Indicaciones de diálisis en el paciente cirrótico

•  Pacientes con ERCA en diálisis, hepatopatía crónica y ascitis   Hepatopatía vírica, enólica, CHF, hepatopatía congestiva o ascitis de

origen idiopático.   Trasplantados hepáticos (18% requieren diálisis 5 años post-Tx)

•  Pacientes sin IR pero con ascitis refractaria y encefalopatía recurrente que no responde a las medidas habituales.

–  Swartz 1999, Tse 2001, De Vecchi 2002, Slakey 2005 Poca experiencia

No hay ensayos clínicos prospectivos En ausencia de evidencia clínica adecuada solo se recomienda el uso de

DP si se asocia IR a cirrosis

Inestabilidad hemodinámica

e hipotension arterial

Vasodilatación esplácnica

∆ resistencia postsinusoidal de los capilares

Ascitis

∆ substancias vasodilatadoras

Hipovolemia efectiva vinculada a hipoalbuminemia

y baja presión oncótica ∆ incidencia de neuropatía autonómica

Circulación híperdinámica por aumento de ONs

Mala tolerancia a la HD

Riesgo de hemorragia Trombopenia e hipertensión portal

Problemas en el Ajuste de la dosis de diálisis Riesgo de Encefalopatía

Cambios bruscos de osmolaridad y de electrolitos

¿Porqué DP y no HD?

Cirrosis

Ros S, Nefrología 2011;31

Experiencia clínica

Chaudhary and Khanna. Perit Dial Int 28(2):113-117,2008

*Cirrhotics vs. control

Resumen de casos descritos en pacientes cirróticos con DP

/41 ns

Pauta inicial DP •  Catéter

•  Colocación quirúrgica y paramedial: ↓ riesgo de hernias y fugas •  Pauta

•  DP inicio precoz: bajo volumen en supino (no CAPD), •  Líquidos

–  Glucosa 1.36% –  Tampón bicarbonato o bicarbonato-lactato

•  No hay una pauta standarizada –  Bajo MA: UF 20% extra del volumen infundida en cada intercambio –  Chaudhary K: infunde 1L de glucosa 1.5% y drena 1.5L (permanencia 1-2h) y continua hasta

que todo el liquido es drenado.

Pipili C.PDI (2013) 33:214-6

Glu

cose

tran

spor

t slo

pe

UF

C. Dadone. Adv Per Dial(1990);6:23-25 • 10 cirróticos vs con 34 no cirróticos en 12 meses.

• Incremento del trasporte de proteínas y agua. • No hay relación entre UF y absorción de glucosa

Alta tasa de ultrafiltración

Mayor pérdida proteica

Alto trasporte de pequeños solutos

Sung Hee Chung, PDI (2000); 20:541–547

Características funcionales de la membrana peritoneal al inicio de DP

Influencia de la DP en el estado nutricional y PPP

•  Cirróticos: Frecuente malnutrición –  ↓ apetito: Distensión abdominal y ↓ del vaciamiento gástrico,. –  Pérdida de proteínas en la ascitis: Vasodilatación esplácnica y aumento de la

permeabilidad peritoneal •  Proteínas de medio-bajo peso molecular (en particular albúmina y ferritina), AA y

sustancias tóxicas unidas a proteínas.

•  Influencia de la DP –  Pérdida proteica en efluente

•  Inicial de hasta 30 g/d (3 primeros meses), pero posteriormente disminuye a 7 a 15 g/d

•  El aumento de la presión hidrostática intraperitoneal podría oponerse a la Hipertensión portal y esplácnica formadoras de ascitis y disminuir la pérdida proteica

–  La glucosa mejora el aporte de calorías –  Las soluciones con AA disponibles pueden ser contraproducentes por un

metabolismo hepático inadecuado ► EH

Peritonitis

•  Cirrosis: Aumento del riesgo de PBE por gramnegativos (vía hematógena o por translocación desde la luz intestinal

–  Reducción en el reclutamiento y fagocitosis leucocitaria –  ↓ actividad del complemento –  ↓ función del SRE –  ↓ actividad opsónica del líquido ascítico

•  El catéter y la propia técnica suponen un riesgo asociado –  Pero la Infección del orificio de salida es comparable: 0.13 episodios/paciente/

año en cirróticos vs 0.18 en controles

–  La DP permitiría el diagnóstico mas precoz

Discrepancia en cuanto a la tasa de peritonitis

•  No diferencias •  De Vecchi (2003): 1 episodio/30 vs 22 paciente/meses) n.s •  Chow (2006): 1 episodio/19 vs 20,5 paciente/meses) n.s.

•  Mayor incidencia •  Selgas (2008): un episodio/9 frente a 24 paciente/meses).

A la propia técnica? A mejoría de la función inmune peritoneal? La eliminación de endotoxinas y mediadores inflamatorios La eliminación de NO La Lactosa administrada con frecuencia no se absorbe y crea un efecto osmótico y de acidificación de las heces

Chow KM. PDI (2006) 26: 213–217

Tratamiento: • Ajuste de antibióticos al metabolismo hepático, monitorizar los niveles • La administración ip podría estar modificada por el aumento de la permeabilidad peritoneal • El lavado continuo de la cavidad peritoneal, favorece la eliminación de gérmenes • Respuesta al ttº: no diferencia entre cirroticos vs no-cirroticos

TRASPLANTE DE HÍGADO Y / O RENAL

•  Si se realiza un Tx simultaneo hígado-riñon –  Retirada del catéter durante la intervención

•  Antes del Tx descartar una EPS –  Mayor Incidencia de EPS (10%) en cirróticos con DP –  La EPS puede desarrollarse después del TX y el tratamiento

inmunosupresor puede ser beneficioso

•  En los pacientes que desarrollan IR después de un Tx hepático. –  La supervivencia es mala y el riesgo de complicaciones elevado

y no hay estudios comparativos HD vs DP en estos pacientes.

DP DE FLUJO CONTINUO (CFPD)

•  Catéter de Ronco de doble luz •  Pauta:

–  Monitor de HDA, dializador polisulfona –  Flujo efluente 300ml/min –  Flujo dialisate standard (2.5 mEq/L Ca y 4.0 mEq/L K) a 500 ml/min. –  Duración sesión 4-6 horas, 4-6 sesiones/semana. –  Balance negativo ascitis de 2-4 litros/sesión.

•  Kt/V urea promedio sesión 0.25 •  Resultados

–  Mejoran: •  Ascitis, inestabilidad hemodinámica y la acidosis •  Menor pérdida proteica y se crea un gradiente favorable para la UF

transperitoneal. –  No mejora la caquexia y tiene una peritonitis por Streptococcus mitis y S. oralis –  Supervivencia 8 meses

Charen E. Advances in Peritoneal Dialysis (2013) 29:38-42

DP con UF Extracorporea (2 casos)

UF 2-3L

Simultáneamente con la sesión de HD Colección de 3-6 L de ascitis por gravedad

3 veces/semana (inicial) (prot. 6gr/dL). A los 6 meses 2-3L/1 vez semana (prot. 2-3gr/dL)

Llenar bolsa B

Reinfundir ip 0,5 L

Itami N, PDI (2003) 23, Supplement 2:S170-4

También se puede reinfundir iv, pero es mas frecuente la aparición de fiebre, coagulopatía o sobrecarga de volumen

Resumen de las Características de la DP en la cirrosis

Permeabilidad peritoneal: Alta o medio-alta

UF independiente de la concentración de glucosa y del sieving de Na, El uso de soluciones hipertónicas no suele ser necesario

La hiperpermeabilidad acelera el paso de medianas y grandes moléculas, incluyendo toxinas

La hipoalbuminemia reduce la presión oncótica en el suero y favorece el paso de fluido a la cavidad peritoneal

La presencia de 1-2 g / L de proteínas en el fluido peritoneal favorecería la eliminación de bilirrubina de la sangre

La reducción en el volumen intraperitoneal puede reducir la sobreproducción de renina y aldosterona de los pacientes con ascitis

La disminución de la masa muscular sobrestima la función renal

El lactato no puede ser metabolizado a bicarbonato en insuficiencia hepática grave. Se recomienda el uso de bicarbonato como buffer

Puede ser suficiente con 2-3 intercambios al día en pacientes con cirrosis grave

POSITIVOS NEGATIVOS

• Eliminación continua de la ascitis. Confort • ∆PH se opone a la H. portal:↓ascitis y PPP • Cambios mas lentos en Osm y electrolitos

• Pérdidas importantes de proteínas y AA (+ al inicio: 30gr/d; reducida a <10gr/d) • Riesgo de hipoNa e hipoK

• Eliminación de Bilirrubina y endotoxinas • Acúmulo de lactato y acidosis • No pauta definida de eliminación de NH4

• Menor riesgo de hipotensión aguda • Mejor tolerancia hemodinámica

• Hernias. Comunicación pleuro-peritoneal • Capacidad disminuida autocuidados

• Absorción continua de glucosa disponible para las exigencias metabólicas

• Reducción del apetito y empeoramiento del vaciamiento gástrico

• Diagnóstico precoz y tratamiento local de las peritonitis

• Aumento del riesgo de peritonitis?

• Reducción mas lenta de la FRR • Aumento del riesgo de peritonitis esclerosante encapsulante

• No necesidad de heparina ni agujas • Riesgo de cicatrización inadecuada tras la colocación del catéter

Aspectos positivos y negativos de la DP en la cirrosis

Adaptado de De Vecchi. G Ital Nefrol 26:215-24, 2009

Diálisis peritoneal en el ictus isquémico Estudio básico y clínico.

Bioquímica    Biología  Molecular  IV    Facultad  Veterinaria  

Introduction •  Glutamato es el neurotransmisor excitatorio mas

abundante. Se almacena en vesículas cercanas a la membrana presináptica

–  Concentración •  Cerebro global 10-12 mmol/L •  ECF perineuronal <2 µmol/L •  Plasma 40–100 µmol/L

–  La concentración en ECF es muy baja y en circunstancias normales no hay influjo desde el vaso sanguíneo al ECF debido a la barrera hematoencefálica

•  Los potenciales de acción producen una descarga de glutamato en la hendidura sináptica. Se activan receptores específicos para glutamato en la membrana postsináptica (NMDA y AMPA) que dan lugar la entrada de Ca2+ generando un potencial de acción..

•  El glutamato residual en la hendidura sináptica es eliminado rápidamente por las neuronas postsinápticas y los astrocitos. La eliminación es facilitada por los EAATs-Na+dependientes (excitatory amino acid transporters) en un proceso que precisa energía

Davies S. Nephrol Dial Transplant (2014)

Daño cerebral isquémico •  Durante el daño isquémico cerebral se dispara la liberación de

glutamato como consecuencia de falta de energía y colapso del gradiente iónico.

•  Hay una entrada excesiva de glutamato a través de los receptores NMDA y se promueve la muerte celular al dispararse una cascada excitotóxica que implica activación de enzimas dependientes de Ca2+, alteración de la función mitocondrial, necrosis celular y apoptosis.

•  Después de un daño cerebral isquémico hay un incremento de los niveles de glutamato en sangre debido a un aumento en el paso de cerebro a sangre como consecuencia del aumento en la concentración de glutamato intersticial

Estrategias  para  el  desarrollo  de  tratamientos  efec:vos  del  ictus.  

Inhibir  de  la  síntesis    de  glutamato.  

Bloquear  de  la  liberación  de  glutamato.  

Antagonizar  interacción  con  recep.    postsináp:cos.  

Acelerar  recaptación  de  la  hendidura  sináp:ca.  

Favorecer  la  salida  de  glutamato  del    parénquima  cerebral  

J.  Nutr.  January  2006  vol.  136  no.  1  218S-­‐226S  

Diálisis peritoneal

Modelo Experimental Godino M del C. et al. (2013) J Clin Investig 123: 4359-4363.

•  Isquemia cerebral: Oclusión permanente de la arteria cerebral media (pMCAO) –  Sacrificio en 24h, excepto ratas usadas para fMRI

•  Diálisis Peritoneal –  DP iniciada 2,5h o 5h después de la oclusión

•  Determinación de Glutamato por Fluorometría •  En plasma: basal, 2.5 h [S2.5], 4.5 h [S4.5], 5.5 h [S5.5], y 24 h [S24] •  Efluente: 20’ después del inicio de DP

•  Sacrificio y determinación del tamaño área de infarto

•  Estudios funcionales en las ratas no-sacrificadas –  Implantación de electrodos en cuerpo calloso y microestimulación para

experimentos con fMRI –  Imágenes de fMRI –  Test de asimetria en MMSS para función sensitivo-motora

Determinaciones en pacientes

•  Se determinaron los niveles de Glutamato en pacientes con ERC en programa de DP.

•  Se recogieron las muestras de efluente: •  Después de la infusión de 2000 cc de Physioneal

(1.36% Baxter) en diferentes tiempos (0, 0.5, 1, 2, 3 y 4 horas).

•  Después de 10 horas de diálisis en sesión nocturna

La  diálisis  peritoneal  disminuye  el  incremento  de  glutamato  en  plasma  y  el  volumen  de  infarto  inducidos  por  la  isquemia.  

* *

+dialysis (2.5h)

#

(hours)

pMCAO

B!

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

23 24 25 Time after pMCAO

Pla

sma

Glu

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mal

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) C!

SHAM

(hours) -1 0 1 2 3 4 5 6 7 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

23 24 25 Time after pMCAO

Pla

sma

Glu

(nor

mal

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)

+ dialysis (2.5h) 400µM GLU

#

E!

y=0.19x±7.44 r2= 0.5312 F=14.73 P=0.0021

pMCAO + dialysis (2.5h)

0 20 40 60 80 100 0

10

20

30

Plasma Glu concentration ( µ M) after 4.5h of pMCAO

Infa

rct V

olum

e (%

)

D!

###  

0

10

20

30

40

Infa

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e (%

)

&&&  

Godino M del C. et al. (2013) J Clin Investig 123: 4359-4363.

El glutamato acumulado en el efluente después de una

hora de DP era 59.2 ± 12.2 µM.

23.3% ± 1.3%

12.1% ± 2.2% 15.0% ± 1.2%

La estimulación eléctrica del cuerpo calloso produce mapas de activación (captados mediante fMRI) del cortex cerebral que se extienden hacía ambos

hemisferios La simetría se pierde tras pMCAO y está parcialmente preservada en los

animales con DP

Infarct area

Infarct area

El Índice de Funcionalidad, que define la viabilidad, disminuye

después de la oclusión y es prevenida parcialmente con DP

Hay una correlación negativa entre el volumen de la lesión isquémica y

el índice de funcionalidad

Eficacia de la DP En pacientes con ERC, los niveles de glutamato aumentan en efluente con el

tiempo de permanencia

70

60

50

40

30

20

10

0 0 0,5 2 1 3 4 Noct

Tiempo (h)

[Glu

] en

dial

izad

o (µ

M)

B a

70

60

50

40

30

20

10

0

Tiempo (h)

[Glu

] en

plas

ma

DIALISIS PERITONEAL EN EL ICTUS AGUDO ENSAYO CLÍNICO JVM-GLU-12

“ Estudio de viabilidad y seguridad, abierto, aleatorizado y controlado, para evaluar el efecto neuroprotector de la

diálisis peritoneal de glutamato plasmático en la fase aguda del infarto cerebral”

• Promotor: FIB Hospital Universitario La Princesa • Investigador Principal: Dr. José Vivancos Mora • EudraCt No. 2012-000791-42 • Funding agency: Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad (SAS/2885/2011)

•  Objetivo Principal: –  Establecer la viabilidad y seguridad en su fase clínica en

pacientes con un infarto cerebral a los que se les realizará un procedimiento de diálisis peritoneal en la fase aguda

•  Objetivo secundario: –  Determinar el beneficio clínico estimado por el volumen del

infarto, la mortalidad y situación funcional de los pacientes a los 90 días, (mRS).

–  Investigar la evolución de los niveles de glutamato, en suero y dializado peritoneal, en pacientes con infarto cerebral en la fase aguda.

Protocolo JVM-GLU-12

•  Variables 1.  Efectos adversos 2.  Neuroimágen: basal, 24h y 72h.

Radiólogo ciego a datos clínicos: 3.  Evolución clínica: NIHSS (basal, 24h, 72h, 7d) y mRS (basal, 7d

y 3 meses) Neurólogos certificados:

4.  Glutamato en suero y dializado: 0h, 2h*, 4h, 12h y 24h Procesamiento y envío: Neurobióloga HUP Cuantificación: Laboratorio Universidad Complutense.

•  Número total de pacientes: 20 –  Grupo diálisis: 10 –  Grupo control: 10

•  Duración estimada del estudio: 2 años. * Solo en suero

Protocolo JVM-GLU-12

Resumen

•  La eliminación de glutamato del ECF con DP podría representar un método eficaz para prevenir o disminuir el daño en el tejido que rodea el área de infarto al disminuir la excitotoxicidad

•  El escaso tiempo necesario para la implantación del catéter (en la propia unidad de ictus) asegura que la DP pueda iniciarse dentro del tiempo ventana para el aclaramiento de glutamato y efecto terapéutico.

•  La aplicabilidad clínica de este tratamiento debe de ser todavía demostrada mediante evidencia controlada en humanos