INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN IBUPROFENO i.v.gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/informes-genesis/INFO_EVAL... · Nombre genérico: ibuprofeno. Nombre comercial: Pedea®. Laboratorio:

COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

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INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN IBUPROFENO i.v.

Conducto arterioso persistente Junio 2008

Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: ibuprofeno solución inyectable. Indicación clínica solicitada: persistencia de conducto arterioso. Autores / Revisores: Manuel Sánchez-Solís, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Manuel Sánchez-Solís de Querol Servicio: Pediatría. Justificación de la solicitud: el perfil de seguridad parece mejor que indometacina, especialmente en lo que se refiere a la afectación renal. Fecha recepción de la solicitud: mayo 2008. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: ibuprofeno. Nombre comercial: Pedea®. Laboratorio: Orphan Europe Grupo terapéutico: C01CEB: Otros preparados para terapia cardíaca. Vía de administración: iv. Tipo de dispensación: uso Hospitalario. Vía de registro: centralizado.

Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste por ampolla (PVL + IVA) Ampollas 10 mg (5mg/mL en 2mL)

4 650320 99.06 €

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. El ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa, produciendo una reducción de la síntesis de prostaglandinas. Ya que las prostaglandinas están implicadas en la persistencia del conducto arterioso después del nacimiento, se cree que este efecto es el mecanismo principal de acción del ibuprofeno en esta indicación. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. EMEA y AEMPS: Tratamiento del conducto arterioso persistente hemodinámicamente significativo en recién nacidos prematuros menores de 34 semanas de edad gestacional. FDA: Tratamiento del conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros de 500 a 1500 g de peso y menores de 32 semanas de edad gestacional.


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4.3 Posología, forma de preparación y administración. Un ciclo de terapia se define como tres dosis intravenosas de ibuprofeno administradas a intervalos de 24 horas. La dosis de ibuprofeno se ajusta conforme al peso corporal de la siguiente manera:

- 1ª inyección: 10 mg/kg, - 2ª y 3ª inyección: 5 mg/kg.

Si el conducto arterioso no se cierra en las 48 horas posteriores a la última inyección o si se vuelve a abrir, se podrá administrar un segundo ciclo de 3 dosis, de la forma indicada anteriormente. Si el trastorno continúa después de un segundo ciclo de terapia, entonces podrá ser necesaria la intervención quirúrgica del conducto arterioso persistente. Forma de administración: Deberá administrarse en forma de una infusión corta durante 15 minutos, preferiblemente sin diluir. En caso necesario, el volumen de la inyección podrá ajustarse con cloruro sódico 0,9% o con glucosa 5%. Deberá desecharse cualquier parte de la solución sin utilizar. 4.4 Farmacocinética. - El volumen de distribución aparente es 200 mL/kg (rango 62-350). El volumen de distribución central podría depender del estado del conducto y reducirse a medida que se cierra el mismo. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del (95%), comparativamente menor que en los adultos que se sitúa alrededor del (99%). El ibuprofeno compite con la bilirrubina en la fijación a la albúmina en el suero de los recién nacidos y, como consecuencia, la fracción de bilirrubina libre podría aumentar con concentraciones altas de ibuprofeno. - La velocidad de eliminación es notablemente inferior que en niños mayores y en adultos, y se ha calculado que la semivida de eliminación es de aproximadamente 30 horas (16-43). El aclaramiento de ambos enantiómeros aumenta con la edad gestacional, al menos entre los límites de 24 a 28 semanas 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos pivotales. V Gournay, J C Roze, A Kuster, P Daoud, G Cambonie, J M Hascoet, C Chamboux, T Blanc, C Fichtner, C Savagner, J B Gouyon, V Flurin, G Thiriez. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:1939–1944.

Nº pacientes: 65 en el grupo tratado y 66 en el grupo control. Diseño: Doble ciego, randomizado, controlado con placebo. Tratamiento grupo activo: Ibuprofeno 10 mg/Kg dentro de las seis primeras horas de vida seguido de dos dosis de 5 mg/Kg a las 24 y 48 horas. Tratamiento del grupo control: placebo. Criterios de inclusión: RN < 28 semanas de gestación. Criterios de exclusión: uso maternal de medicación nefrotóxica dentro de los 3 días previos, malformación congénita grave, infección congénita grave, diferencia entre saturación de oxígeno pre-ductal y post-ductal > 5%, disfunción neurológica aparente (convulsiones, coma), hipertensión pulmonar persistente, trombopenia (< 60.000 plaquetas), malformaciones mayores, Hidrops fetalis,


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hemorragia intraventricular reciente grado 3 o 4, sangrado clínico, Tipo de análisis: por protocolo. Variable principal: Necesidad de cierre quirúrgico. Otras variables: Frecuencia de persistencia de ductos en el día 3, necesidad de tratamiento curativo con ibuprofeno, frecuencia de rescate con indometacina…

Variable principal Ibuprofeno (n=65) Placebo (n=66) P RAR NNT Necesidad de cierre quirúrgico

0 6 (9%) 0.027 9% 12

Variables secundarias Incidencia PDA día 3 18 (28%) 36 (55%) 0.0018 27% 4 Necesidad de rescate con ibuprofeno

2 (3%) 25 (38%) <0.0001 35% 3

Necesidad de rescate con indometacina

0 9 (14%) 0.0029 14% 8

La profilaxis en este estudio en niños muy prematuros demostró que disminuía la necesidad de cierre quirúrgico (de 9% a 0%), pero la supervivencia no variaba (72 % vs 71%), debido a la elevada frecuencia de efectos adversos respiratorios, renales y digestivos. Este estudio tuvo que suspenderse prematuramente por la aparición de 3 casos de hipertensión pulmonar grave en el grupo de profilaxis con ibuprofeno. Por tanto sería preferible el tratamiento curativo al profiláctico.


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5.2 Otros ensayos clínicos.

Van Overmeire B, Follens I, Hartmann S, Creten WL, Van Acker KJ.Treatment of patent ductus arteriosus with ibuprofen. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997; 76(3): F179-84. Nº pacientes: 20 en el grupo tratado y otros 20 en el grupo control. Diseño: Aleatorizado, abierto, controlado con Indometacina. Tratamiento grupo activo: Ibuprofeno 10 mg/Kg antes de la 2ª hora de vida seguido de dos dosis de 5 mg/Kg a las 24 y 48 horas. En caso de fracaso se realizaba un 2º tratamiento con Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis. Tratamiento del grupo control: Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis. En caso de fracaso se realizaba un 2º tratamiento con Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis. Criterios de inclusión: RN < 33 semanas de gestación con distress respiratorio tratado con ventilación mecánica y FiO2 > 0.3 con una edad postnatal de 48-72 horas con PCA diagnosticada mediante ecocardiografía. Criterios de exclusión: Contraindicación para la administración de indometacina o ibuprofeno, malformación cardíaca congénita, hipertensión pulmonar persistente, trombopenia (< 60.000 plaquetas), malformaciones mayores, Hidrops fetalis. Hemorragia intraventricular reciente (<48h), sangrado clínico, oliguria (< 1mL/Kg/h) en las 8 horas precedentes, BUN > 14 mmol/l, creatinina > 140 µmol/L, hiperbilirrubinemia que requiera exanguinotransfusión. Tipo de análisis: Pacientes tratados. Ninguna pérdida. Variable principal: Cierre del ductus (evaluado ecográficamente) tras la últma dosis y a los 7 días. Otras variables: Cierre del ductus tras rescate con indometacina. Nº de niños a los que se cierra quirúrgicamente.


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Variable Ibuprofeno Indometacina P RAR NNT Cierre tras 1º tto. 16/20 (80%) 15/20 (75%) n.s. -- -- Cierre tras rescate 1/4 (20%) 1/3 (33%) n.s. -- -- Cierre quirúrgico 2 3 n.s. -- -- Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, Van de Broek H, Weyler J, Degroote K, Langhendries JP. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus.N Engl J Med. 2000; 343(10):674-81. Nº pacientes: 74 en el grupo tratado y otros 74 en el grupo control. Diseño: Multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado con Indometacina. Tratamiento grupo activo: Ibuprofeno 10 mg/Kg antes de la 2ª hora de vida seguido de dos dosis de 5 mg/Kg a las 24 y 48 horas. En caso de fracaso se realizaba un 2º tratamiento con Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis Tratamiento del grupo control: Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis. En caso de fracaso se realizaba un 2º tratamiento con Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis. Criterios de inclusión: RN ≤ 32 semanas de edad gestacional con 2-4 días de vida con PCA diagnosticada mediante ecocardiografía y distress respiratorio tratado con ventilación mecánica desde el nacimiento. Criterios de exclusión: Contraindicación para la administración de indometacina o ibuprofeno, malformación cardíaca congénita, hipertensión pulmonar persistente, trombopenia (< 60.000 plaquetas), malformaciones mayores, Hidrops fetalis. Hemorragia intraventricular reciente (< 24h), sangrado clínico, oliguria (< 1mL/Kg/h) en las 8 horas precedentes, BUN > 40 mg/dl, creatinina > 1,6 mg/dl, hiprebilirrubinemia que requiera exanguinotransfusión, infección grave. Tipo de análisis: Pacientes tratados. Ninguna pérdida Variable principal: Cierre del ductus (evaluado ecográficamente) tras la últma dosis y a los 7 días Otras variables: Cierre del ductus tras rescate con indometacina. Nº de niños a los que se cierra quirúrgicamente.

Variable Ibuprofeno Indometacina P RAR NNT Cierre tras 1º tto. 52/74 (70%) 49/74 (66%) n.s. -- -- Cierre tras rescate 3/12 (25%) 3/9 (33%) n.s. -- -- Cierre quirúrgico 9 10 n.s. -- -- Lago P, Bettiol T, Salvadori S, Pitassi I, Vianello A, Chiandetti L, Saia OS. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomised controlled trial. Eur J Pediatr. 2002;161(4):202-7 Nº pacientes: 94 en el grupo tratado y otros 81 en el grupo control Diseño: Multicéntrico (2 centros), aleatorizado, ciego, controlado con Indometacina Tratamiento grupo activo: Ibuprofeno 10 mg/Kg antes de la 2ª hora de vida seguido de dos dosis de 5 mg/Kg a las 24 y 48 horas. En caso de fracaso se realizaba un 2º tratamiento con Ibuprofeno con la misma pauta Tratamiento del grupo control: Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis. En caso de fracaso se realizaba un 2º tratamiento con Indometacina con la misma pauta. Criterios de inclusión: RN ≤ 34 semanas de gestación con 2-4 días de vida con PCA diagnosticada mediante ecocardiografía y distress respiratorio tratado con ventilación mecánica desde el nacimiento. Criterios de exclusión: Contraindicación para la administración de indometacina o ibuprofeno, malformación cardíaca congénita, hipertensión pulmonar persistente, trombopenia (< 50.000 plaquetas), malformaciones mayores, Hidrops fetalis, hemorragia reciente (< 48h), sangrado clínico, oliguria (< 1mL/Kg/H) en las 8 horas precedentes, BUN > 40 mg/dl, creatinina > 1,6 mg/dl. Tipo de análisis: Pacientes tratados. Ninguna pérdida Variable principal: Cierre del ductus (evaluado ecográficamente) tras la últma dosis y a los 7 días Otras variables: Cierre del ductus tras rescate con indometacina. Nº de niños a los que se cierra quirúrgicamente.


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Variable Ibuprofeno Indometacina P RAR NNT Cierre tras 1º tto. 69/94 (73%) 56/81 (69%) n.s. -- -- Cierre tras rescate 12/25 (48%) 11/25 (44%) n.s. -- -- Cierre quirúrgico 11 12 n.s. -- -- Además, analizan el cierre de la PCA en relación con la edad gestacional y demuestran que el cierre de la PCA es mas probable en mayores de 28 semanas que en pretérminos menores de esa edad de gestación (Tabla). Su PH, Chen JY, Su CM, Huang TC, Lee HS. Comparison of ibuprofen and indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatr Int. 2003 Dec; 45(6):665-70. Nº pacientes: 32 en el grupo tratado y otros 31 en el grupo control. Diseño: Aleatorizado, abierto, controlado con Indometacina. Tratamiento grupo activo: Ibuprofeno 10 mg/Kg antes de la 2ª hora de vida seguido de dos dosis de 5 mg/Kg a las 24 y 48 horas. Tratamiento del grupo control: Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis. Criterios de inclusión: RN ≤ 32 semanas de gestación y ≤ 1500 g con 2-7 días de vida con PCA diagnosticado mediante ecocardiografía y distress respiratorio tratado con ventilación mecánica invasiva o no invasiva y FiO2 > 0.3. Criterios de exclusión: Trombopenia (< 100.000 plaquetas), hemorragia intraventricular grado 3 ó 4, creatinina > 1,5 mg/dL. Tipo de análisis: Pacientes tratados. Ninguna pérdida. Variable principal: Cierre del ductus (evaluado ecográficamente) tras la últma dosis y a los 7 días Otras variables: Reapertura de la PCA. Nº de niños a los que se cierra quirúrgicamente.

Variable Ibuprofeno Indometacina P RAR NNT Cierre PCA 27/32 (84.4%) 25/31 (80.6%) n.s. -- -- Reapertura 3/32 (9.4%) 3/31 (9.7%) n.s. -- -- Cierre quirúrgico 1 2 n.s. -- --


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Gimeno Navarro A, Cano Sánchez A, Fernández Gilino C, Carrasco Moreno JI, Izquierdo Macián I, Gutiérrez Laso A, Morcillo Sopena F. Ibuprofeno frente a indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del premature. An Pediatr (Barc). 2005;63(3):212-8. Nº pacientes: 23 en el grupo tratado y otros 24 en el grupo control Diseño: Aleatorizado, abierto, controlado con Indometcina Tratamiento grupo activo: Ibuprofeno 10 mg/Kg antes de la 2ª hora de vida seguido de dos dosis de 5 mg/Kg a las 24 y 48 horas. Si fracasa se administra una segunda pauta igual. Tratamiento del grupo control: Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis. Si fracasa se administra una segunda pauta igual. Criterios de inclusión: RN ≤ 34 semanas de gestación con ≤ 7 días de vida con PCA diagnosticado mediante ecocardiografía y distress respiratorio tratado con ventilación mecánica. Criterios de exclusión: Diuresis menor de 1mL/Kg/h, en las 8 horas previas, Trombopenia (< 60.000 plaquetas), hemorragia activa, hemorragia intraventricular grado 3 ó 4 reciente, hiperbilirrubinemia grave. Tipo de análisis: Pacientes tratados. Ninguna pérdida. Variable principal: Cierre farmacológico. Otras variables: Cierre de PCA tras 2ª pauta de rescate. Reapertura tras cierre. Nº de niños a los que se cierra quirúrgicamente.

Variable Ibuprofeno Indometacina P RAR

Cierre farmacológico 19/23 (82.6%) 21/24 (87.5%) n.s. -- Reapertura 1/23 (4.3) 1/24 (4.2) n.s. -- Cierre tras rescate 4/23 (34.4%) 3/24 (12.5%) n.s. -- Cierre quirúrgico 2/23 2/24 n.s. -- Su BH, Lin HC, Chiu HY, Hsieh HY, Chen HH, Tsai YC. Comparison of ibuprofen and indometacin for early-targeted treatment of patent ductus arteriosus in extremely premature infants: a randomised controlled trial.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008;93(2):F94-9. Nº pacientes: 60 en el grupo tratado y otros 59 en el grupo control Diseño: aleatorizado, abierto, controlado con Indometcina Tratamiento grupo activo: Ibuprofeno 10 mg/Kg antes de la 2ª hora de vida seguido de dos dosis de 5 mg/Kg a las 24 y 48 horas. Si fracasa se usa un segundo tratamiento con igual pauta. Tratamiento del grupo control: Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h 3 dosis. Si fracasa se usa un segundo tratamiento con igual pauta. Criterios de inclusión: RN ≤ 28 semanas con ≤ 1 día de vida con PCA diagnosticada mediante ecocardiografía y distress respiratorio tratado con ventilación mecánica. Criterios de exclusión: Otras anomalías cardíacas, oliguria (< 1 ml/Kg/h), creatinina > 177 µmol/L, enterocolitis necrotizante, o perforación intestinal, hemorragia, trombopenia (< 50.000), hemorragia intraventricular grado 4. Tipo de análisis: Pacientes tratados. Ninguna pérdida Variable principal: Cierre del ductus (evaluado ecográficamente). Otras variables: Cierre de la PCA tras cada una de las dosis. Reapertura de la PCA. Nº de niños a los que se cierra quirúrgicamente.

Variable Ibuprofeno Indometacina P RAR NNT Cierre PCA Total 53/60 (88.3%) 52/59 (88.1%) n.s. -- -- Reapertura 9 (15%) 8 (13.6%) n.s. -- -- Cierre quirúrgico 4 (6.7%) 5 (8.5%) n.s. -- -- 5.2. Revisiones sistemáticas.


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Ohlsson A, Walia R, Shah S. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003481. DOI: 10.1002/14651858.CD003481.pub3. Resultados principales Once estudios con 620 pacientes compararon la efectividad de ibuprofeno versus indometacina para el cierre del CAP. No hubo heterogeneidad estadísticamente significativa del efecto del tratamiento para los ensayos. Para el resultado principal (fracaso del cierre ductal), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos ibuprofeno e indometacina (RR típico 0,96 [IC del 95%: 0,74 a 1,25]). No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la mortalidad, la ligadura quirúrgica del conducto, la duración de la asistencia respiratoria, Hemorragia intraventricular, Leucomalacia Periventricular, Enterocolitis necrotizante, el tiempo para la alimentación enteral total, la Retinopatía del Prematuro, la sepsis, la duración de la estancia hospitalaria o la hemorragia gastrointestinal. Para muchos de estos resultados el tamaño de la muestra fue pequeño y las estimaciones imprecisas. La incidencia de oliguria (< 1cc/kg/h) fue menor en el grupo ibuprofeno comparado con el grupo indometacina (NNT 9 [IC del 95%: 5 a 14]). Éste fue el único hallazgo clínico estadísticamente significativo que favorece al ibuprofeno. La Enfermedad Pulmonar Crónica, definida como requerimiento de oxígeno a los 28 días del parto fue desde el punto de vista estadístico significativamente más probable que apareciera en el grupo ibuprofeno (RR 1,37 [IC del 95%: 1,01 a 1,86; NND 7 [IC del 95%: 3 a 100]). Había una tendencia similar para EPC a las 36 semanas de edad gestacional corregida. Conclusiones de los autores. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la efectividad del ibuprofeno comparado con la indometacina para el cierre del CAP. El ibuprofeno reduce el riesgo de oliguria. Sin embargo, el ibuprofeno puede aumentar el riesgo de Enfermedad Pulmonar Crónica (EPC), y se ha observado hipertensión pulmonar en tres recién nacidos después del uso profiláctico del ibuprofeno. En base a la información actualmente disponible, el ibuprofeno no parece proporcionar un beneficio neto con respecto a la indometacina para el tratamiento del CAP. Se concluye que la indometacina debe continuar como el fármaco de elección para el tratamiento del CAP. La pregunta de investigación más urgente a responder es si el ibuprofeno, en comparación con la indometacina, confiere una mejor tasa de supervivencia intacta (supervivencia sin deficiencia) a los 18 meses de edad corregida.


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Ronald L Thomas et al. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patente ductus arteriosus. Eur J Pediatr 2005; 164: 135-40. Resultados: Los datos de 9 ensayos relevantes (n=566), no muestran diferencias significativas en cuanto a la eficacia de Ibuprofeno e indometacina en cierre de PDA (p=0.70). Sin embargo, cinco ensayos (n=443) muestran un menor incremento de los niveles de creatinina favorables a ibuprofeno (p<0.001) y un descenso menor en el volumen de orina favorable también a ibuprofeno (p<0.001). En 2 EC (n=188) la proporción de niños que requirieron terapia con oxígeno a los 28 días (definido como enfermedad pulmonar crónica) fue significativamente mayor con ibuprofeno (55.3%) que con indometacina (40.4%) (p<0.05). No se encontraron diferencias en mortalidad,


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hemorragia intraventricular, enterocilitis necrotizante, cierre quirúrgico, sepsis, reapertura de ductos, días de ventilación… Conclusiones: Ibuprofeno e indometacina tienen similar eficacia en cierre de PDA, pero los niños prematuros tratados con ibuprofeno tienen unos niveles séricos de creatinina menores, unos volúmenes de orina mayores y poco descenso del flujo sanguíneo y efectos adversos por vasoconstricción.

5.3. Opiniones de fuentes independientes. Prescrire International. October 2006.15 (85): 181. En una revisión sistemática con meta-análisis que incluyó 6 EC comparativos frente a indometacina no se observó diferencia en el índice de mortalidad a 1 mes (aproximadamente 10%) ni en el cierre del ductus arteriosus (75% de los pacientes). La incidencia de oliguria fue menor con ibuprofeno que con indometacina (6% vs 20%). Se observó una disminución significativa del impacto vascular con ibuprofeno. Algunos EC sugieren un mayor riesgo de broncodisplasia con ibuprofeno que con indometacina. Se debe tener especial precaución durante la administración de ibuprofeno (control de pH y concentración). Conclusiones: Aunque en Francia Indometacina solo puede utilizarse después de que falle el tratamiento con Ibuprofeno, en la práctica este último no es más efectivo ni mejor tolerado en su conjunto que Indometacina y su uso es menos conveniente. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC.

Van Overmeire B, Follens I, Hartmann S, Creten WL, Van Acker KJ.Treatment of patent ductus arteriosus with ibuprofen. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997; 76(3):F179-84.


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Los autores encuentra diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la oliguria (5% el grupo de ibuprofeno vs 40% el de indometacina) (Figura 1) y en el aumento de creatinina (p< 0.007) (Figura 2).

No encuentran diferencias en el resto de variables estudiadas (Tablas 2 y 3)


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Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, Van de Broek H, Weyler J, Degroote K, Langhendries JP. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus.N Engl J Med. 2000;343(10):674-81. SEGURIDAD: Encuentran diferencias significativas entre ambos grupos en lo que se refiere a la oliguria y el aumento de creatinina entre el 4º y 8º días (p=0.004) (tabla y figuras)

Lago P, Bettiol T, Salvadori S, Pitassi I, Vianello A, Chiandetti L, Saia OS. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomised controlled trial. Eur J Pediatr. 2002;161(4):202-7 SEGURIDAD: Los autores vuelven a encontrar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con ibuprofeno e indometacina en cuanto a oliguria y al aumento de creatinina (p<0.005).


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No encuentran diferencias en cuanto a Displasia broncopulmonar, hemorragia intracraneal, hidrocefalia posthemorrágica, enteroclitis necrotizante, sepsis, o muerte).

Su PH, Chen JY, Su CM, et al. Comparison of ibuprofen and indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatr Int. 2003 Dec; 45(6):665-70. SEGURIDAD: Encuentran diferencias en cuanto a la diuresis (p<0.02), la creatinina (p<0.01) y BUN (p<0.01) plasmáticos y el aclaramiento de creatinina (p<0.001). No las hay en el resto de variables estudiadas (muerte, hemorragia digestiva, hemorragia intraventricular, leucomalacia perioventricular, enterocolitis necrotizante, retinopatía del prematuro, displasia broncopulmonar):


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Gimeno Navarro A, Cano Sánchez A, Fernández Gilino C, Carrasco Moreno JI, Izquierdo Macián I, Gutiérrez Laso A, Morcillo Sopena F. Ibuprofeno frente a indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del premature. An Pediatr (Barc). 2005;63(3):212-8. SEGURIDAD: Los autores no encuentran diferencias entre ambos tratamientos. Se define la disfunción renal como la disminución de la diuresis en un 50% pero sin llegar a 1 ml/Kg/h o a un aumento de la creatinina del 50% pero sin llegar a 1.8 mg/dl. La diruesis < 1 ml/Kg/h o la creatinina > 1.8 mg/dl se definió como insuficiencia renal. Indometacina Ibuprofeno

Su BH, Lin HC, Chiu HY et al. Comparison of ibuprofen and indometacin for early-targeted treatment of patent ductus arteriosus in extremely premature infants: a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008;93(2):F94-9.. SEGURIDAD: No encuentran diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos.


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RESUMEN DE LOS ESTUDIOS DE SEGURIDAD

OTROS ESTUDIOS DE SEGURIDAD Se han publicado 2 estudios cuyo objetivo era conocer algún aspecto concreto sobre la seguridad de ibuprofeno 1º Autor CITA BIBLIOGRÁFICA Mosca F Mosca F, Bray M, Lattanzio M, Fumagalli M, Tosetto C

Comparative evaluation of the effects of indomethacin and ibuprofen on cerebral perfusion and oxygenation in preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr 1997;131(4):549-554

Patel Y Patel Y, Robers I, Azzopardi D, Halmilton P, Edwards AD Randomized Double-Blind Controlled Trial Comparing the Effects of Ibuprofen with Indomethacin on Cerebral Hemodynamics in Preterm Infants with Patent Ductus Arteriosus. Pediatr Res 2000;47:36-42

Mosca F, Bray M, Lattanzio M, Fumagalli M, Tosetto C Comparative evaluation of the effects of indomethacin and ibuprofen on cerebral perfusion and oxygenation in preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr 1997;131(4):549-554. Nº pacientes: 8 en el grupo tratado y otros 8 en el grupo control. Diseño: aleatorizado, abierto, controlado con Indometacina. Tratamiento grupo activo: Ibuprofeno 10 mg/Kg. Tratamiento del grupo control: Indometacina 0.2 mg/Kg/12h. Criterios de inclusión: RN ≤ 32 semanas con PCA diagnosticada mediante ecocardiografía, distress respiratorio tratado con ventilación mecánica y ecografía renal normal.

Efecto Autor Ibuprofeno Indomet. p Oliguria (< 1ml/Kg/h) Van Overmeire B 1997 5% 40% 0.02 Van Obermeire 2000 6.7% 18.9% 0.03 Lago P 2002 1% 12% <0.05 Su PH 2003 (diruesis) 3.6±1.3

ml/kg/h 2.8±1.1 ml/Kg/h

<0.02

Gimeno 2005 No utiliza este criterio Su PH 2008 6.7% 15.3% n.s. Aumento de Creatinina Van Overmeire B 1997 No Sí

(3ºdía) 0.07

Van Obermeire 2000 No Sí (4º-8º día)

<0.001

Lago P 2002 81±20 89±24 <0.05 Su PH 2003 1.3±0.35 1.7±0.62 <0.01 Gimeno 2005 (I.R.) 0 4.2% n.s. Su PH 2008 82.2±22.1 76.1±22.

9 n.s.


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Criterios de exclusión: Malformaciones congénitas, trombopenia (< 50.000), hemorragia intraventricular ≥ grado 2. Tipo de análisis: Pacientes tratados. Ninguna pérdida Variable principal: Cambios en el Volumen cerebral de sangre (VCS) medido mediante monitorización continua del flujo cerebral mediante NIRS (near-infrared spectroscopy) un mínimo de 30 min antes y hasta un mínimo de 60 min después de la administración del medicamento. Otras variables: Además se mide velocidad de flujo cerebral mediante ecografía-Doppler transfontanela en la arteria pericallosa en los 10 minutos siguientes a la administración del medicamento y a los 30-60 minutos. Resultados: Indometacina produce una reducción del VCS (-0.5 ml/100g, lo que representa un -21% respecto al pretratamiento) y tras la administración de Ibuprofeno el VSC aumentó a los 60 min (+0.4 ml/100g, lo que representa un +15% respecto al pretratamiento). Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p=0.022). Hay, además una disminución significativa de la velocidad de flujo cerebral tras la administración de Indometacina, mientras que no se reduce tras la administración de Ibuprofeno. Esas diferencias son también estadísticamente significativas. Los autores concluyen que comparado con Indometacina, el tratamiento con Ibuprofeno no reduce significativamente la perfusión cerebral ni la disponibilidad de oxígeno, aunque el aumento de VSC requiere estudios posteriores. Patel Y, Robers I, Azzopardi D, Halmilton P, Edwards AD Randomized Double-Blind Controlled Trial Comparing the Effects of Ibuprofen with Indomethacin on Cerebral Hemodynamics in Preterm Infants with Patent Ductus Arteriosus. Pediatr Res 2000;47:36-42. Nº pacientes: 18 en el grupo tratado y otros 15 en el grupo control Diseño: aleatorizado, abierto, controlado con Indometacina Tratamiento grupo activo: Ibuprofeno 10 mg/Kg, a las 12 h SSF, y 5 mg/Kg a las 24 y 48 h. Tratamiento del grupo control: Indometacina 0.2 mg/Kg/12 h y SSF a las 48 horas. Criterios de inclusión: RNPT con PCA hemodinámicamente significativa diagnosticado clínicamente y/o mediante ecocardiografía y con distress respiratorio. Criterios de exclusión: Malformaciones congénitas mayores, pruebas de una diátesis hemorrágica, enterocolitis necrotizante, trombopenia (< 60.000), hemorragia intraventricular reciente (< 48h), diuresis ≤ 0.6 ml/Kg/h en las 8 h precedentes, urea ≥14 mmol/L, y creatinina ≥140 µmol/L. Tipo de análisis: Pacientes tratados. Ninguna pérdida Variable principal: Cambios en el Volumen Cerebral de Sangre (VCS) medido mediante monitorización del flujo cerebral mediante NIRS (near-infrared spectroscopy) 1 h antes y hasta 1 h después de la administración de las dosis de las 24 h y 48 h del medicamento . Otras variables: No hay Resultados: Los valores individuales y, como grupo, del VSC disminuyeron significativamente tras la administración de la primera dosis de Indometacina (p<0.001), pero no hubo cambios significativos tras la administración de la primera dosis de ibuprofeno. Los valores antes y después fueron: media (SD) 13.6 (4.1) y 8.3 (3.1) ml/100g/min en el grupo de indometacina y 13.3 (3.2) y 14.9 (4.7) ml/100g/min en el de ibuprofeno (p < 0.001).


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Ohlsson A, Walia R, Shah S. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003481. DOI: 10.1002/14651858.CD003481.pub3. La revisión tiene como objetivos: 1) Determinar la efectividad y seguridad de ibuprofeno comparado con placebo o la no intervención para el cierre de la PCA en RNPT o RNBP. 2) Determinar la efectividad y seguridad de ibuprofeno comparado con otros inhibidores de ciclo-oxigenasa (indometacina o ácido mefenámico) para el cierre de la PCA en RNPT o RNBP. 3) Objetivos secundarios: Analizar efectividad y seguridad en alguno de los siguintes subgrupos: • Edad gestacional (<28 s, 28 - 32 s, 33 - 36 s)

• Peso al nacimiento (<1000 g, 1000 - 1500 g, 1501 - 2500 g) • Según el método usado para el diagnóstico de la PCA (ECO o clínico) • Ibuprofeno oral vs Indometacina oral

Criterios de selección: 1) Diseño: Estudios aleatorizados o cuasi-aleatorizados 2) Población: RNPT (< 37 semanas) o RNBP (<2500 g) con PCA clínica o ecográficamente demostrada. 3) Intervención: Adminsitración oral o iv de Ibuprofeno.


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4) Resultados: Debe haber sido publicado al menos uno de los siguientes resutados: Fallo en el cierre de la PCA, Mortalidad, Cierre quirúrgico, Hemorragia intraventricular, Leucomalacia periventricular, Enterocolitis necrotizante, Oliguria, Retinopatía del prematuro, Displasia broncopulmonar, Sepsis, Hemorragia pulmonar, Hipertensión pulmonar, Duración de la suplementación de O2, Duración de la ventilación mecánica, Duración de la estancia hospitalaria, Creatinina plasmática. El resultado del análisis es que no hay diferencias entre ibuprofeno e indometacina respecto a la eficacia en el cierre de la PCA (Figura).


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SEGURIDAD:


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No se encuentran diferencias significativas en lo que respecta a mortalidad (tanto si no se especifica la edad al fallecimiento como si se refiere únicamente a mortalidad neonatal), reapertura de la PCA, necesidad de cierre quirúrgico, necesidad de segundo tratamiento de rescate, hemorragia pulmonar, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular, enterocolitis necrotizante (aunque en este caso el menor riesgo de los tratados con ibuprofeno está en el límite de la significación [RR 0.63 (95%CI -0.38, 1.03]), perforación intestinal, sangrado intestinal, retinopatía de prematuro, sepsis.

V Gournay, J C Roze, A Kuster, P Daoud, G Cambonie, J M Hascoet, C Chamboux, T Blanc, C Fichtner, C Savagner, J B Gouyon, V Flurin, G Thiriez. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:1939–1944. Finalmente, un ensayo clínico, el pivotal, en el que se usaba el ibuprofeno como profilaxis de la PCA, hubo de interrumpirse al diagnosticarse 3 casos de hipertensión pulmonar grave en el grupo de ibuprofeno.

6.2 Efectos secundarios descritos en ficha técnica.

6.3 Precauciones de empleo en casos especiales. Antes de administrarlo deberá realizarse una exploración ecocardiográfica adecuada a fin de detectar un conducto arterioso persistente hemodinámicamente significativo y de excluir la hipertensión pulmonar y la enfermedad cardíaca congénita dependiente del conducto. Ya que el uso profiláctico en los primeros 3 días de vida en recién nacidos prematuros menores de 28 semanas de edad gestacional ha sido asociado a un aumento de los efectos adversos pulmonares y renales, no deberá utilizarse de forma profiláctica. En concreto, se comunicó hipoxemia grave con hipertensión pulmonar en 3 recién nacidos en el plazo de una hora de la primera infusión y remitió en el plazo de 30 minutos después de comenzar la terapia con óxido nítrico inhalado. Ya que se ha demostrado que el ibuprofeno in vitro desplaza la bilirrubina de su lugar de fijación a la albúmina, podría haber un aumento del riesgo de encefalopatía


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bilirrubínica en recién nacidos prematuros. Por lo tanto, el ibuprofeno no deberá utilizarse en recién nacidos con hiperbilirrubinemia sin conjugar marcada. Al tratarse de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), el ibuprofeno podría enmascarar los signos y síntomas habituales de una infección. Por lo tanto, deberá utilizarse con cautela en presencia de una infección. Deberá administrarse con precaución a fin de evitar la extravasación y una posible irritación resultante en los tejidos. Ya que el ibuprofeno podría inhibir la agregación plaquetaria, se deberá monitorizar a los neonatos prematuros por si hubiera signos de hemorragia. Debido a que el ibuprofeno puede disminuir el aclaramiento de los aminoglucósidos, se recomienda un control estricto de sus niveles séricos durante la administración concomitante de ibuprofeno. Al igual que otros AINE, se recomienda una monitorización de cerca de la función renal y gastrointestinal. En recién nacidos prematuros menores de 27 semanas de edad gestacional, se demostró que el índice de cierre del conducto arterioso era bajo con la pauta posológica recomendada. 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento

PEDEA 10 mg/2 mL amp. INACID D.A.P 1mg 1 vial Precio unitario (PVL+IVA) 99.06 € 5.61 €

Posología 10 mg/kg x 1 dosis 5 mg/kg x 2 dosis

0.2 mg/kg x 3 dosis

Número de ampollas- viales/ciclo *

4 3

Coste ciclo 396.24 € 16.83 € Coste incremental

respecto a la terapia de referencia

+379.41 €

--

*Suponiendo un peso aproximado de 2 kg. Durante 2007 el consumo de inacid D.A.P. fue de 103 viales (unos 34 ciclos) que supusieron 578 €. En el caso de utilizar ibuprofeno en esos 34 ciclos, el consumo sería de 13.472 €. 7.2 Coste Eficacia Incremental.

Coste Eficacia Incremental Referencia Variable

evaluada Medicamento

con que se compara

NNT (IC 95%)

Coste incremental

(A-B)

CEI (IC 95%) (A-B) x NNT

Cochrane

2008 Oliguria Indometacina 9

(5 a 14) 379 € 3.414 €

(1.897 € a 5.311 €)


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8.- AREA DE CONCLUSIONES

8.1 Resumen de los aspectos más significativos. • Los ensayos demuestran que Ibuprofeno e indometacina tienen una eficacia

equivalente para conseguir el cierre del Conducto Arterioso Persistente en el RN prematuro.

• Los estudios de seguridad muestran diferencias estadísticamente

significativas en lo que respecta a la función renal, de manera que, Indometacina disminuye la diuresis (NNT=9) y aumenta la creatinina plasmática más que Ibuprefeno. Este efecto es transitorio y no se refieren casos de insuficiencia renal permanente.

• Por otro lado hay dos estudios que demuestran una disminución del flujo

cerebral cuando se administra Indometacina, efecto que no se produce cuando se administra Ibuprofeno. Las consecuencias clínicas o funcionales de tal efecto no se conocen.

• Sin embargo, el ibuprofeno puede aumentar el riesgo de EPC (NND=7), y se ha

observado hipertensión pulmonar en tres recién nacidos después del uso profiláctico del ibuprofeno.

• El precio de ibuprofeno iv es muy superior al de indometacina iv. El coste

incremental sería unos 13.000 € más anuales.

9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica Pedea®. 2. Micromedex® 2008. 3. FDA label. (www.fda.gov). 4. EMEA: scientific discussion. (www.emea.europa.eu/index). 5. V Gournay, J C Roze, A Kuster, P Daoud, G Cambonie, J M Hascoet, C

Chamboux, T Blanc, C Fichtner, C Savagner, J B Gouyon, V Flurin, G Thiriez. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:1939–1944.

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7. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, Van de Broek H, Weyler J, Degroote K, Langhendries JP. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus.N Engl J Med. 2000; 343(10):674-81.

8. Lago P, Bettiol T, Salvadori S, Pitassi I, Vianello A, Chiandetti L, Saia OS. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomised controlled trial. Eur J Pediatr. 2002; 161(4):202-7.

9. Su PH, Chen JY, Su CM, Huang TC, Lee HS. Comparison of ibuprofen and indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatr Int. 2003 Dec; 45(6):665-70.

10. Gimeno Navarro A, Cano Sánchez A, Fernández Gilino C, Carrasco Moreno JI, Izquierdo Macián I, Gutiérrez Laso A, Morcillo Sopena F. Ibuprofeno frente a


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indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del premature. An Pediatr (Barc). 2005; 63(3):212-8.

11. Su BH, Lin HC, Chiu HY, Hsieh HY, Chen HH, Tsai YC. Comparison of ibuprofen and indometacin for early-targeted treatment of patent ductus arteriosus in extremely premature infants: a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 93(2):F94-9.

12. Ohlsson A, Walia R, Shah S. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003481. DOI: 10.1002/14651858.CD003481.pub3.

13. Ronald L Thomas et al. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patente ductus arteriosus. Eur J Pediatr 2005; 164: 135-40.

14. Prescrire International. October 2006.15 (85): 181. 15. Mosca F, Bray M, Lattanzio M, Fumagalli M, Tosetto C Comparative evaluation

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16. Patel Y, Robers I, Azzopardi D, Halmilton P, Edwards AD Randomized Double-Blind Controlled Trial Comparing the Effects of Ibuprofen with Indomethacin on Cerebral Hemodynamics in Preterm Infants with Patent Ductus Arteriosus. Pediatr Res 2000; 47:36-42.

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