GUÍA PROFESIONAL DE LA SALUD

Los signos, síntomas y ciencia de la

Colestasis Intrahepática del Embarazo (ICP)

La Colestasis Intrahepática del Embarazo (ICP, por sus siglas en inglés) es un grupo heterogéneo de trastornos hepáticos específicos del embarazo, caracterizado por los ácidos bi l iares elevados del suero. La condición se debe sospechar en casos de prurito que carecen de una erupción, aunque debe señalarse que una erupción puede desarrol larse secundariamente como consecuencia de un rascado intenso. La condición se puede desarrol lar tan pronto como a las 8 semanas de gestación, 1 pero más comúnmente se desarrol la en el segundo o tercer trimestre.2

PruritoPrurito moderado a severo es el síntoma distintivo de la condición, y en muchos casos el único síntoma reportado. La ubicación y la gravedad del prurito pueden variar grandemente. La presentación más común es el prurito que es peor en las manos y los pies, y se hace más intenso por la noche. Sin embargo, algunas mujeres afectadas sufren de picor en otros lugares como los brazos, las piernas, el cuero cabelludo, o sobre todo el cuerpo.3 En su forma más severa, el prurito puede causar rascado tan intenso que conlleva a excoriaciones. La severidad del prurito no se correlaciona con la severidad de la enfermedad, y puede preceder a cualquier resultado anormal del laboratorio.4 Cuando aumenta el ácido lisofosfatídico como resultado de la actividad de autotaxin mayor en pacientes con la condición, puede ser un mediador del prurito, ya que se correlaciona con la intensidad del prurito.5

Dolor en el Cuadrante Superior Derecho (CSD) con o sin la presencia de cálculos o lodo.6 Un estudio encontró que 13% de las mujeres con esta condición tienen cálculos biliares al mismo tiempo.7 Las causas el dolor en el CSD son todavía confusas.

Heces pálidas o esteatorrea8

Orina oscura3

Fatiga/malestar3

Náuseas/falta de apetito3

Depresión leve

síntoma principal

otros síntomas

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La etiología de la Colestasis Intrahepática del Embarazo es compleja y no completamente entendida. Se conocen o se sospecha de varios factores que contribuyen.

Genética Se han identificado varios genes que parecen contribuir a la condición. Muchos de los genes contribuyen a la funcionalidad de la proteína de exportación de sales biliares (PESP). Algunas formas de Colestasis Intrahepática del Embarazo parecen seguir un modo de herencia dominante mientras que algunas parecen seguir un modo recesivo.9,10, 1 1 Las mutaciones múltiples pueden causar una forma más severa del trastorno12 y el primer trimestre de inicio puede estar asociado con alguna mutación específica.13

Influencias hormonales Generalmente se ha asumido que los niveles elevados de estrógeno son responsables de contribuir a la ICP.14,15 Sin embargo, investigaciones más recientes han encontrado que la progesterona puede ser igualmente culpable.16,17, 18 El papel de las hormonas también se apoya en la observación de que la tecnología de reproducción asistida y embarazos múltiples aumentan el riesgo de desarrollar ICP.19,20

Factores exógenos La ingesta de selenio insuficientes, y el embarazo durante los meses de invierno se han asociado con tasas más altas de ICP en algunas poblaciones.21 En estas poblaciones, el mejoramiento de la nutrición ha sido acompañado por una disminución de la incidencia de ICP en los meses de invierno, aunque no se ha establecido ninguna relación causal. Las pacientes con Colestasis Intrahepática del Embarazo tienen tasas más altas de colestasis.22

etiología

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Total de ácidos biliares (TAB) / los ácidos biliares del suero Un valor de TAB sobre 10 μmol/L indica Colestasis Intrahepática del Embarazo. Un extenso estudio de TAB en una población americana embarazada encontró una gama superior de lo normal para ser 8.5 μmol/L.23 La Sociedad de Medicina Materno-Fetal (SMMF) estima más de 10 μmol/L a ser indicativo de ICP. La severidad del prurito no se correlaciona con la severidad de la enfermedad y puede preceder a cualquier resultado anormal del laborato-rio.4 Los ácidos biliares normales no descartan un diagnóstico de ICP. Si los síntomas per-sisten, el examen de TAB debe repetirse semanalmente o quincenalmente.

Panel hepático Las transaminasas se elevan en aproximadamente el 60% de los casos y pueden dar más resultados oportunos.24 ALT se considera la más sensible de las transaminasas para el diagnóstico de la Colestasis Intrahepática del Embarazo, seguido por AST.25 La bilirrubina y GGT son normales en la mayoría de las pacientes.3

Diagnóstico de la exclusión Deben excluirse otras causas de elevación de transaminasas y TAB antes de que un diag-nóstico de la Colestasis Intrahepática del Embarazo sea confirmado. Independientemente de la causa de TAB elevada, este supone un riesgo para el feto y requiere tratamiento.

diagnóstico

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La Colestasis Intrahepática del Embarazo parece tener un mayor riesgo de hemorragia materna.26 Las observaciones recientes de las poblaciones tratadas han demostrado que la coagulopatía es rara en este grupo,3,27 y una epidural y anestesia espinal no necesariamente deben de ser evitadas. Todavía se está acumulando evidencia, pero parece que los ácidos biliares pueden contribuir a las arritmias cardiacas maternas.28,29,30 La consecuencia materna más devastadora es prurito, la cual puede ser grave.

Parto y parto prematuro La prevalencia de parto prematuro espontáneo puede ser tan alta como de 20-40% sin tratamiento activo, pero parece reducirse con la administración activa.26,31,32,33,34,35,36 Se ha demostrado en algunos estudios que el riesgo de parto prematuro aumenta cuando la Colestasis Intrahepática del Embarazo se presenta antes de la semana 30 de gestación37 y así como en pacientes con ICP severa (definida como > 40 μmol/L TAB)38 y aumenta aún más cuando TAB excede 100 μmol/L.39 El aumento de la incidencia de parto prematuro puede deberse al menos en parte al aumento de la sensibilidad a la oxitocina como resultado de la exposición a los ácidos biliares.40

Tinción de meconio del líquido amniótico (TMLA) En 37 semanas de gestación la incidencia de TMLA es significativamente mayor que los controles a la misma edad gestacional (17.9 en comparación con el 2.9%).41 TAB mayor se asocia con mayor riesgo de TMLA y parece aumentar linealmente.36,38,42 TMLA está asociado con casi el 100% de mortinatalidad, llevando a algunos expertos a sugerir que el descubrimiento debe ir seguido de atender el parto de inmediato.43

Síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y eventos de asfixia SDR y eventos de asfixia son más comunes en ICP ajustado para la edad gestacional.37,38,44,45,46,47 Los principales predictores de riesgo son la edad gestacional al momento del diagnóstico y TAB. Estos riesgos están presentes incluso en presencia de madurez pulmonar documentada.37,48,49 Los ácidos biliares pueden entrar en los pulmones, interfiriendo con surfactante en un proceso a veces denominado neumonía de ácido biliar.50,51 El aumento de ácidos biliares también puede inducir una respuesta inflamatoria en los tejidos del pulmón.52

enfermedad materna

enfermedad fetal

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Anormalidades de la señal de socorro fetal/CTG El sufrimiento fetal es frecuente en los casos de ICP (21-44%) y no aparece correlacionar bien con TAB en la mayoría de los estudios.32,33,35,37,53,54,55,56 Las arritmias más comúnmente incluyen desaceleraciones, taquicardia y bradicardia.

Nacimiento de mortinatos (muerte fetal intrauterina) Lo más preocupante de las complicaciones potenciales de la Colestasis Intrahepática del Embarazo es la muerte fetal. El riesgo y los mecanismos por el cual se produce no se entienden completamente. Se sabe que la muerte fetal puede ocurrir sin ninguna advertencia y no siempre se puede predecir con vigilancia fetal.57,58,59,60 En un estudio de caso, la muerte fetal intrauterina ocurrió en medio de tranquilizar al contro.57 En estudio de casos de ICP exclusivamente severos (definido como > 40 μmol/L) se encontraró un triple riesgo significativo (1.5%) de muerte fetal,38 y dos estudios han encontrado que es más pronunciado (9.5%) cuando los ácidos biliares llegan a 100 μmol/L,39,42 en todos los casos aún con tratamiento activo. Los riesgos de muerte fetal documentados antes de la administración activa generalmente oscilan entre 10-15%,26,35 con valores extremos de hasta un 24%. El estudio retrospectivo destacado que originalmente definió los tipos de Colestasis Intrahepática del Embarazo (ICP) como severos o moderados, no demostró estadísticas importantes sobre muerte fetal (un nacimiento de un niño muerto se presentó en una madre del grupo de condición moderada, y dos casos en el grupo de condición severa), y no se hizo una comparación de los riesgos relacionados con el grupo de control “normal” con madres que no tuvieron comezón durante el embarazo. No ha habido estudios suficientes en casos de ICP moderados que definan el riesgo de nacimientos de niños muertos, o de pérdidas del bebé en el vientre cuando no hay un manejo y control activo, aunque hay pérdidas que se han documentado en estos casos.34,58

La etiología de la muerte fetal es mal entendida. Se ha demostrado que los ácidos biliares inducen arritmias en las células del corazón fetal,61 causan vasoconstricción de las venas coriónicas62 y causan cambios en la placenta, como envejecimiento prematuro. Una placenta de 37 semanas en un embarazo ICP ha demostrado tener significativamente más nudos incítales que una placenta sin ICP.64 La colestasis Intrahepática del Embarazo también se asocia con niveles disminuidos de ADAMTS-12 placental65 y disminución de la expresión 11βHSD2 placentaria66, la cual se sabe que tiene un efecto protector, evitando exposición excesiva fetal al cortisol producido maternalmente.

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Medicamentos: ácido ursodesoxicólico (AUDC) se considera la primera línea de tratamiento para la ICP según lo indicado por la SMFM.24 Metaanálisis ha demostrado que el AUDC es superior a otros medicamentos para aliviar los síntomas maternos, que mejora los parámetros de laboratorio, y mejora los resultados fetales.33,67,68 Hay varias investigaciones que proporcionan ideas sobre maneras en que el AUDC puede conferir beneficios para el feto. El AUDC parece proteger a las células del corazón fetal de los cambios que pueden ser inducidos por los ácidos biliares61, previene cambios en la placenta63.64 y corrige la capacidad de la placenta para el transporte de los ácidos biliares del feto, por lo menos en parte vía la regulación ascendente de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP).69,70,71 El AUDC también regula contra los efectos perjudiciales de los ácidos biliares y metabolitos de la progesterona.72 Además, el AUDC confiere beneficios a la madre ya que protege las células del hígado contra el daño del ácido de bilis y promueve la secreción de ácidos biliares.73 AUDC es una droga de clase B de embarazo. Se ha demostrado segura cuando es utilizada para el tratamiento de la ICP.68

Rifampin un pequeño estudio investigó el uso de Rifampin en 28 casos de ICP. Cuando el AUDC solo no redujo el TAB, Rifampin fue introducida junto con el AUDC, dando por resultado la mejora en los marcadores bioquímicos.74 Mientras que no hubo efectos adversos observados en este estudio, Rifampin tiene un potencial de efectos secundarios graves, y actualmente es una droga de clase C de embarazo.

S-adenosil-L-metionina (SAMe) se ha utilizado para tratar el ICP, pero no es tan eficaz como el AUDC. En casos donde el CIH es refractaria al tratamiento con AUDC solo, SAMe combinado con AUDC ha demostrado una eficaz combinación.75

La colestiramina no se recomienda para uso en ICP, ya que no tiene ningún efecto sobre las anormalidades bioquímicas maternas y tiene una limitada efectividad en el alivio de los síntomas maternos.53,76

tratamiento

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Parto prematuro electivo El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG, por sus siglas en inglés) y la Sociedad de Medicina Materno-Fetal (SMFM, por sus siglas en inglés) consideran que la Colestasis Intrahepática del Embarazo (ICP, por sus siglas en inglés) es una indicación para que se lleve a cabo inducción temprana. 24,77 El ACOG recomienda el parto en las semanas 36+0 a las 37+0 de embarazo. 97* La mayoría de los casos de muerto fetal se agrupan entre las 37 y 39 semanas de gestación.32,50,53,78 El riesgo de muerte del infante y fetal es más bajo cuando el parto ocurre al comienzo de la semana 36, y el riesgo comienza a aumentar cada semana después de las 36 semanas de gestación.79 Con el meta-análisis se encontró que la estrategia óptima para el manejo de ICP era el parto inmediato a las 36 semanas de gestación sin exámenes de maduración feto-pulmonar (FLM, por sus siglas en inglés), ni administración de esteroides en comparación con el parto en diferentes semanas de gestación entre las 35-38 semanas con y sin revisión de FLM, o administración de esteroides.80 Un meta-análisis llevado a cabo en el 2014 concluyó que el control activo no es necesario en casos con ICP 81, el cual fue objeto de un intenso escrutinio por omitir una serie de estudios que cumplieron con criterios de inclusión y demostraron un riesgo sustancial, y significativamente mayor riesgo de muerte fetal debido a ICP, y utilizaron criterios de inclusión inapropiados en el grupo de control. 82,83 Los embarazos gemelares con complicación por ICP tienen un riesgo más alto de muerte fetal en gestación más temprana, llevando a los autores a sugerir a que el parto se considere aún más temprano. 84 Dado el riesgo importante de muerte fetal en casos donde los ácidos biliares alcanzan 100 μmol/L, se ha sugerido que el parto sea aún más temprano y se considere entre las 34-37 semanas de embarazo. Un estudio en población americana encontró que ambos casos moderados (ácidos biliares de 20-40 μmol/L) y casos severos de ICP (que se definen con ácidos biliares por encima de 40 μmol/L) tuvieron porcentajes similares de complicaciones, pero ambos grupos experimentaron bajos porcentajes de complicaciones cuando tenían el parto en la semana 37 de embarazo.36 En resumen, el parto en las semanas 36-37 de embarazo es recomendable en la mayoría de los casos.39 En casos en los que se sabe que hay un riesgo más alto, como en los embarazos gemelares o múltiples, o en las que los ácidos biliares son ≥100 μmol/L, el parto más temprano debe de ser considerado, entre las semanas 34-37 de embarazo.

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Monitoreo del TAB la mayoría de laboratorios de Estados Unidos tienen el resultado listo en alrededor de 4 a 7 días para los ácidos biliares, lo que hace difícil basar las decisiones de gestión exclusivamente en el TAB. Sin embargo, las pruebas del TAB semanales o quincenales pueden proporcionar información útil, la cual se puede utilizar en muchos casos como guía de gestión, para ajustar dosis de medicamentos, o ajustar la entrega de parto recomendada,85 y en un estudio se ha encontrado que este enfoque reduce la angustia neonatal.86

Vigilancia o monitoreo fetal la efectividad de la vigilancia fetal sigue siendo objeto de considerable debate. Está bien documentado que la vigilancia no puede prevenir todo mortinato.57,58,59,60 Sin embargo, la vigilancia con frecuencia puede detectar sufrimiento fetal en los casos de ICP, en cuyo caso la intervención oportuna puede ocurrir.87 En la mayoría de los casos la vigilancia fetal se realiza dos veces por semana.

Complicaciones concurrentes La ICP es un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional o preeclampsia.31,88 Proteinuria precede generalmente presión arterial elevada en los casos de preeclampsia secundaria a ICP, y se sugiere la investigación rutinaria de pacientes con ICP moderado y severo.89

Cuidado de seguimiento En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecen dentro de 48 horas de entrega de parto. Hay reportes de casos donde los síntomas han durado mucho tiempo, tanto como de 82 semanas de postparto.90 Se recomienda un seguimiento de pruebas para todas las pacientes a los 3-6 meses postparto.91 Si los parámetros de laboratorio no vuelven a la normalidad dentro de 6 meses, se deben de llevar a cabo investigaciones para determinar si hay una condición subyacente que puede haber contribuido al desarrollo del ICP.92 El pronóstico para la mayoría de las mujeres afectadas es muy bueno. Recientemente se ha sugerido que las mujeres que sufrieron de ICP pueden tener un riesgo ligeramente mayor de desarrollar cáncer del árbol biliar, diabetes y enfermedades autoinmunes.93 El riesgo de cáncer es probablemente una consecuencia de la relación entre la hepatitis C y el desarrollo de ICP, y no un proceso de ICP en sí mismo. Un estudio grande encontró que enfermedades relacionadas con el hígado a largo plazo eran raras, con la excepción de colelitiasis y colecistitis.92 Un estudio examinó a 18 mujeres y 27 hijos varones de las mujeres que fueron afectadas por ICP en sus embarazos. En este estudio un riesgo pequeño, pero significativo, se encontró de trastornos metabólicos tales como el aumento circunferencial de cadera o diabetes. Los embarazos en este estudio no recibieron medicación ni tratamiento activo.94 Sin embargo, los dos estudios más grandes que examinaron 187 mujeres95 y 138 hombres96 nacidos de mujeres que fueron afectadas por el ICP, no encontraron ningún impacto en la salud a largo plazo de la descendencia.

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La Colestasis Intrahepática del Embarazo parece tener un mayor riesgo de hemorragia materna.26 Las observaciones recientes de las poblaciones tratadas han demostrado que la coagulopatía es rara en este grupo,3,27 y una epidural y anestesia espinal no necesariamente deben de ser evitadas. Todavía se está acumulando evidencia, pero parece que los ácidos biliares pueden contribuir a las arritmias cardiacas maternas.28,29,30 La consecuencia materna más devastadora es prurito, la cual puede ser grave.

Parto y parto prematuro La prevalencia de parto prematuro espontáneo puede ser tan alta como de 20-40% sin tratamiento activo, pero parece reducirse con la administración activa.26,31,32,33,34,35,36 Se ha demostrado en algunos estudios que el riesgo de parto prematuro aumenta cuando la Colestasis Intrahepática del Embarazo se presenta antes de la semana 30 de gestación37 y así como en pacientes con ICP severa (definida como > 40 μmol/L TAB)38 y aumenta aún más cuando TAB excede 100 μmol/L.39 El aumento de la incidencia de parto prematuro puede deberse al menos en parte al aumento de la sensibilidad a la oxitocina como resultado de la exposición a los ácidos biliares.40

Tinción de meconio del líquido amniótico (TMLA) En 37 semanas de gestación la incidencia de TMLA es significativamente mayor que los controles a la misma edad gestacional (17.9 en comparación con el 2.9%).41 TAB mayor se asocia con mayor riesgo de TMLA y parece aumentar linealmente.36,38,42 TMLA está asociado con casi el 100% de mortinatalidad, llevando a algunos expertos a sugerir que el descubrimiento debe ir seguido de atender el parto de inmediato.43

Síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y eventos de asfixia SDR y eventos de asfixia son más comunes en ICP ajustado para la edad gestacional.37,38,44,45,46,47 Los principales predictores de riesgo son la edad gestacional al momento del diagnóstico y TAB. Estos riesgos están presentes incluso en presencia de madurez pulmonar documentada.37,48,49 Los ácidos biliares pueden entrar en los pulmones, interfiriendo con surfactante en un proceso a veces denominado neumonía de ácido biliar.50,51 El aumento de ácidos biliares también puede inducir una respuesta inflamatoria en los tejidos del pulmón.52

Para más información, autoayuda o apoyo, por favor visite www.icpcare.org/es

referencias 1 . Berg B, Helm G, Petersohn L, Tryding N: Cholestasis of pregnancy. Clinical and laboratory studies. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:107-1132. Kenyon AP, Piercy CN, Girling J, et al: Obstetric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases. Br J Obstet Gynecol 2002;109:282-288.3. Geenes V, Williamson C: Intrahepatic Cholestasis of pregnancy. World J Gastro 2009;15:2049-2066.4. Kenyon et al. Pruritus may precede abnormal liver function tests in pregnant women with obstetric cholestasis: a longitudinal analysis. Br J Obstet Gynaec 2001;108:1190-1192.5. Kremer AE, Martens JJWW, Kulik W, et al: Lysophosphatidic acid is a potential mediator of cholestatic pruritis. Gastroeneterology 2010;139:1008-1018.6 Pusl T, Beuers U: Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Diseases 2007;2:26.7. Williamson et al: Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. Br J Obstet Gynecol 2004;11 1:676-681.8. Reyes et al. Steatorrhea in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 1987;93:584-590.9. Hirvioja ML, Kivinen S: Inheritance of intrahepatic cholestasis of pregnancy in one kindred. Clinical Genetics 1993;43:315-317.10. Dixon PH, Wadsworth CA, Chambers J, et al: A Comprehensive Analysis of Common Genetic Variation Around Six Candidate Loci for Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Am J Gastro 2014;109:76-84.11 . Savander M, Rapponen A, Avela K, et al: Genetic evidence of heterogeneity in intrahepatic cholestasis of preg-nancy. Gut 2003;52:1025-1029.12. Keitel V, Vogt C, Haussinger D, Kubitz R: Combined mutations of canalicular transporter proteins cause severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2006;131:624-629.e study. 13. Johnston RC, Stephenson ML, Nageotte MP: Novel heterozygous ABCB4 gene mutation causing recurrent first-trimester intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Perinat 2014;34:711-712.14. Reyes H: Sex hormones and bile acids in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology 2008;47:376-378.15. Steiger B, Fattinger K, Madon J, et al: Drug- and Estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepato-cellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver. Gastroenterology 2000;118:422-430.16. Bacq Y, Sapey T, Brechot MC, et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study. Hepatol-ogy 1997;26:358-364.17. Bacq Y, Myara A, Brechot MC, et al: Serum conjugated bile acid profile during intrahepatic cholestasis of preg-nancy. Journal of Hepatology 1995;22:66-70.18. Abu-Hayyeh S, Ovadia C, Lieu T, et al: Prognostic and mechanistic potential of progesterone sulfates in intrahe-patic cholestasis of pregnancy and pruritis gravidarum. Hepatology, 2015;doi:10.1002/hep.2826519. Pacella G, Salsi G, Archangeli T, et al: The impact of assisted reproductive technology and chorionicity in twin pregnancies complicated by obstetric cholestasis. J Matern Fetal Neonatal Med, 2015 doi:10.3109/14767058.2015. 1051954.

Medicamentos: ácido ursodesoxicólico (AUDC) se considera la primera línea de tratamiento para la ICP según lo indicado por la SMFM.24 Metaanálisis ha demostrado que el AUDC es superior a otros medicamentos para aliviar los síntomas maternos, que mejora los parámetros de laboratorio, y mejora los resultados fetales.33,67,68 Hay varias investigaciones que proporcionan ideas sobre maneras en que el AUDC puede conferir beneficios para el feto. El AUDC parece proteger a las células del corazón fetal de los cambios que pueden ser inducidos por los ácidos biliares61, previene cambios en la placenta63.64 y corrige la capacidad de la placenta para el transporte de los ácidos biliares del feto, por lo menos en parte vía la regulación ascendente de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP).69,70,71 El AUDC también regula contra los efectos perjudiciales de los ácidos biliares y metabolitos de la progesterona.72 Además, el AUDC confiere beneficios a la madre ya que protege las células del hígado contra el daño del ácido de bilis y promueve la secreción de ácidos biliares.73 AUDC es una droga de clase B de embarazo. Se ha demostrado segura cuando es utilizada para el tratamiento de la ICP.68

Rifampin un pequeño estudio investigó el uso de Rifampin en 28 casos de ICP. Cuando el AUDC solo no redujo el TAB, Rifampin fue introducida junto con el AUDC, dando por resultado la mejora en los marcadores bioquímicos.74 Mientras que no hubo efectos adversos observados en este estudio, Rifampin tiene un potencial de efectos secundarios graves, y actualmente es una droga de clase C de embarazo.

S-adenosil-L-metionina (SAMe) se ha utilizado para tratar el ICP, pero no es tan eficaz como el AUDC. En casos donde el CIH es refractaria al tratamiento con AUDC solo, SAMe combinado con AUDC ha demostrado una eficaz combinación.75

La colestiramina no se recomienda para uso en ICP, ya que no tiene ningún efecto sobre las anormalidades bioquímicas maternas y tiene una limitada efectividad en el alivio de los síntomas maternos.53,76

20. Gonzalez MC, Reyes J, Arrese M, et al: Intrahepatic cholestasis of preganancy in twin pregnancies. J Hepatology 1989;9:84-90.21. Reyes H, Maez ME, Gonzalez MC, et al: Selenium, zinc and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy, in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile. J Hepatology 2000;32:542-549.22. Johnston WG, Baskett TF: Obstetric Cholestasis. A 14 year review. Am J Obstet Gynecol. 1979;133:299-301.23. Lee RH, Ouzounian JG, Goodwin TM, et al: Bile acid concentration reference ranges in a pregnant Latina population. Am J Perinatology 2013;30(5):389-393.24. Studio B: Understanding Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy - Publications SMFM.org - The Society for Maternal-Fetal Medicine. Smfmorg. 2015. Available at: https://www.smfm.org/publications/96-understanding- intrahepatic-cholestasis-of- pregnancy. Accessed January 6, 2017.25. Davies MH, Silva RCMA, Jones SR et al: Fetal mortality associated with cholestasis of pregnancy and the potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut 1995;37:580-584.26. Reid R, Ivey KJ, Rencoret RH, Storey B: Fetal complications of obstetric cholestasis. Br Medical J 1976;1:870-872.27. DeLeon A, De Oliveira GS, Kalayil M et al: The incidence of coagulopathy in pregnant patients with intrahepatic cholestasis: should we delay or avoid neuraxial analgesia? J Clinical Anesthesia 2014;26(8):623-627.28. Ranier PP, Primessniq U, Harencamp S, et al: Bile acids induce arrhythmias in human atrial myocardium-- implications for altered serum bile acid composition in patients with atrial fibrillation. Heart 2013;99(22):1685-1692.29. Mesai MS, Penny DJ: Bile acids induce arrhythmias: old metabolite, new tricks. Heart 2013;99(22):1629.30. Biberoglu EH, Kirbas A, Kirbas O, et al: Prediction of cardiovascular risk by by electrocardiographic changes in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med 2015;28(18):2239-2243.31. Wikstrom SE, Marschall HU, Ludvigsson JF, Stephansson O: Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study. Br J Obstet Gynaec 2013;120:717-723.32 Fisk NM, Storey GN: Fetal outcome in obstetric cholestasis. Br J Obstet Gynaec 1988;95:1137-1143.33. Bacq Y, Sentilhes L, Reyes HB, et al: Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gastro-enterology 2012;143:1492-1501.34. Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004;40:467-474.35. Recoret R, Aste H: Jaundice during pregnancy. Med J Australia. 1973;1:167-169.36. Lee RH, Kwok KM, Ingles S, et al: Pregnancy outcomes in an era of aggressive management for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatology 2008;25:341-345.37. Madazli R, Yuksel MA, Oncul M: Pregnancy outcomes and prognostic factors in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Obstet Gynaec. 2015;35(4).38. Geenes V, Chappell, LC, Seed PT, et al: Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. Heptatology. 2014;59(4):1482-1491.39. Brouwers L, Koster MPH, Page-Christiaens GCML, et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acids. Am J Obstet Gynec 2015;212(1);100.e1-100.e7.

40. Germain AM, Kato S, Carvajal JA, et al: Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor. Am J of Obstet Gynecol 2003;189:577-58241. Roncaglia N, Arreghini A, Locatelli A, et al: Obstetric cholestasis: outcome with active management. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;100(2):167-170.42. Kawakita T, Parikh LI, Ramsey PS, et al: Predictors of adverse neonatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynec. 2015;213(4):570.e1-570.e2.43. Mays JK: The active management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Current Opinion Obstet Gynecol 2010;22:100-108.44. Rook M, Vargas J, Caughey A, et al: Fetal outcomes in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis of pregnancy in a Northern California cohort. PLoS ONE 2012;7: e28343.45. Zecca E, De Luca D, Marras M, et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy and neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics 2006;117:1669-1673.46. Bacq Y, Sentilhes L, Reyes HB, et al: Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gastro-enterology 2012;143:1492-1501.47. Kowalski A, Janosz-Galdys I, Olejek A, et al: Correlation between serum levels of bile acids in pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy and condition of their newborns. Ginekol Pol 2014;85(2):101-104.48. Zecca E, De Luca D, Barbato, G, et al: Predicting respiratory distress syndrome in neonates from mothers with intrahepatic cholestasis of preg-nancy. Early Human Development 2008;84:337-341.49. Oztekin D, Aydal I, Oztekin O, et al: Predicting fetal asphyxia in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Archives Gynecol Obstet 2009;280:975-979.50. Zecca E, Costa S, Lauriola V, et al: Bile acid pneumonia: A “new” form of neonatal respiratory distress syndrome? Pediatrics 2003;114:269-272.51. Zecca E, De Luca D, Baroni S, et al: Bile acid-induced injury in newborn infants: a bronchoalveolar study. Pediatrics 2008;121:e146-149.52. Herraez E, Lozano E, Poli E, et al: Role of macrophages in bile acid-induced inflammatory response of fetal lung during maternal cholestasis. J Molec Medicine 2014;92(4):359-372.53. Shaw D, Frohlich J, Wittmann BA, Willms M: A prospective study of 18 patients with cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982;142:621-625.54. Sheibani L, Urinak ABS, Lee RH et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: the effect of bile acids on fetal heart rate tracings. Obstet Gynec 2014;123:78S-79S.55. Henry A, Welsh AW: Monitoring intrahepatic cholestasis of pregnancy using the fetal myocardial performance index: a cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;46:571-578.56. Floreani A, Caroli D, Lazzari R et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: new insights into its pathogenesis. J Matern Fetal Neonatal Med 57 Lee RH, Incerpi MH, Miller D, et al: Sudden fetal death in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol 2009;113:528-531.58. Laatikainen T, Tulenheimo A: Maternal serum bile acid levels and fetal distress in cholestasis of pregnancy. Internat J Gynaecol Obstet 1984;22:91-94. 59. Alsulyman OM, Ouszounian JG, Ames-Castro M, Goodwin TM: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: perinatal outcome associated with expect-ant management. Am J Obstet Gynecol 1996;175:957-960.

60. Sentilhes L, Verspyck E, Pia P, Marpeau L: Fetal death in a patient with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol 2006;107:458-460.61. Williamson C, Miragoli M, Kadir SSA et al: Bile acid signaling in fetal tissues: implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Digestive Diseases 2011;29:58-61.62. Sepulveda WH, Gonzalez C, Cruz MA, Rudolph MI et al: Vasoconstrictive effect of bile acids on isolated human placental chorionic veins. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1991;42(3):211-215.63. Shemer EW, Thorsell M, Ostlund E, et al: Stereological assessment of placental morphology in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Placenta 2012;33:914-918.64. Geenes VL, Lim YH, Bowman N, et al: A placental phenotype for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Placenta 2011;32: 1026-1032.65. Oztas E, Ozler S, Ersoy AO et al: Placental ADAMTS-12 levels in the pathogenesis of preeclampsia and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Reproductive Sciences 2015;doi:10.1 177/193371 1 1560473066 Martineau M, Papcleovoulou G, Abu-Hayyeh SA et al: Cholestatic pregnancy is associated with reduced placental 1 1βHSD2 expression. Placenta 2014;35(1):37-43.67. Carey E, White P: Ursodeoxycholic acid for intrahepatic cholestasis of pregnancy: good for the mother, not bad for the baby. Evid Based Med 2013;18(6):e55.68. Grand'Maison S, Durand M, Mohone M: The effects of Ursodeoxycholic acid treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy on mater-nal and fetal outcomes: a meta-analysis including non-randomized studies. J Obstet Gynaec Can 2014;36(7):632-641.69. Serrano MA, Brites D, Larena MG, et al: Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on alterations induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport across the human placenta. J Hepatology 1998;28:829-839.70. Geenes V, Lovgren-Sandblom A, Benthin L, et al: The reversed feto-maternal bile acid gradient in intrahepatic cholestasis of pregnancy is corrected by ursodeoxycholic acid. Plos One 2014;9(1):e83828.71. Azzaroli F, Raspanti ME, Simoni P, et al: High doses of ursodeoxycholic acid up-regulate the expression of placental breast cancer resistance protein in patients affected by intrahepatic cholestasis of pregnancy. Plos One 2013;8:e64101.72. Estiu MC, Monte MJ, Rivas L: Effect of ursodeoxycholic acid on the altered progesterone and bile acid homeostasis in the mother-placenta- foetus trio during cholestasis of pregnancy. Br J Clinical Pharm 2015;79(2):316-329.73. Paumgartner G, Beuers U: Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002;36:525-531.74. Geenes V, Chambers J, Khurana R: Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015;189:59-63.75. Nicastri PL, Diaferia A, Tartagni M, et al: A randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in the treat-ment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1998;105(11):1205-1207.76. Heikkinen J, Maentausta O, Ylostalo P, et al: Serum bile acid levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy during treatment with phenobarbital or cholestyramine. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1982;14:153-162.77. ACOG.org: Medically Indicated Late-Preterm and Early-Term Deliveries – ACOG. Jan 2019.78. Davies MH, Silva RCMA, Jones SR et al: Fetal mortality associated with cholestasis of pregnancy and the potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut 1995;37:580-584.

79. Puljic A, Kim E, Page J, et al: The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic choelstasis of pregnancy by gestational age. Am J Obstet Gynecol 2015;212(5):667.e1-5.80. Lo JO, Shaffer BL, Allen AJ, et al: Intrahepatic cholestasis of pregnancy and timing of delivery. J Matern Fetal Neonatal Med 2015;28(18):2254-2258.81. Henderson CE, Shah RR, Gottimukkala S, et al: Primum non nocere: how active management became modus operandi for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2014;211(3):189-196.82. Lee RH, Geenes VL, Williamson C: Primum non nocere: stillbirth rate in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2014;212(3):414.83. Williamson C, Geenes V: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: In reply. Obstet Gynecol 2014;124(6)1210.84. Liu X, Landon MB, Chen Y, and Cheng W: Perinatal outcomes with intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J Matern Fetal Neo-natal Med 2015;doi:10.3109/14767058.2015.1079612.85. Bull L,Vargas J: Serum bile acids in intrahepatic cholestasis of pregnancy: not just a diagnostic test. Hepatology 2014;59(4):1220-1222.86. Kowalski A, Janosz-Gladys I, Olejek A, and Bodzek P. Correlation between serum levels of bile acids in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy and condition of their newborns. Ginekologia Polska 2014;85(2):101-104.87. Ammala P, Kariniemi V: Short-term variability of fetal heart rate in cholestasis of pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1981;141:217-220.88. Martineau M, Raker C, Powrie R, Williamson C: Intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with an increased risk of gestational diabetes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014;176:80-85.89. Raz Y, Lavie A, Vered Y, et al: Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk factor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2015;213(3)395.e1-395.e890. Aytac S, Kargili A, Turaky C: A prolonged gestational intrahepatic cholestasis: a case report. Turk J Gastroenterology 2006;17:206-208.91. Hardikar W, Kansal S, Elferink RPJO, Angus P: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: when should you look further? World J Gastroent 2009;15:1 126-1129.92. Ropponen A, Sund R, Riikonen S, et al: Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy as an Indicator of Liver and Biliary Diseases: a Population-Based Study. Hepatology 2006;43:723-729.93. Serge E: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: A risk factor for cancer, autoimmune and cardiovascular disease? Clinical Research Hep Gastro 2015;doi:10.1016/j.clinre.2015.09.00394. Papacleovoulou G, Abu-Hayyeh S, Nikolopoulou E, et al: Maternal cholestasis during pregnancy programs metabolic disease in offspring. J Clinic Invest 2013;123(7):3172-3181.95. Vimpeli T, Turunen K, Helander K, et al: Mother's intrahepatic cholestasis does not affect her daughter's health. Health 2013;5(6A):28-33.96. Hamalainen S, Turunen K, Kosunen E, et al: Men's health is not affected by their mother's