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REACTIVACIONES DEL VHB
Dra. Ángeles Castro Iglesias
Unidad de Infecciosas. Servicio de Medicina Interna
Grupo de Investigación de Virología Clínica. Inibic A Coruña.
Hospital Universitario de A Coruña.
En Cáceres, a 28 de septiembre del 2019
Reactivación del VHB
Espontánea Resistencia al trat. antiviral
Retirada brusca del trat.
Espontánea Infección por el VIH
Tx de órganos sólidos QT enfermedades onco-hematol. IMS enfermedades autoinmunes
Replicación del VHB Respuesta immune
Yeo et al. Hepatology 2006. Hoofnagle JH, Hepatology 2009.
Patogenia de la infección por el VHB
VHB
RNApg 3RNAm
DNA polimerasa
RE
Golgi
Nuevas células
HBsAg
HBeAg
VHB
HLA-I HBcAg
VHB
Adaptado de: Ghany et al.Gastroenterology 2007;132:1574-85
cccDNA
Reactivación de la hepatitis B Definición
Pérdida del control inmune frente al VHB en pacientes que reciben terapia inmunosupresora ó quimioterapia
HBsAg positivo Anti-HBc positivo
HBsAg negativo Anti-HBc positivo
Un incremento ≥ 2 logs del DNA-VHB comparado con el nivel basal ó niveles > 1000 UI/ml en en pacientes con DNA previo indetectable
Seroreversión del HBsAg negativo a HBsAg positivo
DNA-VHB detectable si previamente el nivel era indetectable
Yeo W et al. Hepatol 2006; 43: 209-220 Update on Prevention, diagnosis and treatment of Chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatol 2018; 67: 1560-1598
HBsAg +/Anti-HBc +/ DNA-VHB +
Tipos serológicos de reactivación del VHB
Aumento de los niveles de DNA-VHB
Seroreversión: HBsAg positivo
DNA-VHB + en ausencia de HBsAg
Hwang JP et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2004; 11: 209-219
ESTADO PREVIO A LA INMUNOSUPRESIÓN REACTIVACIÓN
HBsAg +/Anti-HBc +/ DNA-VHB - Detección de los niveles de DNA-VHB
HBsAg -/Anti-HBc +/
Fases de la reactivación del VHB
QT DNA-VHB 1- 4 mes 2-3 semanas
(1- 36 mes ó hasta 1 año post Qt)
(1-11 semanas)
ALT asintomático. Hepatitis
Hepatitis fulminante
DNA-VHB ALT
QT ciclos
pre 0 2 3 4 6 12 18 meses
REPLICACIÓN HEPATITIS RECUPERACIÓN
ICTERICIA
Consecuencias clinicas de la Reactivación
Pérdida del control inmune frente al VHB en pacientes que reciben terapia inmunosupresora ó quimioterapia
Relacionadas con el VHB
Hepatitis: 33% Insuficiencia Hepática: 13% Muerte: 7%
Relacionadas con la enfermedad tumoral
Impacto sobre el pronóstico de la enfermedad de base debido a la modificación de la pauta quimioterápica
Yeo W et al. J med Virol 2003; 70: 553-561 Mallet V et al. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 6076-617 Loomba R. et al. Ann Intern med. 2008;148: 519-528
Riesgo de reactivación de la hepatitis B
Estado serológico de la infección VHB
Tipo de tratamiento Inmunosupresor ó quimioterapia
Riesgo de reactivación del VHB
HBsAg positivo Anti-HBc positivo
HBsAg negativo Anti-HBc positivo
41-53% con quimioterapia (1)
12.3% con terapias antirreumáticas (2)
8-18% con quimioterapia (3)
1.7% con terapias antirreumáticas (4)
(1) Lau GK et al. Gastroenterology 2003; 125: 1742-1749 (2) Lee WH et al. Int Rheum Dis 2013; 16: 527-531 (3) Huang YJ et al. J Clin Oncol 2013; 31: 2765-2772 (4) Mori S et al. World j gastroenterol 2015; 21: 10274-10289
HBsAg positivo Anti-HBc positivo
Riesgo de reactivación de la hepatitis B -estado serológico VHB-
HBsAg negativo Anti-HBc positivo
+
-
Niveles de DNA-VHB
HBeAg positivo
Sexo masculino
Edad avanzada
DNA-VHB detectable
Anti-HBs negativo < 10 UI/ml
Yeo W et al. Hepatol 2006; 43: 209-220 Paul S, et al. Hepatol 2017; 66:379-388 Perrillo RP, et al. Gastroenterology. 2015;148:221-244 Bessone F, et al. World J Hepatol. 2016;8:385-394.
Papel protector de los anti-HBs en pacientes HBsAg negativos/Anti-HBc positivos
Meta-análisis de 20 estudios que engloban a 1672 pacientes HBsAg negativos/anti-HBc positivos que recibieron quimioterapia por tumores hematológicos, sin profilaxis antiviral
La presencia de anti-HBs redujo el riesgo de reactivación en 0.21 (95% IC 0.14-0.32)
Paul S, et al. Hepatol 2017; 66:379-388
Riesgo de reactivación de la hepatitis B -Terapia inmunosupresora-
Perrillo L et al. Gastroenterol 2015; 148: 221-244
RIESGO ALTO (>10%)
HBsAg positivo HBsAg negativo/Anti-HBc positivo
Anti-CD20: Rituximab, Inhibidores TNF alfa: Infliximab
Inhibidores Antraciclinas: doxorubicina Corticoides ≥ 10 mg/día*
Anti-CD20: Rituximab,
RIESGO MODERADO (1-10%)
HBsAg positivo HBsAg negativo/Anti-HBc positivo
Inhibidores Citoquinas e Integrinas Inhibidores TNF alfa: etanercept Inhibidores de Tirosinkinasa Corticoides < 10 mg/día* Inhibidores Antraciclinas: doxorubicina Inhibidores de Tirosinkinasa Corticoides ≥ 10 mg/día*
RIESGO BAJO (<1%)
HBsAg positivo HBsAg negativo/Anti-HBc positivo
Azatrioprina, metrotexate Corticoides < 10 mg/día*
*Si duración > 4 semanas
Paul S, et al. Hepatol 2017; 66:379-388
• Depende del tipo de tratamiento y el estado serológico del VHB
• La reactivación es mas tardía en pacientes HBsAg negativo/Anti-HBc positivo
– Quimioterapia: ocurre tipicamente entre el 2º y 3º ciclo, pero puede
ocurrir en cualquier momento durante o después de recibir este tratamiento
– Rituximab: ocurre como media, tras 6 dosis y hasta 12 meses después de la última dosis
– Otras terapias inmunosupresoras: en cualquier momento
Cronología de la reactivación de la hepatitis B
Mallet V et al. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 6076-617 Evens A et al. Ann Oncol 2011; 22: 1170-1180
¿Qué necesitamos saber para prevenir la reactivación?
Despistaje serológico previo al inicio de tratamiento con quimioterapia ó inmunosupresor
¿Quién necesita profilaxis?
¿Qué tipo de profilaxis debemos realizar?
¿Durante cuánto tiempo?
Despistaje serológico previo al inicio de tratamiento con quimioterapia ó
inmunosupresor
• Debe realizarse a todos los pacientes que vayan a recibir quimioterapia, inmunosupresores y/o tratamientos biológicos.
• A todos los pacientes que se sometan a trasplante de médula ósea, células madre, órganos sólidos.
*Update on Prevention, diagnosis and treatment of Chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatol 2018; 67: 1560-1598 *EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398
Despistaje serológico previo al inicio de tratamiento con quimioterapia ó
inmunosupresor
HBsAg , Anti-HBc , anti-HBs
Si positivo: DNA-VHB
HBsAg , Anti-HBc ,
Si positivo: DNA-VHB
*Update on Prevention, diagnosis and treatment of Chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatol 2018; 67: 1560-1598 *EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398
¿Quién necesita profilaxis?
HBsAg positivo, Anti-HBc positivo
Infección crónica HBeAg positivo
Hepatitis crónica HBeAg positivo
Infección crónica HBeAg negativo
Hepatitis crónica HBeAg negativo
TODOS los pacientes HBsAg positivos/anti-HBc positivos que inicien quimioterapia o inmunosupresores deben recibir profilaxis,
independientemente de la fase de la infección del VHB y de los niveles de DNA-VHB
*Update on Prevention, diagnosis and treatment of Chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatol 2018; 67: 1560-1598 *EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398
¿Quién necesita profilaxis?
HBsAg negativo, Anti-HBc positivo
DNA-VHB
INDETECTABLE DETECTABLE
Profilaxis Pacientes de alto riesgo (>10%)
Profilaxis Pacientes de moderado y bajo riesgo (<10%)
Monitorización cada 1-3 meses
*Update on Prevention, diagnosis and treatment of Chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatol 2018; 67: 1560-1598 *EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398
¿Qué tipo de profilaxis debemos realizar?
Se iniciará profilaxis con Entecavir (ETV), Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o tenofovir alafenamida (TAF)
Lamivudina (LAM) podría ser considerada solo en pacientes con niveles
bajos de DNA-VHB < 2000 UI/ml y corta exposición a tratamiento inmunosupresor.
*Update on Prevention, diagnosis and treatment of Chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatol 2018; 67: 1560-1598 *EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398
Randomized, Controlled Trials of HBV Prophylaxis
P = .001
70
60
40
20
0
50
30
10
HB
V R
eacti
vati
on
(%
)
Lymphoma,
HBsAg+
(N = 30)[1]
HCC,
HBV DNA+
(N = 76)[2]
Lymphoma,
HBsAg+
(N = 52)[3]
Breast
Cancer,
HBsAg+
(N = 42)[4]
Lymphoma,
HBsAg-
Anti-HBc+
(N = 80)[5]
Lymphoma,
HBsAg-
Anti-HBc+
(N = 30)[6]
Lymphoma,
HBsAg+
(N = 121)[7]
Control
Lamivudine
Control
Entecavir
Control
Tenofovir
Lamivudine
Entecavir
53
P = .002
0 0 0
P < .001 P = .001
P = .02
P = .03 P = .09
41
3
12
56
29
18
2
17
30
7
1. Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749.
2. Jang JW, et al. Hepatology. 2006;43:233-240.
3. Hsu C, et al. Hepatology. 2008;47:844-853.
4. Long M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2011;127:705-712.
5. Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2765-2772.
6. Buti M, et al. J Hepatology. 2014;60:S421-S422.
7. Huang H, et al. JAMA. 2014;312:2521-2530.
Se iniciará al menos, 7 días antes del tratamiento inmunosupresor ó quimioterapia
¿Durante cuánto tiempo realizaremos la profilaxis?
Se mantendrá entre 6 a 12 meses ( si tto.con Rituximab) de finalizado el tratamiento inmunosupresor ó quimioterapia
La monitorización con marcadores serológicos del VHB y transaminasas se realizará cada 3-6 meses hasta al menos 12 meses desde que se finalice el tratamiento
*Update on Prevention, diagnosis and treatment of Chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatol 2018; 67: 1560-1598 *EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398
Manejo del paciente con reactivación del VHB ya establecida
Suspender tratamiento quimioterápico ó inmunosupresor
Iniciar tratamiento con análogos nucleósidos de alta barrera genética (ETV, FDF, TAF)
Tratamiento de soporte si se precisa
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398 Yeo W et al. Hepatol 2006; 43: 209-220
Manejo del paciente con reactivación del VHB ya establecida
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of Hepatitis B Virus. J Hepatol 2017; 67:370-398
Indicaciones para seleccionar ETV ó TAF sobre TDF
Indicaciones para seleccionar TAF ó TDF sobre ETV
Edad superior a 60 años Enfermedad ósea:
Uso crónico de corticoides Osteopenia/osteoporosis
Alteración renal: FGE: < 60 min/ml Albuminuria >30 mg Baja fosfatemia Hemodialisis
TAF ó TDF es recomendable en lugar de ETV, en pacientes con exposición previa a los análogos de los nucleósidos
Mensajes para recordar……….
La incidencia de la reactivación del VHB es elevada, en pacientes que deben someterse a terapia inmunosupresora y/o quimioterapia, presentando una alta morbilidad.
En todos estos pacientes se realizará despistaje serológico del VHB. El despistaje debe incluir, al menos: HBsAg, anti-HBc. Si algún marcador es positivo, debe realizarse el DNA-VHB. La profilaxis se debe realizar con análogos de los nucleósidos de alta barrera genética (ETV, TDF, TAF) en todos los HBsAg positivos; y en los HBsAg negativos/anti-HBc positivos que tienen riesgo alto de reactivación.
REACTIVACIÓN DEL VHB en pacientes que reciben DAAs
para tratar el VHC
• Los primeros casos comunicados fueron en pacientes en tratamiento con SMV + SOF ± RBV,[1,2] DCV + ASV,[3,4] and LDV/SOF[5]
• No evidencia de reactivación del VHB en pacientes HBsAg -/anti-HBc + que recibieron LDV/SOF (n=103)
– Sulkowski MS, et al. Clin Infect Dis. 2016; 63: 1202-1204
REACTIVACIÓN DEL VHB en pacientes que reciben DAAs
References 1. Collins JM, et al. Clin Infect Dis. 2015;61:1304-1306. 2. Ende AR, et al. J Med Case Rep. 2015;9:164. 3. Hayashi K, et al. Clin J Gastroenterol. 2016;9:252-256. 4. Takayama H, et al. Hepatol Res. 2016;46:489-491. 5. De Monte A, et al. J Clin Virol. 2016;78:27-30.
24 casos de reactivación del VHB en pacientes en tratamiento con DAAs, con 2 fallecimientos y 1 paciente que requirió transplante hepático. Recomienda realizar despistaje del VHB, a todos los pacientes con VHC antes de iniciar tratamiento con DAAs
• A TODOS los pacientes que inicien terapia con DAAs, se les debe realizar despistaje de infección por VHB (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs): – Si es HBsAg + y DNA-VHB +con criterios de
tratamiento: iniciar terapia frente al VHB antes ó durante el tratamiento del VHC
– Si es HBsAg + y DNA-VHB indetectable ó niveles bajos: tratamiento profiláctico hasta 12 semanas tras finalizar los DAAs ó monitorizar
– Si HBsAg – y anti-HBc +, no hay datos suficientes para hacer recomendaciones.
Jerzy Jaroszewicz, et al. EASL 2019 ,THU-217. Journal of Hepatology 2019 ; vol. 70: e259
• N= 6228 pacientes
• 70(1.1%) pacientes tenían HBsAg +
• En los HBsAg+: 3/70 (4.3%) reactivaciones VHB.
• En los HBsAg-/anti-HBc +: 0/742 (0%).
• En los 3 pacientes con reactivación del VHB:
– 1 desarrolló una hepatitis aguda
– 3/3 alcanzaron RVS
Kim Seng Liem, et al. EASL 2019 ,THU-154. Journal of Hepatology 2019 ; vol. 70: e229-e230
Pacientes HBsAg -/AntiHBc +
Kim Seng Liem, et al. EASL 2019 ,THU-154. Journal of Hepatology 2019 ; vol. 70: e229-e230
184 UI/ml
Kim Seng Liem, et al. EASL 2019 ,THU-154. Journal of Hepatology 2019 ; vol. 70: e229-e230
Kim Seng Liem, et al. EASL 2019 ,THU-154. Journal of Hepatology 2019 ; vol. 70: e229-e230