INTEGRACIN METABOLICA VISION GENERAL

QUE ES REGULACIN METABLICA? Es el incremento o decremento de una reaccin enzimtica, o de toda una secuencia de reacciones enzimticas, en las rutas metablicas.

E3ABC E1

A + BC E2 E4

B+C

X

X

AB + C

Las reacciones enzimticas del metabolismo pueden ser aceleradas, retrasadas o casi eliminadas por medio de la regulacin metablica.

ESTRATEGIAS DE REGULACIN METABLICAControl de la actividad enzimtica

SE PRESENTA UNA DETERMINADA ESTRATEGIA COMO RESPUESTA A LAS VARIACIONES DE LAS NECESIDADES METABOLICAS

Alosterismo Retroalimentacin (concentracin de productos) Concentracin enzimtica Modificacin covalente Disponibilidad de sustratos Disponibilidad de coenzimas

ALOSTERISMOfosfofructoquinasa isocitrato deshidrogenasa

IMPLICA LA ACTIVIDAD DE CIERTAS ENZIMAS DENOMINADAS PUNTOS DE CONTROL SON GENERALMENTE REACCIONES IRREVERSIBLES CATALIZADAS POR ENZIMAS ALOSTERICASEnzimas con varias subunidades o cadenas polipeptdicas

Estn situadas en puntos estratgicos de las rutas metablicas Ejemplo: primera reaccinTambin estn situadas en puntos de bifurcacin para de esta manera regular las cantidades de productos que puedan ir hacia diferentes rutas metablicas. Pueden activarse o inhibirse por intermediarios que participan en la misma ruta o en otras rutas diferentes: efectores alostricos

AMP - ATP: Dos efectores alostricos importantes:Cuando hay presencia abundante de AMP o de ADP, quiere decir que hay poca energa disponible en la clula y por lo tanto, algunas vas catablicas se ven aceleradas AMP: seal universal del hambre

Si hay abundancia de ATP el uso de ciertas vas catablicas disminuye, inhibiendo alostricamente la enzima punto de control

Reguladores alostricos de algunas enzimasINHIBIDORES Glucogeno fosforilasa Fosfofructoquinasa Piruvato quinasa Isocitrato deshidrogenasa -cetoglutarato deshidrogenasa Fructosa 1,6 Bifosfatasa ATP, Glucosa ATP, Citrato ATP ATP ATP AMP, Fru2,6BiP ACTIVADORES AMP AMP, ADP, Fru2,6BiP ADP ADP ADP ATP

Glucogeno sintasaAcetilCoA Carboxilasa

AMPAMP, PalmitoilCoA

ATP, Glucosa 6-PATP, Citrato

La glucgeno fosforilasa posee, un sistema de regulacin alostrica que responde inmediatamente a las condiciones celulares en las que existe una baja carga energticaAMP

La glucosa y el ATP inhiben la glucgeno fosforilasa, desplazando su equilibrio alostrico hacia el estado tenso (T). El AMP activa nuevamente la enzima desplazando el equilibrio hacia el estado relajado (R)

ATP

+ADP

+ATP

LA FOSFOFRUCTOQUINASA-1 ES EL PUNTO DE CONTROL MAS IMPORTANTE DE LA GLUCOLISIS

No es regulacin alostrica

Regulacin alostrica Gluclisis vs. Gluconeognesis:Enzima reguladora F1,6 bifosfatasa FosfofructoK F 2,6 bisfosfato, AMP Activador alostrico Inhibidor alostrico F 2,6 bisfosfato, AMP ATP, Citrato

Regulacin alostrica Gluclisis vs. Gluconeognesis:Enzima reguladora PEP carboxiquinasa Piruvato quinasa Piruvato carboxilasa F 1,6, bisfosfato AcetilCoA Activador alostrico Inhibidor alostrico ADP Acetil CoA ATP, Alanina ADP

CUAL ES EL DESTINO MAS PROBABLE DEL PIRUVATO QUE SE PRODUCE EN UNA CELULA, SI EN LA MISMA HAY UNA ALTA CONCENTRACIN DE ACETIL-COA?

Altas concentraciones de Acetil-CoA indican que la clula necesita dejar de producir esta molcula (por lo tanto dejar de producir energa en el ciclo de krebs) El ATP generado antes inhibirse la gluclisis necesita gastarse.

RETROALIMENTACINHay una retroalimentacin positiva (activadora) y una retroalimentacin negativa (inhibitoria). Se presenta alterando no slo una sino ms reacciones enzimticas secuenciales de una ruta metablica.Producto Intermedio 1

Producto Intermedio 2

Sustrato

Producto final

Producto Intermedio 3

Retroinhibicin por producto final. (Feed-back)

Retroalimentacin simple La regulacin de la velocidad de sntesis de GLUTAMINA tiene lugar a travs de la enzima glutamina sintetasa. Esta enzima resulta inhibida por los productos finales derivados de este aminocido (retroinhibicin o feedback):

Retroalimentacin simple: Sntesis de cidos grasos

Si existe una alta concentracin de PalmitoilCoA, cual es el destino del Acetil CoA?

Altas concentraciones de PalmitoilCoA indican que es necesario gastar el AcetilCoA en otra va metablica activando aquellas donde se genere energa

CONCENTRACIN DEL PRODUCTOEl producto inmediato de una enzima inhibe a la misma cuando alcanza concentraciones elevadas.

SUSTRATO

E1

Producto inmediato

E2

Producto

E2

Producto final

INHIBICIN POR PRODUCTO

hexoquinasa

La glucosa 6- P inhibe a la hexoquinasa, la cual es la enzima que la origina.

El exceso de Glucosa 6-Fosfato se puede utilizar en otras vas metablicas?:

Las deshidrogenasas son generalmente inhibidas por su producto NADH:

Que sucede si hay concentraciones elevadas de NADH?

Piruvato deshidrogenasa

malato deshidrogenasa

isocitrato deshidrogenasa

-cetoglutaratodeshidrogenasa

Si se inhibe la piruvato deshidrogenasa por altas concentraciones de NADH, como puede obtenerse AcetilCoA en la mitocondria?

Altas concentraciones de NADH implica que la clula NO necesita abastecerse de mucha energa, pero es necesario contar con una determinada concentracin de Acetil CoA para las diferentes rutas en las que se encuentra involucrado.LA REGULACIN IMPLICA ACELERAR O RETRASAR TEMPORALMENTE LAS REACCIONES METABOLICAS

CONCENTRACIN DE LA ENZIMAEste mecanismo comprende el nmero de molculas efectivas reales de enzima que existen en un momento dado. La cantidad de ellas depende tanto de su velocidad de sntesis como de la velocidad con que se degradaA A A A A A A A A E P E P E P E P E P E P P

E

AA

AA

AA E Implica un cambio a nivel del nmero de molculas que son transcritas y traducidas.

MODIFICACIN COVALENTEModificaciones covalentes reversibles:Son modificaciones temporales ya que existe una reaccin opuesta para hidrolizar el enlace formado, lo que da paso a la activacin o la desactivacin de la enzima. a) Fosforilacin y defosforilacin b) Adenilacin Modificaciones covalentes irreversibles:

Protelisis parciales de zimgenos inactivos: por accin de una segunda enzima

MODIFICACIN COVALENTEModificaciones covalentes reversibles:Son modificaciones temporales ya que existe una reaccin opuesta para hidrolizar el enlace formado, lo que da paso a la activacin o la desactivacin de la enzima. a) Fosforilacin y defosforilacin b) Adenilacin Modificaciones covalentes irreversibles:

Protelisis parciales de zimgenos inactivos: por accin de una segunda enzima

FOSFORILACIN Es necesario que la enzima tenga disponible un grupo hidroxilo (-OH) perteneciente a una serina, una treonina o una tirosina (siendo ms frecuente la serina) y estar colocada en una regin que permita cambio conformacional de la enzima que trae como consecuencia su activacin o inhibicin.

Fosfatasa

Pi

El control hormonal de la movilizacin del glucogeno implica modificaciones covalentes en las enzimas reguladoras

Enzima desfosforilada (activa)

Activacin de la glucogenognesis

Enzima fosforilada (activa)

Activacin de la glucogenolisis

MODIFICACIN COVALENTEModificaciones covalentes reversibles:Son modificaciones temporales ya que existe una reaccin opuesta para hidrolizar el enlace formado, lo que da paso a la activacin o la desactivacin de la enzima. a) Fosforilacin y defosforilacin b) Adenilacin Modificaciones covalentes irreversibles:

Protelisis parciales de zimgenos inactivos: por accin de una segunda enzima

ADENILACIN Es la transferencia de un adenilato desde el ATP:

Grupo Adenilato

La ADENILACIN de la glutamina sintetasa (enzima que sintetiza glutamina a partir de glutamato). Esta enzima une ATP y desprende ppi. Cuando est adenilada es menos activa, mientras que est ms activa cuando est desadenilada.

Que sucede con el glutamato si la enzima se encuentra inactiva?

MODIFICACIN COVALENTEModificaciones covalentes reversibles:Son modificaciones temporales ya que existe una reaccin opuesta para hidrolizar el enlace formado, lo que da paso a la activacin o la desactivacin de la enzima. a) Fosforilacin y defosforilacin b) Adenilacin

Modificaciones covalentes irreversibles: Protelisis parciales de zimgenos inactivos: por accin de una segunda enzima

Modificacin irreversible del quimiotripsingeno (una enzima digestiva inactiva) a quimiotripsina (activa)

DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS

CONTROL DEL FLUJO DE SUSTRATOS: Regulacin hormonal Compartimentacin celular

LA INSULINA es la principal hormona que regula los niveles de glucosa en sangre: Su funcin es controlar la velocidad a la que la glucosa se consume en las clulas del msculo, tejido graso e hgado.:

Si el organismo no produce la insulina necesaria, o si sus receptores no funcionan correctamente, la glucosa no puede entrar a las clulas (excepto Trans. no dep Insulina)

La disponibilidad de sustratos para la sntesis de cidos grasos, estimulan la liberacin de insulina:

Glucagon, epinefrina AcetilCoA carboxilasa + insulin - glucagon - epinefrina

Insulina

COMPARTIMENTALIZACIN CELULAR DEPENDE DE LA DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS

DISPONIBILIDAD DE COENZIMAS

Buena captacin de las vitaminas que les da origen.

METABOLISMO

INTERMEDIARIOTanto las rutas catablicas como las anablicas se presentan en tres niveles

PARA CONECTAR LAS DIFERENTES VIAS METABOLICAS PARTIMOS DE MOLECULAS INTEGRADORAS QUE EN GENERAL SON COMUNES EN TODOS LOS ORGANISMOS Precursores o intermediarios de vas metablicas Pueden ser el sustrato de varias enzimas Alimentan diferentes vas metablicas de acuerdo con las necesidades de la clula Son el producto de diferentes vas metablicas

El ATP y el NAD(P)H son molculas claves en la integracin metablica pero no son intermediarios metablicosEjemplos de molculas integradoras del metabolismo:

Glucosa 6-Fosfato Piruvato AcetilCoA

Glucogenolisis

GlucosaGluc 6 fosfatasa

Va de las pentosas fosfato 6-Fosfogluconolactona

Glucosa-1P

Glucosa 6-Pfosfofructoisomerasa

hexoquinasa

Gluconeognesis

Gluclisis UDP-Glucosa Glucogenognesis

Fructosa 6-P

Nucletidos Glucogenolisis Glucogeno Glucosa-1P

GlucosaVa de las pentosas fosfato 6-Fosfogluconolactona Ribosa-5P

Si hay un dficit de glucosa y/o glucosa 6-P es producto de:

Glucosa 6-P

Si hay una cantidad suficiente de glucosa 6-P esta es precursora de: UDP-Glucosa Glucogeno

Gluconeognesis Fructosa 6-P

Glucogenognesis

Piruvato

Acetil-CoA

Glucosa

Gluconeognesis PEPiruvato OxalacetatoPiruvato kinasa

Alanina

PiruvatoPiruvato DH

Lactato DH

Lactato Fermentacin

Malato

Acetaldehido

Etanol

Lanzadera malato-citrato

Acetil-CoA

El piruvato puede obtenerse a partir de

Glucosa

El piruvato es precursor deGluconeognesis

Alanina

Oxalacetato

Piruvato Ciclo de cori Malato Acetil-CoA Etanol Fermentacin Lactato

Sntesis de AG

Piruvato AminocidosPiruvato DH

Malonil -CoA

Citrato sintasa

B-cetoacilCoA

Tiolasa

Acetil-CoATiolasa

Ciclo de krebs

Betaoxidacin Acidos grasosLipasa sensible a hormonas

AcetoacetilCoA

Colesterol

Cuerpos cetnicos

TAG

Glucosa El AcetilCoA es precursor de:

El AcetilCoA puede obtenerse a partir de

PiruvatoAcidos grasos Sntesis de AG

Aminocidos

Betaoxidacin Acetil-CoA

Triglicridos Fosfolpidos Sntesis de Colesterol

Cuerpos cetnicos Ciclo de krebs

HASTA EL MOMENTO. Glucogenolisis

Glucosa

Nucletidos Va de las pentosas fosfato

Glucosa 6-P Gluconeognesis Glucogenognesis

Oxalacetato Alanina Malato Sntesis de AG Piruvato Lactato

Etanol Aminocidos Acetil-CoA

Acidos grasosBetaoxidacin

Cuerpos cetnicos Triglicridos Fosfolpidos Colesterol Ciclo de krebs

OTRAS REACCIONES METABOLICAS IMPORTANTES SE INTEGRAN A LA GLUCOLISIS.

Perfiles de los diferentes rganos en la utilizacin y almacenamiento de sustratosTejido Combustible almacenado Combustible preferido Combustible exportado

CerebroMsculo esqueltico (reposo) Msculo esqueltico (ejercicio)

NingunoGlucgeno

Glucosacidos grasos

Ningunocidos grasos

Ninguno

Glucosa

Lactato Alanina

Msculo cardiacoTejido adiposo Hgado

NingunoTriglicridos Glucgeno

Glucosa cidos grasoscidos grasos Aminocidos cidos grasos Glucosa

Ningunocidos grasos, glicerol cidos grasos Glucosa, cuerpos cetnicos

Hgado: Carbohidratos

Hgado: Lipidos

DESTINO DE ESQUELETOS CARBONADOS DE AMINOACIDOS

DESTINO DEL NITROGENO PROVENIENTE DE DESAMINACIN Y SU RELACIN CON EL CICLO DE KREBS

La sntesis de aminocidos se relaciona con diferentes vasGLUCOLISIS

VA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

CICLO DE KREBS

Hgado: aminocidos

Tejido adiposo: Carbohidratos

- Gluclisis - Krebs - Va de las pentosas - Formacin de glicerol

Tejido adiposo: Lipidos

Tejido adiposo: Lipidos

Msculo

fuente de grupos fosforilo para la sntesis rpida de ATP a partir de ADP

Vas metablicas en contraccin muscular

Cerebro

EritrocitoSangreGlucosa GlucosaNADP

Ciclo de las pentosasNADPH Glutation Oxidado

Glucosa 6P

Glutation Reducido

Triosa P

1-3 diP glicerato

Piruvato

Sangre

Lactato

Utilizacin de sustratos energticos por el msculo cardiacoGlucosa

Glucosa 6P

cido Graso

NADH FADH Piruvato Acetil CoA Cuerpos cetnicos

Cadena respiratoria

Ciclo de Krebs

La glicemia es el sensor que desencadena la realizacin de vas metablicas catablicas o anablicas

Regulacin hormonal en ayuno y alimentacinEstado de alimentacion: Insulina Estado de ayuno: Glucagn

UTILIZACIN DE SUSTRATOS EN DIFERENTES ESTADOS METABOLICOS

UTILIZACIN DE SUSTRATOS EN ESTADO ABSORTIVO

Estado de alimentacin: ABSORTIVO

Hgado:

Utilizacin de glucosa por el adipocito

Insulina Glucosa Glucosa

Glucosa 6P

+cidos grasos libres

Gliceraldehdo 3P

Triglicrido

Utilizacin de carbohidratos por el msculo

Gliceraldehdo 3P|

Utilizacin de glucosa por el cerebro

Acetil-CoA

cido gama Amino-butrico

Glutamato

Glutamina

NH3

NH3

Utilizacin de Glucosa por el msculo cardiacoGlucosa

Glucosa 6P

Piruvato

Acetil CoA

Ciclo de Krebs

Utilizacin de glucosa por el eritrocito

Sangre

Glucosa

GlucosaNADP

Ciclo de las pentosasNADPH Glutation Oxidado

Glucosa 6PGlutation Reducido

Triosa P

1-3 diP glicerato

Piruvato

Sangre

Lactato

Metabolismo heptico de lpidos en estado postabsortivoGlicerolATP ADP Acetil-CoA + NADPH

Acilo graso

Acilo graso CoA CoA

COLESTEROL

VLDL

Utilizacin de aminocidos en estado postabsortivo

propias Proteinas exportar

Enzimas estructurales

Aminocidos libres

Sntesis de cidos grasos a partir de aminocidos

AYUNO

Principales hormonas en estado de ayuno

regula la mayor parte de los procesos biolgicos del organismo,

Hipfisis Glucagneleva el nivel de glucosa en la sangre

Sistema Nervioso Autnomo

ACTH

H. Crecimiento Noradrenalinaespecialmente importante para controlar los patrones del sueo

estimula el funcionamiento de la glndula suprarrenal

facilita el aumento de tamao de las clulas y estimula la mitosis

CortisolAumenta la produccin de glucgeno en el hgado e inhibe la utilizacin perifrica de glucosa

Adrenalina

Aumenta a travs de su accin en hgado y msculos, la concentracin de glucosa en sangre

Estado de ayuno

Higado

Higado

Ciclo glucosa- Alanina

Hgado

MsculoGlucosa Glucosa 6P

Protena

Gliceraldehdo 3P

Fosfoenolpiruvato Alanina Aspartato

PiruvatoOxaloacetato

Lactato

Aminocidos

Aminocidos

Sangre

Fenilanalina Tirosina

Glutamato

Eritrocito

Glucosa

Glucosa Glucosa 6P

Gliceraldehdo 3P NADH 1,3 diP gliceratro Fosfoenolpiruvato Piruvato Oxaloacetato Lactato Lactato Lactato Piruvato

Sangre

Cerebro

Glucosa

Glucosa

Aminocidos: Fenilanalina Tirosina Leucina Fosfoenolpiruvato Piruvato Oxaloacetato Alanina Lactato Piruvato

Oxaloacetato

Acetil CoA

Sangre

Tejido adiposo

Msculo y corazn

Utilizacin de combustibles de acuerdo a la fase de ayuno

I.Glucgeno

ATP+CO2

GlucosaGlucosa 6P

PentosasAcetil CoAATP+CO2

AGL

Piruvato Krebs

TG

VLDL

Lactato

TG

0-4 h

II.Glucgeno Glucosa 6P PiruvatoAlanina

ATP+CO2 Glucosa

GlucosaAcetil CoA

Krebscido graso cido graso Alanina Lactato

Lactato

4-8 h

III.Glucosa

ATP+CO2

Glucosa 6P Glucosa Piruvato Acetil CoAAlanina

Krebscido graso cido graso Alanina Lactato

Lactato

8-12 h

IV.Glucgeno Glucosa 6P PiruvatoAlanina

ATP+CO2 Glucosa

Glucosa

Acetil CoA Cuerpos cetnicoscido graso cido graso Alanina Lactato

Krebs

Lactato

12 h-16d

V.Glucgeno Glucosa 6P Glucosa PiruvatoAlanina

ATP+CO2 Glucosa

Acetil CoA Cuerpos cetnicoscido graso cido graso Alanina Lactato

Krebs

Lactato

>16d