Tratamiento de la hepatitis B en 2013

IV Curso para ResidentesDirector: Rafael Esteban

Barcelona, Octubre 2013

1 Historia Natural del VHB

2 Desde el portador inactivo a la cirrosis H.

3 Objetivos del Tratamiento

4

5

6

7

Indicaciones Urgentes

Tratamiento AgHBe positivo y negativo

Rebrote virológico y resistencias

Tratamiento de las gestantes

Algunas ideas sobre el futuro

Transmisión-Vertical

Madre-Hijo

Transmisión-Horizontal

Persona-Persona

Aclaramiento

AgHBs (0.5-3% )

Fase

Inmuno-tolerancia

Fase

Inmuno-reactividad

Portador

Inactivo

Cirrosis

Hepática

Carcinoma

Hepatocelular

Historia natural del VHB

Tratamiento

20-30% 5-10%

?

Tipos de infección crónica VHB

I mmunotolerante

HCB HBeAg+

HCB HBeAg–

Portadorinactivo

HBsAg + + + +

HBeAg + + – -

Anti-HBe – – + +

ALT Normal fluctuant. Normal

ADN-VHB (UI / mL)

>20.000 105-106-9

>20.000 103-106

>2.000<2.000-105-6

< 2.000>2.000

Histología � Normal Activa ActivaNormal o residual

Tratamien. No Si Si No

-

Inmunotolerancia VHB

Décadas

Asintomáticos

> 30 años

Fibrosis, Cirrosis, C. Hepatocelular

> 40 años

Aumento brusco de C.Hepatocelular

Razones para su tratamiento: muy infectivos y posibilidad de CHCTenofovir (TDF) y aún más el Tenofovir y Entricibabina (TDF/FTC) efectivo, sobre todo en mujeres. Chan HL et al. EASL 2013

TDF TDF/FTC0

20

40

60

80

100

120

MaleFemale

50%

84% 79

%

96%

Patie

nts

with

HBV

-DN

A <6

9 U

I/m

l at w

k 19

2

Objetivos del tratamiento en el VHB

Primario• Prevenir el desarrollo de cirrosis, fallo hepático y carcinoma hepatocelular

Secundario• Seroconversión a antiHBe si es AgHBe+vo

• DNA-VHB negativo (mejor que <10-15 UI/mL)

• ALT normal

• AgHBs negativo y seroconversión a anti-HBs

ADN del VHB: factor de riesgo independiente para CHC y cirrosis

• El nivel de ADN del VHB fue un fuerte predictor de CHC1 y cirrosis2, independiente del estado de HBeAg y de la ALT en suero

1. Chen CJ, et al. JAMA. 2006; 295:65-73. 2. Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006; 130:678-686.

Año de seguimiento

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a de

CH

C (%

)

15%

1,3–1,4%

4%

12%

Cohorte completa N=3.653

Distribución de la edad de los pacientes: 30 39 años: 33%; 40 49 años: 28%; 50 59 años: 29%; 60 años: 10%

,

,

,,

,

,

Nivel de ADN del VHB en el basal (copias/ml)

Lamivudine: HBV DNA Suppression Associated with Reduced Progression of HBV Cirrhosis

Cases

wit

h d

isease

pro

gre

ssi

on

(%

)

Time to disease progression (months)

PLB (n = 215) I TT populationLAM (n = 436) P = 0.001

Placebo

Lamivudine

36302416126

0

5

10

15

20

25

n = 122

n = 43

n = 173

n = 385

n = 417

n = 198

Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31

Importancia de la negativización del DNA-VHB para la prevención del CHC y la progresión de la enfermedad

Change in Ishak Scores at Year 5 for Patients with Cirrhosis at Baseline

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

n=15

n=41

n=14

n=1

n=24

n=174% of patients had reversal of cirrhosis

In subjects with cirrhosis at baseline (Ishak fibrosis score 5-6),74% (71/96) experienced reversal of cirrhosis at Week 240;70/96 showed a reduction in Ishak fibrosis score of at least 2 points

ΔIs

hak

Fibr

osis

Sco

re o

ver 5

Yea

rs

Marcellin P, et al. Lancet 2013: 301: 468-75

Comparison of HCC cumulative incidence rates between the ETV-treated group and the non-treated control group after PS matching

Control (n=316)

ETV (n=316)

Log-rank test: p<0.001

Treatment duration (yr)

Cum

ulati

ve d

evel

opm

ent r

ates

of H

CC (%

)

0 1 3 5 7

0

10

20

30

40

50

4.0%

7.2%

10.0%

13.7%

3.7%2.5%

1.2%0.7%

316316 316 277 246 223 200 187 170

2244101185264316No at risk

ETVControl

Hosaka, et al. HEPATOLOGY 2013;58:98-107

A largo plazo el Tenofovir (5 años) puede revertir la cirrosis hepática y el Entecavir (7 años) disminuir la incidencia de CHC

INF-Peg Núcleos(t)idosVía administración Subcutánea Oral

Tolerancia Mala Excelente

Duración tratamiento 48 semanas Indefinida >80%

Supresión máxima DNA log10 4.5 6.9

Genotipo A (AgHBe +vo) Cualquier genotipo

Efectividad si DNA>109UI/ml + +++

Seroconversión AgHBe 1 año ~30% ~20%

Perdida de AgHBs 1 año 3%-4% 0%-3% (2 años: 3-5%)

Resistencias Nula ETV muy escasa, TDF nula

CH compensada No recomendable Retrasa descompensación

CH descompensada Contraindicado Puede salvar la vida

Elección del fármaco: IFN-PEG o análogos de núcleos(t)idos

DNA-VHB ALT Tratamiento

CH compensada o descompensada

positivo normal o aumentada

NUC*

I. Hepática aguda (H.F.) positivo cualquier valor NUC*

Reactivaciones graves positivo aumento >10xLN NUC*

AgHBs +vo ytrat. inmunosupresor

positivo onegativo

normal o aumentada

NUC*

• NUC*. Primera línea: entecavir o tenofovir, no se indica el IFN-pegilado en estos casos

• El tenofovir no se debería indicar en la CH descompensada con problemas renales

Indicaciones urgentes de tratamiento

La infección por el VHB no puede ser erradicada por la persistencia de ADNcircular covalentemente cerrado (ADNccc) en el núcleo de los hepatocitos. Estoexplica las reactivaciones que se pueden originar especialmente con eltratamiento inmunosupresor.

Prevención de las reactivaciones en AgHBs positivo con DNA-VHB positivo o negativo que son sometidos a

tratamiento inmunosupresorTratamiento con alto riesgo de reactivación:1. Rituximab2. Monoclonales como el anti-TNF3. Quimioembolización intraarterial en pacientes CCH y VHB4. Pacientes en tratamiento con citostáticos y corticoides5. Trasplantados de médula ósea u órganos sólidos

Indicaciones, pacientes con: 1. AgHBs positivo con o sin DNA-VHB2. AgHBs negativo y anti-HBc positivo

Tratamiento si es corto con LAM y si es largo con ETV o TDV

Tratamiento citostáticoinmunosupresor

Tiempo (semanas)

ADN

VH

B (lo

g 10

copi

as /

ml)

ALT

(UI/

L)

HBsAg

Reactivación en pacientes con infección crónica por VHB sometidos a tratamiento citostático o inmunosupresor

Profilaxis

Tratamientoanticipado

Tratamiento diferidode la hepatitis

I ndicación tratamiento en pacientes AgHBe+vo y AgHBe-vo (Guías: EASL 2012, AASLD 2009, AEEH 2012)

AgHBe+vo y AgHBe-vo: indicación tratamiento DNA-VHB>2.000 UI / ml

ALT normal:Portadores inactivosI nmunotolerantes

No biopsia hepáticaNo biopsia hepática

No tratamiento

ALT > 2 x LN

Tratamiento

Primera línea: Entecavir, Tenofovir, I FN-Peg

ALT 1-2 x LN

Biopsia hepática

Fibroescan

TratamientoB.H.≥A2/ F2

ALT± normal(zona gris)

Estos pacientes NO tienen una indicación URGENTE de

tratamiento y la mejor actitud es la observación ± un año con controles del DNA y ALT antes

del tratamiento

Fibrotest o APRI o Forns y

Elastografía Transitoria

Coinciden en fibrosis leve

No Biopsia Hepática

Divergencia entre métodos

Biopsia Hepática

Coinciden en fibrosis avanzada

Fibrosis avanzada Biopsia Hepática ?

Métodos serológicos y la ET en la toma de decisiones: pacientes con ALT normal o límite de la normalidad y carga viral poco aumentada

ALT± normal y carga viral poco aumentada (zona gris)

Tratamiento fibrosis avanzada

AgHBe +vo (tratamiento 1 año) IFN-peg Entecavir Tenofovir

Seroconversión anti-HBe 30% 21% 21%

DNA-VHB <60-80 UI/ml 14% 67% 76%

ALT normal 41% 68% 68%

AgHBs negativo 3% 2% 3%

AgHBe -vo (tratamiento 1 año) IFN-peg Entecavir Tenofovir

DNA-VHB <60-80 UI/ml 19% 90% 93%

ALT normal 59% 78% 76%

AgHBs negativo 4% 0% 0%

Efectividad de los fármacos de primera línea(EASL 2012)

‡

ResponseHBeAg - Patients

(Study 102)HBeAg+ Patients

(Study 103)

Year 5 Year 6 Year 5 Year 6

HBV DNA < 400 copies/mLIntent -to-treat* , % (n/N)

83(291/350)

81(281/345)

65(160/248)

63(157/251)

HBV DNA < 400 copies/mLOn treatment † , % (n/N)

99(292/295)

99.6(283/284)

97(170/175)

99(167/169)

* LTE - TDF (missing = failure/addition of FTC = failure)† Observed (missing = excluded/addition of FTC = included)

- 80% of 585 patients entering the open- label phase remained on study at Year 6; 73% of enrolled patients remained on study

- HBeAg loss/seroconversion rates of 50% and 37%, respectively, th rough 6 years- 11% of HBeAg+ patients had confirmed HBsAg loss (8% with seroconversion)- No resistance to TDF was detected through 6 years

TENOFOVIR. Studies 102/103Virologic Suppression at Year 6

Marcellin P, et al. AASLD 2012; Boston. #374.6

Neither Truvada (TVD = TDF + FTC) or emtricitabine (FTC) are licensed for use to treat CHB

En los AgHBe positivo los NUCs se pueden retirar 12 meses después

de la seroconversión, con vigilancia estrecha. En los AgHBe

negativo es más improbable retirar la medicación, solo en los

AgHBs negativos

Rebote virológico y resistencias

Concepto:1. Aumento DNA-VHB > 1 log con respecto valor más bajo2. DNA-VHB detectable si previamente no lo era

Resistencias:1. No descritas con el Tenofovir2. 1.2% a los 5 años con el Entecavir

IMPORTANTE, hay que investigar:1. Fármacos hepatotóxicos2. Ingesta de alcohol3. Y, SOBRE TODO, MALA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

Elevada cronicidad en bebés nacidos de madres HBeAg+vo en comparación con HBeAg-vo

Adaptado de Milich DR, et al. PNAS 1990; 87:6599-6603; Milich D, et al. Hepatol 2003; 38:1075-1086; Kao JH, et al. Curr Hepat Rep 2008; 7:5-11.

HBeAg atraviesa la placenta

MadreHBeAg+

HBeAg entra en el timo

Inducción de tolerancia central

a HBcAg y a HBeAg

Puede aparecer tolerancia a HBsAg por una inmunidad insuficiente frente a

HBcAg

Persistencia y cronicidad del virus

Categoría B • Telbivudina• Tenofovir

(no efecto teratogénico o embriotóxico en animales; no estudios en humanos)

Gestación: Clasificación de la FDA de los NUCs

La seguridad del tratamiento antiviral durante la gestación y la lactancia materna no está bien definida

El IFN-peg está contraindicado durante la gestación por su efecto anti-proliferativo

Categoría C• LAM• Adefovir • Entecavir

(teratogénico o embriotóxico en animales)

Recomendaciones para las gestantes infectadas VHB

Estudio hepático

H. no avanzada H. avanzada

Prioridad a la gestación TratamientoNo tratar el VHB

Fármacos categoría B: tenofovir o telbivudina

La transmisión vertical del VHB es posible a pesar de la inmunoprofilaxis en los niños si la madre

tiene alta carga viral

81 madres AgHBe positivo

Los niños: vacuna y gammaglobulina

Tasa T.V.

Carga viral madre: 7 log 8 log 9 log

Ojo: población asiática 6.6% 14.6% 27.7%

Wan-Hsin Wen. Journal of Hepatology 2013; 59: 24–30

Es recomendable tratar a las gestantes con alta carga viral en el último trimestre para evitar

la T.V. a pesar de la correcta inmunoprofilaxis del niño

Robert Thimme, Maura Dandri. Journal of Hepatology 2013

Futuro: mecanismos de acción de IFN-Peg y NUCs