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Tromboembolia de pulmnD. Jimneza, D. Kopecnaa, J. de Miguelb y A. SueiroaaServicio de Neumologa. Hospital Ramn y Cajal. IRYCIS. Universidad de Alcal de Henares. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. bServicio de Neumologa. Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.

ResumenLa tromboembolia de pulmn (TEP) es la tercera causa de muerte cardiovascular tras el infarto agudo de miocardio y el ictus, y supone la primera causa de muerte prevenible en el hospital. Su diagnstico requiere la combinacin de la probabilidad clnica, los resultados del dmero D y las pruebas de imagen. La mayora de los pacientes responden al tratamiento anticoagulante y la fibri-nolisis se reserva para una minora que comienza con situacin de inestabilidad hemodinmica. La duracin del tratamiento nunca debe ser inferior a los 3 meses, y se debe valorar su prolongacin en aquellos pacientes con TEP idioptica o con un factor de riesgo trombtico persistente.

AbstractPulmonary thromboembolism

Pulmonary thromboembolism (PTE) is the third cause of cardiovascular death after acute myocardial infarction and ictus and is the first cause of preventable death in hospital. The diagnosis requires the assessment of the clinical probability, D-dimer outcomes and imaging test. Most patients respond favorably to anticoagulant therapy. Fibrinolytic therapy is reserved for cases beginning as hemodynamic instability. The minimum duration of therapy must be extended to 3 months. Longer treatment should be assessed in patients with idiopathic PTE or with persistent risk of thrombosis.

Palabras Clave:

- Tromboembolia de pulmn

- Diagnstico

- Pronstico

- Anticoagulacin

Keywords:

- Pulmonary thromboembolism

- Diagnosis

- Prognosis

- Anticoagulant

ACTUALIZACIN

Concepto, patogenia y factores de riesgo

Cuando un trombo se desprende desde alguna parte del te-rritorio venoso, migra y se enclava en las arterias pulmonares se origina una tromboembolia de pulmn (TEP). En la ma-yora de las ocasiones el mbolo procede de una trombosis venosa profunda (TVP) de las extremidades inferiores (EEII).

Los factores de riesgo para desarrollar una TEP estn relacionados con uno o varios de los mecanismos etiopatog-nicos de la enfermedad: estasis, lesin endotelial e hipercoa-gulabilidad (trada de Virchow) (tabla 1)1. Cuando la TEP se asocia a factores de riesgo desencadenantes se califica como provocada o secundaria. Cuando no concurren factores des-encadenantes se denomina no provocada, espontnea o idio-

ptica; esta clasificacin afecta a las decisiones sobre la dura-cin del tratamiento anticoagulante despus de un primer episodio trombtico venoso.

Los traumatismos graves, la ciruga mayor, las lesiones de las EEII y el dao espinal son factores mayores de riesgo para la enfermedad tromboemblica venosa (ETEV). El cn-cer es un factor de riesgo bien conocido para la ETEV, aun-que este riesgo vara segn el tipo de tumor: las neoplasias hematolgicas, el cncer de pulmn, los tumores gastrointes-tinales, el cncer de pncreas y los tumores del sistema ner-vioso central se asocian a un riesgo mayor de complicaciones trombticas2.

La trombofilia hereditaria aumenta el riesgo de TEP3. Las dos mutaciones autosmicas dominantes ms frecuentes son el factor V Leiden (que produce resistencia a la protena C activada) y la mutacin del gen de la protrombina (que aumenta la concentracin plasmtica de protrombina). Las

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deficiencias de antitrombina III, protena C y protena S son mucho ms infrecuentes. La hiperhomocisteinemia aumenta el riesgo de ETEV, pero la reduccin de los niveles de homo-cistena con folato, vitamina B6 o vitamina B12 no disminuye este riesgo. El sndrome antifosfolpido es la causa ms fre-cuente de trombofilia adquirida y aumenta el riesgo de trom-bosis arterial y venosa.

En las mujeres frtiles, la anticoncepcin oral es el factor predisponente ms frecuente4. Para las pacientes embaraza-das, el riesgo mayor se produce durante el tercer trimestre y en las 6 semanas posteriores al parto. La fertilizacin in vitro tambin aumenta el riesgo de ETEV. En un registro sueco, el riesgo de TEP de las mujeres em-barazadas mediante esta tcnica (comparado con el riesgo de mujeres embarazadas emparejadas por la edad en las que no se realiz fertilizacin in vitro) aument significativamente durante el primer trimestre del em-barazo (hazard ratio [HR] 6,97; inter-valo de confianza [IC] 95%; 2,21-21,96)5. En mujeres postmenopusicas que reciben terapia hormonal sustitu-tiva, el riesgo de ETEV es variable en funcin de la composicin del medi-camento utilizado.

La ETEV forma parte, junto con la ateroesclerosis, del espectro de la

enfermedad cardiovascular y comparte factores de riesgo como el hbito tabquico, la obesidad, la hipercolesterolemia, la hipertensin arterial o la diabetes mellitus6. El infarto agu-do de miocardio (IAM) y la insuficiencia cardiaca aumentan el riesgo de TEP. Al contrario, los pacientes con antecedentes de ETEV tienen un riesgo aumentado de IAM y de ictus.

Cuadro clnico

Las manifestaciones clnicas de la TEP son inespecficas. Tradicionalmente se han descrito tres grandes sndromes cl-nicos (de mayor a menor gravedad)7: a) colapso circulatorio que se manifiesta como sncope, hipotensin o cianosis; b) disnea aislada y c) infarto pulmonar que cursa con dolor torcico pleurtico y/o hemoptisis. Con el uso creciente de la tomografa computadorizada (TC) de trax, hay un cuarto grupo de pacientes que presentan embolias incidentales (no sospechadas, que cursan con pocos sntomas o sin ellos), la mayora en pacientes con cncer.

En la tabla 2 se recogen los sntomas y signos asociados a la TEP. La disnea es el sntoma ms frecuente y la taquip-nea el signo ms frecuente.

Diagnstico

El diagnstico de la TEP aguda sintomtica debe combinar la sospecha clnica, los resultados del dmero D y las pruebas de imagen. El seguimiento de los algoritmos diagnsticos co-mnmente aceptados mejora el pronstico de los pacientes evaluados por sospecha de TEP8, y el uso de sistemas electr-nicos de ayuda a la decisin facilita la adherencia a estos algo-ritmos (Jimnez D, comunicacin personal, julio 2014). El proceso diagnstico no justifica demoras en el inicio del tra-tamiento anticoagulante, que se debe iniciar precozmente en los pacientes con sospecha clnica intermedia o alta.

Sospecha clnica

Se debe considerar el diagnstico de TEP aguda sintomti-ca en todo paciente que refiera disnea de nueva aparicin,

TABLA 1Factores de riesgo para la enfermedad tromboemblica venosa

Riesgo alto

Ciruga mayor

Traumatismo grave

Dao espinal

Prtesis o fractura de cadera o rodilla

Fracturas de EEII

Riesgo moderado

Paresia de EEII

Puerperio

TEP o TVP previa

Frmacos o dispositivos hormonales estrognicos

Trombofilia

Cncer

Quimioterapia

Frmacos antipsicticos

Enfermedad inflamatoria intestinal

Artroscopia de rodilla

Catteres o dispositivos venosos centrales

Riesgo bajo

Edad avanzada

Ciruga laparoscpica

Reposo cama > 3 das

Viajes prolongados de > 6-8 horas

Obesidad mrbida

Varices

Embarazo

EEII: extremidades inferiores; TEP: tromboembolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda. Modificada de Uresandi F, et al1.

TABLA 2Formas de presentacin de la tromboembolia de pulmn

Sntomas TEP masiva (%) TEP submasiva (%) TEP sin enfermedad cardiovascular previa (%)

Disnea 85 82 73

Dolor pleurtico 64 85 66

Tos 53 52 37

Hemoptisis 23 40 13

Taquipnea 95 (> 16/min) 87 (> 16/min) 70 (> 20/min)

Taquicardia 48 38 30

Refuerzo del segundo tono cardiaco

58 45 23

Crepitantes 57 60 51

Flebitis 36 26 11

TEP: tromboembolia pulmonar.

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empeoramiento de su disnea habitual, dolor torcico, sn-cope o hipotensin sin una explicacin alternativa, particu-larmente cuando las pruebas complementarias bsicas (ra-diografa de trax, electrocardiograma y gasometra arterial) descartan otros diagnsticos diferenciales. La evaluacin estandarizada mediante reglas de prediccin de la probabi-lidad clnica (tabla 3) o la evaluacin emprica de mdicos expertos clasifica a los pacientes en categoras con preva-lencia de TEP distinta y facilita la interpretacin de las de-ms pruebas diagnsticas.

Dmero D

El dmero D es un producto de degradacin de la fibrina presente en el trombo, que se genera cuando sta es proteo-lizada por la plasmina. Es una prueba muy sensible, pero poco especfica porque su elevacin tambin se asocia a otras situaciones clnicas como edad avanzada, infeccin, cncer, embarazo o ingreso hospitalario.

En pacientes con probabilidad de TEP baja o intermedia, un dmero D de alta sensibilidad negativo (< 500 ng/ml) ex-cluye el diagnstico de TEP9. Los mtodos de determinacin de dmero D de sensibilidad moderada o baja slo excluyen la enfermedad en el grupo de pacientes con probabilidad cl-nica baja (o con TEP improbable segn la escala de Wells dicotmica).

Pruebas de imagen

Angiotomografa computadorizada multidetectorEn el momento actual, la angio-TC multidetector es la prueba de imagen de eleccin para el diagnstico de la TEP. Las revi-siones sistemticas y los estudios de seguimiento han demostra-do que el riesgo tromboemblico de los pacientes que no son anticoagulados en base a una angio-TC negativa es muy bajo10.

Las guas de prctica clnica recomiendan la realizacin de pruebas adicionales en aquellos casos en los que la angio-TC multidetector no es concluyente, o en los que hay discordancia entre la probabilidad clnica y el resultado de la angio-TC multidetector (por ejemplo, probabilidad clnica alta y angio-TC negativa).

Gammagrafa pulmonarLa gammagrafa de ventilacin/perfusin (V/Q) ha sido reemplazada por la angio-TC multidetector como prueba diagnstica de eleccin. Se suele reservar para pacientes con alergia a contrastes yodados, para algunos casos con insufi-ciencia renal o para mujeres embarazadas con sospecha de TEP en las que la ecografa venosa de las EEII ha sido nega-tiva, y siempre que la radiografa de trax sea normal11.

Ecografa venosa de extremidades inferioresLa ecografa venosa es el mtodo de eleccin para la detec-cin de TVP concomitante en pacientes con TEP. Aproxi-madamente el 50% de los pacientes con TEP aguda sinto-mtica presentan TVP concomitante en el momento del diagnstico, de las cuales slo la mitad son sintomticas12. Se indica a pacientes con discordancia entre la probabilidad cl-nica y el resultado de las pruebas de imagen torcicas, a pa-cientes con pruebas torcicas no concluyentes, y a pacientes embarazadas como primera prueba diagnstica.

Estratificacin pronstica de los pacientes con tromboembolia de pulmn

La estratificacin pronstica de los pacientes con TEP aguda sintomtica permite la eleccin del mejor tratamiento y del mejor lugar para el manejo de los pacientes (domicilio, plan-ta de hospitalizacin o Unidad de Cuidados Intensivos [UCI])13. La TEP de alto riesgo (antiguamente denominada TEP masiva) se caracteriza por la presencia de hipotensin arterial o shock y se asocia a una mortalidad precoz de al menos el 15%. En general, se recomienda un tratamiento tromboltico para estos pacientes.

Entre los pacientes normotensos con TEP, hay un subgrupo de bajo riesgo de mortalidad por todas las causas que se podra beneficiar de un alta precoz o incluso del tra-tamiento ambulatorio de su enfermedad, y un subgrupo de pacientes de mayor riesgo de complicaciones asociadas a la propia TEP (TEP de riesgo intermedio; antigua TEP sub-masiva) que se podran beneficiar de tratamientos de recana-lizacin precoz (fibrinolisis, embolectoma).

TABLA 3Escalas de puntuacin para la graduacin de la probabilidad clnica en la tromboembolia de pulmn aguda sintomtica

Escala de Wells Puntuacin

Diagnstico alternativo menos probable que la TEP 3,0

Sntomas o signos de TVP 3,0

Antecedentes de TEP o TVP 1,5

Inmovilizacin de al menos 3 das o ciruga en el ltimo mes 1,5

Frecuencia cardiaca > 100/minutos 1,5

Hemoptisis 1,0

Cncer en tratamiento activo o paliativo en los ltimos 6 meses 1,0

Para dmero D muy sensible

Para dmero D menos sensible

Baja probabilidad < 2 puntos TEP poco probable 4 puntosIntermedia probabilidad 2-6 puntos TEP probable > 4 puntosAlta probabilidad 6 puntos

Escala de Ginebra Puntuacin

Edad > 65 aos 1,0

Antecedente de TVP o TEP 3,0

Ciruga con anestesia general o fractura 1 mes 2,0

Cncer activo slido o hematolgico o curado 1 ao 2,0

Dolor unilateral en EEII 3,0

Hemoptisis 2,0

Frecuencia cardiaca 75-94/minuto 3,0

Frecuencia cardiaca 95/minuto 5,0

Dolor a la palpacin en EEII y edema unilateral 4,0

Para dmero D muy sensible

Baja probabilidad 0-3 puntosIntermedia probabilidad 4-10 puntosAlta probabilidad 11 puntos

EEII: extremidades inferiores; TEP: tromboembolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.

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Identificacin de pacientes con tromboembolia pulmonar de bajo riesgo

Las herramientas ms tiles para seleccionar a pacientes de bajo riesgo con TEP aguda sintomtica son las escalas clni-cas pronsticas (tabla 4). Estas escalas tienen en cuenta la edad, la comorbilidad y la repercusin cardiovascular de la TEP, e identifican de manera fiable un subgrupo de pacien-tes (aproximadamente un 30%) con un riesgo de mortalidad precoz inferior al 2%. Las escalas clnicas Pulmonary Embo-lism Severity Index (PESI) y PESI simplificada (PESIs) han sido validadas extensamente como herramientas excelentes para la identificacin de estos pacientes de bajo riesgo14,15. La escala PESIs es ms sencilla de usar que la original, y conser-va su capacidad pronstica.

Identificacin de pacientes con tromboembolia de pulmn de riesgo intermedio

La identificacin de los pacientes con TEP de riesgo inter-medio requiere la combinacin de variables clnicas (fre-cuencia cardiaca, tensin arterial sistlica), marcadores de disfuncin de ventrculo derecho y marcadores de isquemia miocrdica16.

El mtodo ms utilizado en la prctica clnica para eva-luar la funcin del ventrculo derecho es la ecocardiografa

transtorcica. Se han usado diferentes parmetros cuantitati-vos y cualitativos para estimar el grado de disfuncin ventri-cular17. Las imgenes que genera la angio-TC permiten va-lorar la extensin de la obstruccin arterial y la presencia o no de dilatacin ventricular derecha18. Los pptidos natriu-rticos (BNP y NT-pro-BNP) se elevan por el estrs del miocito cardiaco y pueden ser usados como marcadores de disfuncin de ventrculo derecho19.

Varios estudios y metaanlisis han demostrado el valor pronstico de la isquemia miocrdica en los pacientes hemo-dinmicamente estables con TEP aguda sintomtica20,21. Los marcadores de dao miocrdico ms usados en la prctica clnica son la troponina I, la troponina T, la troponina de alta sensibilidad y la protena ligadora de cidos grasos cardiacos.

Tratamiento de la tromboembolia de pulmn en fase aguda

El tratamiento de la fase aguda de la TEP tiene como obje-tivos la estabilizacin mdica del paciente, el alivio de los sntomas y la prevencin de las recurrencias. En la mayora de las ocasiones, el tratamiento anticoagulante convencional es suficiente para evitar la progresin del trombo, mientras el sistema fibrinoltico endgeno resuelve la obstruccin vas-cular y se desarrolla la circulacin colateral. En una minora de pacientes, habitualmente aquellos con inestabilidad he-modinmica (TEP de alto riesgo) o contraindicacin para la anticoagulacin, se requieren otros tratamientos farmacol-gicos (trombolticos) o medidas mecnicas (filtros de vena cava) para acelerar la lisis del cogulo o prevenir su emboli-zacin a los pulmones.

El tratamiento de la fase aguda de la TEP estable hemo-dinmicamente consiste en el empleo de anticoagulacin parenteral (heparina no fraccionada [HNF], heparina de bajo peso molecular [HBPM] o fondaparinux) durante los 5-10 primeros das. Este tratamiento debe solaparse con los anta-gonistas de la vitamina K (AVK), o continuarse con uno de los anticoagulantes orales directos (DoAC), dabigatrn o edoxabn. Rivaroxabn o apixabn se administran en mono-terapia (es decir, sin anticoagulacin parenteral) desde el mo-mento del diagnstico. Para estos dos frmacos, el tratamien-to para la fase aguda consiste en el uso de dosis mayores durante las 3 primeras semanas (rivaroxabn) o los primeros 7 das (apixabn).

Anticoagulacin parenteral

Para el tratamiento agudo de la mayora de los pacientes con TEP se prefiere el uso de HBPM subcutnea o de fondapa-rinux subcutneo a la HNF, ya que se asocian a un riesgo menor de sangrados mayores y de trombocitopenia inducida por heparina22,23. Actualmente la HNF se reserva para pa-cientes en los que se considera la utilizacin de tratamiento fibrinoltico (TEP de riesgo intermedio o alto), y para pa-cientes con alto riesgo de sangrado que van a ser anticoagu-lados. Para pacientes con insuficiencia renal grave (aclara-

TABLA 4Escalas pronsticas en pacientes con tromboembolia pulmonar aguda sintomtica

Escala PESI (Pulmonary Embolism Severity Index)

Variable Puntos

Edad 1/ao

Sexo varn 10

Cncer 30

Insuficiencia cardiaca 10

Enfermedad pulmonar crnica 10

Frecuencia cardiaca 110/min 20

Tensin arterial sistlica < 100 mm Hg 30

Frecuencia respiratoria 30/min 20

Temperatura < 36 C 20

Estado mental alterado 60

Saturacin O2 < 90% 20

Estratificacin de riesgo

Clase I (riesgo muy bajo) < 65 puntosClase II (riesgo bajo) 66-85 puntosClase III (riesgo intermedio) 86-105 puntosClase IV (riesgo alto) 106-125 puntosClase V (riesgo muy alto) > 125 puntos

Escala PESI simplificada

Variable Puntos

Edad > 80 aos 1

Cncer 1

Enfermedad cardiopulmonar crnica 1

Frecuencia cardiaca 110/min 1

Tensin arterial sistlica < 100 mm Hg 1

Saturacin O2 < 90% 1

Estratificacin de riesgoRiesgo bajo 0 puntosRiesgo alto 1 punto(s)

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miento de creatinina menor de 30 ml/min) se puede utilizar HNF o HBPM en las dosis recomendadas en cada ficha tc-nica24.

Antagonistas de la vitamina K

Los AVK deben ser administrados lo antes posible, preferi-blemente el primer da despus del diagnstico. Se deben solapar con la anticoagulacin parenteral durante un mnimo de 5 das, y hasta que el cociente normalizado internacional (INR) est entre 2 y 3 durante dos das consecutivos.

Anticoagulantes orales directos

Recientemente se han introducido DoAC que actan de for-ma diferente a los AVK, entre los que se incluyen dabigatrn (inhibidor directo de la trombina), rivaroxabn, apixabn y edoxabn (inhibidores del factor Xa).

Dabigatrn Es un inhibidor directo de la trombina. En el anlisis combi-nado de dos ensayos clnicos para TVP y para TEP (22%), dabigatrn no fue inferior a warfarina en trminos de eficacia (recurrencias trombticas o muerte por ETEV) (HR 1,09; IC 95%; 0,76-1,57) o de seguridad (sangrados mayores) (HR 0,73; IC 95%; 0,48-1,11)25. Se administra por va oral, en dosis de 150 mg dos veces al da, tras un perodo de 5 a 10 das de anticoagulacin parenteral.

Rivaroxabn Es un inhibidor directo y selectivo del factor Xa. En el ensa-yo clnico EINSTEIN-PE, rivaroxabn se asoci a una efi-cacia similar a la del tratamiento estndar (HR 1,12; IC 95%; 0,75-1,68), la misma seguridad (sangrados totales) (HR 0,90; IC 95%; 0,76-1,07), y una reduccin a la mitad en las hemo-rragias graves (HR 0,49; IC 95%; 0,31-0,79)26. Se administra por va oral, en dosis de 15 mg dos veces al da durante 3 semanas seguido de 20 mg una vez al da.

Apixabn Ha sido evaluado en un ensayo clnico para el tratamiento de pacientes con TVP o TEP (34%) durante los 6 primeros meses despus del evento trombtico27. Comparado con el tratamiento estndar, apixabn demostr una eficacia simi-lar (riesgo relativo [RR] 0,84; IC 95%; 0,60-1,18), y una reduccin estadsticamente significativa de las hemorragias graves (RR 0,31; IC 95%; 0,17-0,55) y de las hemorra- gias no graves clnicamente relevantes (RR 0,48; IC 95%; 0,38-0,60). Se administra por va oral, en dosis de 10 mg dos veces al da los primeros 7 das, seguido de 5 mg dos veces al da.

Edoxabn Fue comparado con el tratamiento convencional en 8.240 pacientes con ETEV (3.319 con TEP)28. Edoxabn no fue inferior a warfarina para el evento primario de eficacia (recu-rrencia trombtica sintomtica o TEP fatal) (HR 0,89; IC

95%; 0,70-1,13). El evento primario de seguridad (sangrado mayor o sangrado no mayor clnicamente relevante) ocurri con menos frecuencia en el grupo de pacientes que recibi edoxabn (HR 0,81; IC 95%; 0,71-0,94). Se administra por va oral en dosis de 60 mg una vez al da (30 mg al da en caso de aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min o peso corporal menor de 60 kg), tras un perodo de 5 a 10 das de anticoa-gulacin parenteral.

En definitiva, los resultados de los ensayos clnicos reali-zados con los DoAC sugieren que estos frmacos son igual de eficaces y probablemente ms seguros (particularmente en lo relativo a las hemorragias mayores) que el tratamiento convencional con HBPM y AVK.

Tratamiento domiciliario o alta precoz frente al alta estndar en pacientes con tromboembolia de pulmn

Se podra considerar el tratamiento ambulatorio o el alta precoz de pacientes con TEP que cumplan los siguientes re-quisitos: a) clnicamente estables con buena reserva cardio-pulmonar, y una escala clnica validada de bajo riesgo (por ejemplo, PESI o PESIs); b) buen soporte social con rpido acceso a atencin mdica y c) cumplimentacin esperable del tratamiento29.

Movilizacin precoz frente a reposo en la fase aguda de la tromboembolia pulmonar

De manera general, la movilizacin precoz es una prctica segura en los pacientes con TEP aguda sintomtica. Algunos estudios han demostrado que la presencia de TVP concomi-tante empeora el pronstico de los pacientes con TEP, parti-cularmente cuando se asocia a disfuncin del ventrculo de-recho e isquemia miocrdica30. Por este motivo, se sugiere el reposo inicial de los pacientes con TEP aguda sintomtica de riesgo intermedio.

Tratamiento fibrinoltico

El tratamiento tromboltico acelera la lisis del cogulo y pro-duce una mejora hemodinmica ms rpida que el tratamien-to con HNF, aunque no hay diferencias en la trombosis resi-dual despus de 5 a 7 das. En ausencia de riesgo de sangrado alto, el tratamiento tromboltico est indicado en pacientes con TEP aguda sintomtica e inestabilidad hemodinmica31. Para pacientes con TEP de riesgo intermedio, el ensayo clni-co PEITHo demostr la superioridad de tenecteplasa para el evento primario de eficacia (mortalidad por todas las causas o colapso hemodinmico durante los 7 primeros das despus de la aleatorizacin) (2,6% frente a 5,6%, respectivamente; p = 0,015)32. Sin embargo, no detect un beneficio en trminos de mortalidad (2,4% frente a 3,2%, respectivamente) y el trata-miento fibrinoltico increment significativamente el riesgo de sangrado mayor (11,5% frente a 2,4%, respectivamente).

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En la prctica clnica, es prudente recomendar la monitoriza-cin intensiva de estos pacientes, quedando reservada la fibri-nolisis para los casos en que se produzca una desestabilizacin hemodinmica posterior.

Filtros de vena cava

Los filtros de vena cava estn indicados en pacientes con TEP y contraindicacin para la anticoagulacin. El ensayo PREPIC evalu la utilidad de los filtros de vena cava como complemento a la anticoagulacin convencional, en pacien-tes con TVP proximal y alto riesgo de TEP33. Los filtros redujeron la frecuencia de TEP durante los primeros 12 das de tratamiento, y se detect una tendencia a un menor n-mero de episodios mortales. A los dos aos no hubo diferen-cias entre los dos grupos en trminos de mortalidad o de recurrencias trombticas, debido a un incremento de la fre-cuencia de TVP en el grupo tratado con filtros. Reciente-mente el registro RIETE ha analizado la eficacia y seguridad de los filtros de vena cava en pacientes con ETEV y contra-indicacin para la anticoagulacin34. Los autores usaron un anlisis de propensin y demostraron que la insercin de un filtro disminuy de forma significativa la muerte por TEP durante el seguimiento, mientras que aument las recurren-cias trombticas no fatales.

Otros tratamientos

En centros con experiencia, la fragmentacin mecnica del trombo se realiza en pacientes con TEP de alto riesgo y con-traindicacin para el uso de fibrinolticos. La embolectoma pulmonar es otra modalidad de tratamiento para la TEP de alto riesgo. Est indicada en casos de trombos en cavidades derechas, alto riesgo de embolia arterial paradjica o en aquellos pacientes con TEP de alto riesgo en los que la fibri-nolisis no ha sido efectiva35.

Duracin de la anticoagulacin

En un metaanlisis que incluy 2.925 pacientes que haban sufrido un primer episodio de ETEV no secundaria a cncer y que haban recibido distintas duraciones de tratamiento, el riesgo de recurrencia aument de forma significativa para duraciones de tratamiento inferiores a 3 meses (HR 1,52; IC 95%; 1,14-2,02)36. No hubo diferencias en el riesgo de recu-rrencia para duraciones de tratamiento de 3 meses compara-das con duraciones de 6 o ms meses (HR 1,19; IC 95%; 0,86-1,85). Adems, el riesgo de recurrencia fue significativa-mente menor para los eventos provocados por un factor de riesgo transitorio que para los eventos no provocados (HR 0,55; IC 95%; 0,41-0,74).

Con estas evidencias se acepta que el tratamiento a largo plazo de los pacientes con TEP debe tener una duracin m-nima de 3 a 6 meses. El tratamiento anticoagulante puede suspenderse a los 3 meses en aquellos pacientes que sufrieron una TEP secundaria a un factor de riesgo transitorio (y re-

suelto); y debe mantenerse en los pacientes con un factor de riesgo persistente (habitualmente el cncer) hasta la resolu-cin de dicho factor de riesgo.

Para los pacientes con un primer episodio de TEP idio-ptica, la prolongacin del tratamiento anticoagulante ms all de los 3-6 primeros meses requiere un balance entre el riesgo de recurrencia al suspender el tratamiento, el riesgo de sangrado si se mantiene, y las preferencias del paciente y el gasto sanitario asociado.

Factores de riesgo de recurrencia

Factores generales de recurrenciaLa edad avanzada, el sexo masculino, la obesidad, el sndro-me postrombtico secundario a TVP concomitante a la TEP, algunos frmacos antipsicticos y ciertas enfermedades cr-nicas como la enfermedad inflamatoria intestinal se han aso-ciado a un riesgo aumentado de recurrencias al suspender el tratamiento anticoagulante.

Trombofilia hereditaria y adquiridaLa asociacin entre trombofilia hereditaria y el riesgo de re-currencia es dbil (si es que existe), por lo que no se aconse-ja su determinacin para decidir la duracin del tratamiento anticoagulante. En un metaanlisis, el riesgo de recurrencia trombtica fue de 1,6 (IC 95%; 1,1-2,1) para pacientes hete-rocigotos para el factor V Leiden, 2,6 (IC 95%; 1,2-6,0) para pacientes homocigotos y 1,4 (IC 95%; 1,0-2,2) para pacien-tes heterocigotos para el gen de la protrombina 20210A37.

Los estudios que han evaluado la asociacin entre la pre-sencia de anticuerpos antifosfolpido (AAF) y el riesgo de recurrencia trombtica no aportan datos consistentes para decidir la duracin de la anticoagulacin en funcin de su deteccin.

Dmero DLa presencia de un dmero D elevado al suspender el trata-miento anticoagulante aumenta el riesgo de recurrencias en pacientes con antecedentes de un primer episodio de ETEV idioptica38.

Trombosis venosa profunda residualLa TVP residual se asocia modestamente al aumento del ries-go de recurrencia para todos los pacientes con TVP (tanto provocada como no provocada) (oR 1,5; IC 95%; 1,1-2,0), pero el efecto desaparece cuando se considera exclusivamen-te el subgrupo de pacientes con TVP no provocada (oR 1,2; IC 95%; 0,9-1,7)39. Sus mayores limitaciones radican en que la evaluacin es operador dependiente y la variabilidad inte-robservador es alta.

Modelos predictivos de recurrenciaSe han desarrollado varios modelos predictivos que podran identificar a pacientes con TEP no provocada y bajo riesgo de recurrencia. Sin embargo, ninguno ha sido validado pros-pectivamente. Los modelos ms utilizados son el canadien-se40, vlido para mujeres, y que incluye las siguientes varia-bles: edad, ndice de masa corporal, DD determinado tras

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TRoMBoEMBoLIA DE PULMN

suspender el tratamiento anticoagulante y presencia de sn-tomas o signos postrombticos en EEII; la escala DASH (D-Dimer, Age, Sex, Hormonal treatment)41 y el nomograma de Viena42, elaborado con 3 variables asociadas de forma inde-pendiente al riesgo de recurrencia: sexo femenino, TVP proximal frente a TEP y cifra de dmero D determinado tras la suspensin del tratamiento anticoagulante.

Frmacos para el tratamiento a largo plazo

Heparinas de bajo peso molecularEstn indicadas durante al menos los 3 primeros meses de tratamiento de la ETEV en pacientes con cncer activo, donde se han mostrado ms eficaces que los AVK43. Sin em-bargo, como las dosis para el tratamiento a largo plazo no estn bien establecidas y su administracin es parenteral, no se recomienda su uso como primera eleccin en pacientes con ETEV no secundaria a cncer.

Antivitaminas KAcenocumarol y warfarina son los dos derivados de dicuma-rol disponibles en Espaa. El control de su accin teraputi-ca requiere una monitorizacin expresada en forma de INR. Un rango de INR entre 2,0 y 3,0 es el que presenta un mejor balance entre eficacia y seguridad, y reduce un 90% el riesgo de recurrencia.

Anticoagulantes orales directosEl estudio Einstein-Extension asign al azar 1.197 pacientes que haban completado de 6 a 12 meses de anticoagulacin (con AVK o con rivaroxabn) para recibir rivaroxabn en do-sis de 20 mg al da o placebo44. Durante el perodo de estudio rivaroxabn redujo significativamente el riesgo de recurren-cias trombticas (HR 0,18; IC 95%; 0,09-0,39). No hubo diferencias significativas en la incidencia de hemorragias ma-yores, pero rivaroxabn increment el riesgo de hemorragias graves o hemorragias no graves clnicamente relevantes (HR 5,19; IC 95%; 2,3-11,7).

En el ensayo AMPLIFY-EXT se compararon dos dosis de apixabn (2,5 y 5 mg, dos veces al da) con placebo en pacientes con ETEV que haban completado de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante (con AVK o con apixabn)45. Durante el periodo de estudio apixabn redujo significativa-mente el riesgo de recurrencias trombticas (RR 0,19; IC 95%; 0,11-0,33 para la dosis de 2,5 mg; RR 0,20; IC 95%; 0,11-0,34 para la dosis de 5 mg) sin diferencias en la inciden-cia de hemorragias graves o no graves clnicamente relevan-tes (RR 1,20; IC 95%; 0,69-2,10 para la dosis de 2,5 mg; RR 1,62; IC 95%; 0,96-2,73 para la dosis de 5 mg).

En dos ensayos clnicos, RE-MEDY y RE-SoNATE46, dabigatrn en dosis de 150 mg dos veces al da fue compara-do con AVK o con placebo (respectivamente) en pacientes con ETEV que haban completado un mnimo de 3 meses de anticoagulacin (con AVK o con dabigatrn). Durante el pe-riodo de estudio dabigatrn fue igual de eficaz que los AVK (HR 1,44; IC 95%; 0,78-2,64) y ms eficaz que placebo (HR 0,08; IC 95%; 0,02-0,25) en la reduccin de las recu-rrencias trombticas. Dabigatrn redujo la incidencia total

de hemorragias graves o no graves clnicamente relevantes cuando se compar con AVK (HR 0,54; IC 95%; 0,41-0,71), pero la aument cuando se compar con placebo (HR 2,92; IC 95%; 1,52-5,60).

cido acetilsaliclicoLos ensayos WARFASA47 y ASPIRE48 evaluaron la eficacia y seguridad del cido acetilsaliclico (AAS) frente a placebo en la prevencin secundaria de la ETEV en pacientes con un primer episodio no provocado de TEP o TVP. En el estudio WARFASA el AAS fue comparado con placebo en pacientes con ETEV que haban completado un periodo de tratamien-to con AVK de 6-18 meses (TVP 63%; TEP 37%). Durante dos aos de seguimiento el AAS redujo significativamente el riesgo de recurrencia trombtica (HR 0,55; IC 95%; 0,33-0,92), sin incrementar los episodios hemorrgicos (HR 0,98; IC 95%; 0,24-3,96). En el estudio ASPIRE el AAS fue com-parado con placebo en pacientes con ETEV que haban completado un periodo de tratamiento con AVK de 6 sema-nas a 24 meses. No se observaron diferencias en la propor-cin de recurrencias trombticas (HR 0,74; IC 95%; 0,52-1,09), aunque s se produjo un beneficio clnico global en la reduccin del evento compuesto de episodios cardiovascula-res, hemorragias y muerte por cualquier causa (HR 0,67; IC 95%; 0,49-0,91).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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