INSUFICIENCIA
HEPATOCÍTICA
Dr. José I. Alvez da Cruz
Depto. de Fisiopatología
INSUFICIENCIA HEPATOCÍTICA Sindrome secundario a la pérdida de la función hepatocítica
(> 80% de masa hepática funcionante)
Puede complicar la mayoría de las formas de hepatopatía
* Agudas: Necrosis hepática masiva
* Crónicas
CONSECUENCIAS
• Repercusión general
• Alteraciones del metabolismo:
- aminoácidos y proteínas - carbohidratos - hormonas
- lípidos y sales biliares - bilirrubina - fármacos
• Alteración de la función fagocitaria: infecciones
• Alteraciones circulatorias: intrahepáticas y sistémicas
• Alteración de la función renal y pulmonar: SHR y SHP
• Alteraciones: - neurológicas - hematológicas
- cutáneas - endócrinas
Reservorio principal de AA
Utilización de AA de origen exógeno:
• > 50%: catabolismo a urea
• Síntesis de proteínas:
1) Intracelulares: estructurales y enzimas
2) Plasmáticas: TODAS (excepto Inmunoglobulinas)
- Albúmina - Reactantes fase aguda:
- Globulinas · Proteína C reactiva
- Factores coagulación · Transferrina
- Factores complemento · Céruloplasmina
- Haptoglobina
Niveles plasmáticos de proteínas: muy variables (pueden no reflejar grado de
disfunción hepática)
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
IH : ↓↓ sintesis proteica y capacidad de secreción
• PROTEÍNAS TOTALES: sólo en cirrosis muy avanzadas
• ALBÚMINA: - frecuente en hepatopatías crónicas
- No es índice precoz: · vida media prolongada
· degradación al síntesis
- Relación proporcional con grado y duración de IH
- No específica de IH
- Afecta: · transporte de sustancias
· presión oncótica
• GLOBULINAS α y β
• GLOBULINAS γ (en EH crónicas): IgG hepatitis autoinmune
IgA hepatopatía alcohólica
IgM CBP
• Coeficiente Albúmina/Globulina
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
DÉFICIT FACTORES DE COAGULACIÓN:
Síndrome hemorragíparo
Mecanismos:
- protrombina- factor VII (predominante)- si hay colestasis: absorción vit K- factor V (no dependiente de vit K)
TASA DE PROTROMBINA (mide en conjunto factores II, V, VII y X)
• Indice sensible de IH:
- intensa al inicio de hepatitis aguda
- persistencia indica IHC
↑ ACTIVIDAD PLASMINÓGENO
• por de degradación hepática
• puede precipitar fibrinólisis aguda
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
DÉFICIT FACTORES DE COMPLEMENTO
• Susceptibilidad a infecciones (s/t a gram -)
• Coadyuvan: - insuficiente depuración hepática
- derivaciones portosistémicas (DPS)
DÉFICIT REACTANTES DE FASE AGUDA
• Proteína C reactiva
• Céruloplasmina (enfermedad de Wilson)
• Transferrina (cirrosis)
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
ALTERACIONES METABOLISMO AMONÍACO
Hígado extrae 80% amoníaco sangre porta: > urea
> glutamina
HIPERAMONIEMIA:
• Por IHC (predominante): · incapacidad de metabolizar a urea
· conjugación insuficiente
• Pasaje a circulación (DPS)
• Acción tóxica sobre SNC
• Poca correlación con encefalopatía y grado de IH
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
ALTERACIONES METABOLISMO AMINOÁCIDOS
• AA aromáticos (fenilalanina, tirosina)
↓ desaminación hepática
• AA ramificados (valina, leucina, isoleucina):
síntesis
catabolismo muscular
• Hiperconsumo tirosina hidroxilasa:
- normal: Tirosina Dopa Dopamina Noradrenalina
- IHC: Tirosina Tiramina Octopamina: · falso NT
· interfiere acción DA y NA
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
ALTERACIONES METABOLISMO GLUCOSA
Hígado: - interpuesto entre circulación esplácnica y sistémica
- extrae la mitad de la glucosa absorbida
- inactiva 50% de la insulina
HIPERGLUCEMIA
• Por DPS
• insulinemia
• Alteración TOG
• Insulinorresistencia
• Hiperglucagonemia
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de los carbohidratos
ALTERACIONES METABOLISMO GLUCOSA
HIPOGLUCEMIA
• En hepatitis fulminante• Causa + común: Alcohol etílico + ayuno (etanol inhibe gluconeogénesis)• Deficiencia de G-6-Pasa
ALTERACIONES METABOLISMO LACTATO
HIPERLACTACIDEMIA
• Falla metabolismo hepático de lactato (etanol inhibe entrada de lactato a ciclo gluconeogénico)• No llega a producir acidosis láctica
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de los carbohidratos
ALTERACIONES METABOLISMO ÁCIDOS GRASOS (AG)
HÍGADO: Fundamental en síntesis AG- LIPOGÉNESIS a partir de H de C: autorregulada por llegada al hígadode AG liberados de tejido adiposo, que no han sido metabolizados
- DESTINO DE AG EN HÍGADO:· Oxidación · Esterificación CL· Síntesis FL · Secreción al plasma (VLDL)· Resíntesis TG · Síntesis HDL
HÍGADO GRASO: acumulación TG en citoplasma hepatocitosPuede verse en :- hígado normal: · estimulación excesiva lipolisis (DM)
· exceso de H de C en dieta
- IHC: incapacidad de metabolizar y secretar TG- alcohólico: etanol: · estimula síntesis AG (aporta acetil CoA)
· inhibe oxidación y la desvía a síntesis TG
TG en plasma
Lípidos plasmáticos: colesterol, ésteres, fosfolípidos y TG transportados por lipoproteínas
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas
ALTERACIONES METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS Y COLESTEROL
COLESTEROL TOTAL• -Hígado produce > parte:
- Regulado por β-HMGCoA-reductasa (actividad controlada por nivelesde colesterol que llegan a hepatocito)
- Destinos: · membranas celulares· esterificación y almacenamiento· síntesis sales biliares y hormonas esteroideas· excreción por la bilis
• -Poco cambio en hepatopatías crónicas
• - por desnutrición o descompensación• - en COLESTASIS: excreción (DBS)
síntesis y esterificaciónFavorece: · depósitos xantomatosos
· ATE acelerada· anemia hemolítica
Transportado por lipoproteína X-Elevación del colesterol libre por descenso de LCAT
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas
ALTERACIONES METABOLISMO SALES BILIARES
■Único órgano capaz de transformar colesterol en ácidos biliares
■Normalmente confinados a circulación enterohepática
■Papel de sales biliares:- regulan cantidad y composición de bilis- esenciales para absorber vitaminas liposolubles- importantes para absorber grasas
ÁCIDOS BILIARES SERICOS: por < captación hepática- en hepatopatías difusas y colestasis:
· PRURITO· Esteatorrea
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Enzimáticas
Enzimas que traducen lesión hepatocítica
AMINOTRANSFERASAS (TRANSAMINASAS) ( N < 40 U/ l)
-ASAT (TGO): mitocondrial (Hígado > músculo cardíaco > músculo esquelético > riñones > cerebro > páncreas > pulmones > leucocitos > eritrocitos)
-ALAT (TGP): citosólica (Hígado s/t)
-Aumentan cuando hay LHC (no necesariamente necrosis)
- hasta 300 U/l: inespecíficos
- > 1000 U/l: LHC extensa (hepatitis aguda vírica o tóxica, LH isquémica)
- ALT ≥ AST en mayoría de LHC agudas
- AST:ALT > 2:1 (sugestiva),
> 3:1 (casi indicativa) de hepatopatía alcohólica
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Enzimáticas
Enzimas que reflejan colestasis
FOSFATASA ALCALINA: N < 270 U/l
- Hígado (membrana canalicular hepatocito), hueso, placenta, intestino delgado
- moderados (< 3 veces N): inespecíficos
- intensos (> 4 veces N): hepatopatías colestásicas
GAMMA GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA (GGT): N < 48 U/l
- Retículo endoplásmico y células epiteliales conductos biliares
- Poco específica (menos que FA)
Colinesterasa
- N: 4300 – 13000 U/l
- en IH
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Endócrinas
HIPOGONADISMO + FEMINIZACIÓN
-Frecuentes en hepatopatía alcohólica-Atrofia gonadal, impotencia, ginecomastia, distribución ginoide vello-Mecanismos:
- Hipogonadismo: efecto etanol sobre gonadas
-inhibe síntesis testosterona
- Testosterona plasma
- Feminización: hiperestrogenismo
· no es constante
· inactivación hepática de estrógenos· saltean hígado (APC)
· expresión periférica (inducción de receptores)
.Aumenta vida media de algunos fármacos de metabolización hepática
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de las vitaminas
COLESTASIS:-Disminuye absorción vitaminas liposolubles (A, D, E y K)
VITAMINA A
• En IH crónica: síntesis proteínas fijadoras necesarias paraliberarla de depósito hepático
- retinol plasma- visión nocturna
VITAMINA K• Se traduce por déficit factores coagulación
• Si por IH: no se corrigen con administración de vitamina K
-Alteraciones hematológicas y de la coagulación: sangrado, plaquetopenia, anemia
I. HEPATOCÍTICA – Hipertensión Portal
- Δ Presión Porto Cava (N: 2-5 mm Hg)- Si es > 12 mm Hg aparecen complicaciones- Ocasiona derivación portosistémica
FSH normal: 1.5 l/min (25% GC)
-Proviene:
- 65% a 85%: Vena Porta (PvO2 porta: < PaO2
>> PvO2 sistémica)- 20% a 35%: Arteria Hepática
• Oxigenación células hepáticas
- 50% sistema porta
- 50% arteria hepática
- Presión Hidrostática dentro del Sistema Portal
I. HEPATOCÍTICA – Hipertensión Portal
Δ P: gradiente Presión Porto Cava
Q: FS Porta (FSP)
R: Resistencia al FSP
-Mecanismos:
• inicial: R vascular hepática
- componente fijo, estructural (fibrosis perivascular, nódulos de regeneración)
- componente dinámico (alteraciones hemodinámicas)
• formación de derivaciones portosistémicas
• FSP: - secundario - importante para mantener Hip. Portal
Δ P = Q x R
I. HEPATOCÍTICA
Cotran, Kumar, Robbins. Patología estructural y funcional. 5° edición. 1999.
Mecanismos de aumento de resistencia vascular hepática
-Fibrogénesis-Regeneración
- Citocinas inflamatorias(TGF-β, TNF-α, IL-1)
-Proliferación: PDGF-Contracción: ET1,
local NO
TGF-β
HIPERTENSIÓN PORTAL – Consecuencias
•Consecuencias:
-hemorragia digestiva (várices esofágicas + alt crasis)
-ascitis
-derivación portosistémica - alteraciones metabolismo sustancias depuradas por el hígado- encefalopatía hepática
-alteraciones de la hemodinamia sistémica- circulación hiperdinámica
-esplenomegalia e hiperesplenismo
HTP - Alteraciones hemodinámicas sistémicas
HIPERDINAMIA POR VASODILATACIÓN ARTERIAL
PERIFERICA ESPLACNICA
* Hipotensión arterial con PP alta
* GC elevado
* RVS descendidas
* Extracción O2 periférico: descendido ( Da-v O2)
↑↑ NO: - iNOS + cNOS vasos esplácnicos
- SNA
Sin Ascitis Ascitis SHR
GGCC NN oo
PPAA NN NN oo
RRVVSS NN oo
VVLLEECC NN oo
SSNNSS NN
RRVV rreennaall NN NN oo
PP ppoorrttaall NN oo
CIRROSIS - Alteraciones hemodinámicas sistémicas
ASCITIS• DEFINICIÓN: Presencia de líquido en la cavidad peritoneal
CAUSAS DE ASCITIS
Hipertensión portal
Cirrosis hepática / FHAInsuficiencia cardíaca
Pericarditis constrictiva
Sd. De Budd-Chiari
Obstrucción de la vena cava inferior
Hipoalbuminemia
Sd. Nefrótico
Enteropatía perdedora de proteínas
• FISIOPATOLOGÍA: la formación excede la capacidad de drenaje por el sistema linfático
• Retención hidrosalina
• Hipertensión portal
sinusoidal
Neoplasmas
Carcinomatosis peritoneal
Pseudomixoma
Misceláneas
Ascitis pancreática
Ascitis nefrogénica
Mixedema
Sd. De Meigs
ASCITIS
ASCITIS
SINDROME HEPATO-RENAL
ASCITIS
• MECANISMOS DE FORMACION DE ASCITIS
• Teoría del subllenado
• Teoría del sobrellenado
• Teoría de la vasodilatación arterial periférica
ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN RENAL
-Hiponatremia hipotónica dilucional
Retencion de agua y sodio
Na plasmático < 130 meq/l
Factor de mal pronóstico
Precede al desarrollo del sindrome hepatorrenal
FISIOPATOLOGÍA
• Retención de sodio: reabsorción
• Disminución de la capacidad renal de excretar agua libre de solutos
• ↑ ADH por estímulos NO osmóticos
• ↓ PG renales que modulan efectos de ADH y exacerban el trastorno en la excreción
de agua libre
• Potencial terapeutico :• AGENTES ACUARÉTICOS
• agonistas kappa opioides (inhiben sintesis ADH)• antagonistas específicos de los receptores V2 (tolvaptan)
ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
DEFINICIÓN
Trastornos neuropsiquiátricos consecuencia directa de la insuficiencia hepatocelular
PATOGENIA
1- FACTORES PREDISPONENTES: * IH
* Shunts portosistémicos
2- FACTORES DETERMINANTES
*HIPÓTESIS TOXICA: toxinas intestinales (amoníaco, mercaptanos, compuestos fenólicos)
*HIPÓTESIS DE FALSOS NEUROTRANSMISOTRES:desequilibrio aas aromáticos/ aas cadena
ramificada.
*HIPÓTESIS GABAérgica
-aumento del tono gabaérgico (AA inhibitorio)
-receptores asociados a los de las BZD (¡contraindicadas!)
3- FACTORES DESENCADENANTES:
*sangrado digestivo, constipación, ingesta de proteínas
*sedantes, diuréticos, alteraciones HE, AB y de funcion renal
5
97
27
8
304027
49
86
300
15
0
20
40
60
80
100
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140
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180
200
220
240
260
280
300
320
Par
acet
amo
l
Dro
gas
Hep
B
Hep
A
Au
toim
m
Isq
uem
ica
Wil
son
Bu
dd
-Ch
iari
Em
bar
azo
Otr
as
Ind
eter
n
ALFSG 2000-2005
Registro Población Adulta (n = 684)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE