INSUFICIENCIA

HEPATOCÍTICA

Dr. José I. Alvez da Cruz

Depto. de Fisiopatología

INSUFICIENCIA HEPATOCÍTICA Sindrome secundario a la pérdida de la función hepatocítica

(> 80% de masa hepática funcionante)

Puede complicar la mayoría de las formas de hepatopatía

* Agudas: Necrosis hepática masiva

* Crónicas

CONSECUENCIAS

• Repercusión general

• Alteraciones del metabolismo:

- aminoácidos y proteínas - carbohidratos - hormonas

- lípidos y sales biliares - bilirrubina - fármacos

• Alteración de la función fagocitaria: infecciones

• Alteraciones circulatorias: intrahepáticas y sistémicas

• Alteración de la función renal y pulmonar: SHR y SHP

• Alteraciones: - neurológicas - hematológicas

- cutáneas - endócrinas

Reservorio principal de AA

Utilización de AA de origen exógeno:

• > 50%: catabolismo a urea

• Síntesis de proteínas:

1) Intracelulares: estructurales y enzimas

2) Plasmáticas: TODAS (excepto Inmunoglobulinas)

- Albúmina - Reactantes fase aguda:

- Globulinas · Proteína C reactiva

- Factores coagulación · Transferrina

- Factores complemento · Céruloplasmina

- Haptoglobina

Niveles plasmáticos de proteínas: muy variables (pueden no reflejar grado de

disfunción hepática)

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas

IH : ↓↓ sintesis proteica y capacidad de secreción

• PROTEÍNAS TOTALES: sólo en cirrosis muy avanzadas

• ALBÚMINA: - frecuente en hepatopatías crónicas

- No es índice precoz: · vida media prolongada

· degradación al síntesis

- Relación proporcional con grado y duración de IH

- No específica de IH

- Afecta: · transporte de sustancias

· presión oncótica

• GLOBULINAS α y β

• GLOBULINAS γ (en EH crónicas): IgG hepatitis autoinmune

IgA hepatopatía alcohólica

IgM CBP

• Coeficiente Albúmina/Globulina

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas

DÉFICIT FACTORES DE COAGULACIÓN:

Síndrome hemorragíparo

Mecanismos:

- protrombina- factor VII (predominante)- si hay colestasis: absorción vit K- factor V (no dependiente de vit K)

TASA DE PROTROMBINA (mide en conjunto factores II, V, VII y X)

• Indice sensible de IH:

- intensa al inicio de hepatitis aguda

- persistencia indica IHC

↑ ACTIVIDAD PLASMINÓGENO

• por de degradación hepática

• puede precipitar fibrinólisis aguda

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas

DÉFICIT FACTORES DE COMPLEMENTO

• Susceptibilidad a infecciones (s/t a gram -)

• Coadyuvan: - insuficiente depuración hepática

- derivaciones portosistémicas (DPS)

DÉFICIT REACTANTES DE FASE AGUDA

• Proteína C reactiva

• Céruloplasmina (enfermedad de Wilson)

• Transferrina (cirrosis)

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas

ALTERACIONES METABOLISMO AMONÍACO

Hígado extrae 80% amoníaco sangre porta: > urea

> glutamina

HIPERAMONIEMIA:

• Por IHC (predominante): · incapacidad de metabolizar a urea

· conjugación insuficiente

• Pasaje a circulación (DPS)

• Acción tóxica sobre SNC

• Poca correlación con encefalopatía y grado de IH

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas

ALTERACIONES METABOLISMO AMINOÁCIDOS

• AA aromáticos (fenilalanina, tirosina)

↓ desaminación hepática

• AA ramificados (valina, leucina, isoleucina):

síntesis

catabolismo muscular

• Hiperconsumo tirosina hidroxilasa:

- normal: Tirosina Dopa Dopamina Noradrenalina

- IHC: Tirosina Tiramina Octopamina: · falso NT

· interfiere acción DA y NA

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas

ALTERACIONES METABOLISMO GLUCOSA

Hígado: - interpuesto entre circulación esplácnica y sistémica

- extrae la mitad de la glucosa absorbida

- inactiva 50% de la insulina

HIPERGLUCEMIA

• Por DPS

• insulinemia

• Alteración TOG

• Insulinorresistencia

• Hiperglucagonemia

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de los carbohidratos

ALTERACIONES METABOLISMO GLUCOSA

HIPOGLUCEMIA

• En hepatitis fulminante• Causa + común: Alcohol etílico + ayuno (etanol inhibe gluconeogénesis)• Deficiencia de G-6-Pasa

ALTERACIONES METABOLISMO LACTATO

HIPERLACTACIDEMIA

• Falla metabolismo hepático de lactato (etanol inhibe entrada de lactato a ciclo gluconeogénico)• No llega a producir acidosis láctica

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de los carbohidratos

ALTERACIONES METABOLISMO ÁCIDOS GRASOS (AG)

HÍGADO: Fundamental en síntesis AG- LIPOGÉNESIS a partir de H de C: autorregulada por llegada al hígadode AG liberados de tejido adiposo, que no han sido metabolizados

- DESTINO DE AG EN HÍGADO:· Oxidación · Esterificación CL· Síntesis FL · Secreción al plasma (VLDL)· Resíntesis TG · Síntesis HDL

HÍGADO GRASO: acumulación TG en citoplasma hepatocitosPuede verse en :- hígado normal: · estimulación excesiva lipolisis (DM)

· exceso de H de C en dieta

- IHC: incapacidad de metabolizar y secretar TG- alcohólico: etanol: · estimula síntesis AG (aporta acetil CoA)

· inhibe oxidación y la desvía a síntesis TG

TG en plasma

Lípidos plasmáticos: colesterol, ésteres, fosfolípidos y TG transportados por lipoproteínas

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas

ALTERACIONES METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS Y COLESTEROL

COLESTEROL TOTAL• -Hígado produce > parte:

- Regulado por β-HMGCoA-reductasa (actividad controlada por nivelesde colesterol que llegan a hepatocito)

- Destinos: · membranas celulares· esterificación y almacenamiento· síntesis sales biliares y hormonas esteroideas· excreción por la bilis

• -Poco cambio en hepatopatías crónicas

• - por desnutrición o descompensación• - en COLESTASIS: excreción (DBS)

síntesis y esterificaciónFavorece: · depósitos xantomatosos

· ATE acelerada· anemia hemolítica

Transportado por lipoproteína X-Elevación del colesterol libre por descenso de LCAT

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas

ALTERACIONES METABOLISMO SALES BILIARES

■Único órgano capaz de transformar colesterol en ácidos biliares

■Normalmente confinados a circulación enterohepática

■Papel de sales biliares:- regulan cantidad y composición de bilis- esenciales para absorber vitaminas liposolubles- importantes para absorber grasas

ÁCIDOS BILIARES SERICOS: por < captación hepática- en hepatopatías difusas y colestasis:

· PRURITO· Esteatorrea

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Enzimáticas

Enzimas que traducen lesión hepatocítica

AMINOTRANSFERASAS (TRANSAMINASAS) ( N < 40 U/ l)

-ASAT (TGO): mitocondrial (Hígado > músculo cardíaco > músculo esquelético > riñones > cerebro > páncreas > pulmones > leucocitos > eritrocitos)

-ALAT (TGP): citosólica (Hígado s/t)

-Aumentan cuando hay LHC (no necesariamente necrosis)

- hasta 300 U/l: inespecíficos

- > 1000 U/l: LHC extensa (hepatitis aguda vírica o tóxica, LH isquémica)

- ALT ≥ AST en mayoría de LHC agudas

- AST:ALT > 2:1 (sugestiva),

> 3:1 (casi indicativa) de hepatopatía alcohólica

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Enzimáticas

Enzimas que reflejan colestasis

FOSFATASA ALCALINA: N < 270 U/l

- Hígado (membrana canalicular hepatocito), hueso, placenta, intestino delgado

- moderados (< 3 veces N): inespecíficos

- intensos (> 4 veces N): hepatopatías colestásicas

GAMMA GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA (GGT): N < 48 U/l

- Retículo endoplásmico y células epiteliales conductos biliares

- Poco específica (menos que FA)

Colinesterasa

- N: 4300 – 13000 U/l

- en IH

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Endócrinas

HIPOGONADISMO + FEMINIZACIÓN

-Frecuentes en hepatopatía alcohólica-Atrofia gonadal, impotencia, ginecomastia, distribución ginoide vello-Mecanismos:

- Hipogonadismo: efecto etanol sobre gonadas

-inhibe síntesis testosterona

- Testosterona plasma

- Feminización: hiperestrogenismo

· no es constante

· inactivación hepática de estrógenos· saltean hígado (APC)

· expresión periférica (inducción de receptores)

.Aumenta vida media de algunos fármacos de metabolización hepática

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de las vitaminas

COLESTASIS:-Disminuye absorción vitaminas liposolubles (A, D, E y K)

VITAMINA A

• En IH crónica: síntesis proteínas fijadoras necesarias paraliberarla de depósito hepático

- retinol plasma- visión nocturna

VITAMINA K• Se traduce por déficit factores coagulación

• Si por IH: no se corrigen con administración de vitamina K

-Alteraciones hematológicas y de la coagulación: sangrado, plaquetopenia, anemia

I. HEPATOCÍTICA – Hipertensión Portal

- Δ Presión Porto Cava (N: 2-5 mm Hg)- Si es > 12 mm Hg aparecen complicaciones- Ocasiona derivación portosistémica

FSH normal: 1.5 l/min (25% GC)

-Proviene:

- 65% a 85%: Vena Porta (PvO2 porta: < PaO2

>> PvO2 sistémica)- 20% a 35%: Arteria Hepática

• Oxigenación células hepáticas

- 50% sistema porta

- 50% arteria hepática

- Presión Hidrostática dentro del Sistema Portal

I. HEPATOCÍTICA – Hipertensión Portal

Δ P: gradiente Presión Porto Cava

Q: FS Porta (FSP)

R: Resistencia al FSP

-Mecanismos:

• inicial: R vascular hepática

- componente fijo, estructural (fibrosis perivascular, nódulos de regeneración)

- componente dinámico (alteraciones hemodinámicas)

• formación de derivaciones portosistémicas

• FSP: - secundario - importante para mantener Hip. Portal

Δ P = Q x R

I. HEPATOCÍTICA

Cotran, Kumar, Robbins. Patología estructural y funcional. 5° edición. 1999.

Mecanismos de aumento de resistencia vascular hepática

-Fibrogénesis-Regeneración

- Citocinas inflamatorias(TGF-β, TNF-α, IL-1)

-Proliferación: PDGF-Contracción: ET1,

local NO

TGF-β

HIPERTENSIÓN PORTAL – Consecuencias

•Consecuencias:

-hemorragia digestiva (várices esofágicas + alt crasis)

-ascitis

-derivación portosistémica - alteraciones metabolismo sustancias depuradas por el hígado- encefalopatía hepática

-alteraciones de la hemodinamia sistémica- circulación hiperdinámica

-esplenomegalia e hiperesplenismo

HTP - Alteraciones hemodinámicas sistémicas

HIPERDINAMIA POR VASODILATACIÓN ARTERIAL

PERIFERICA ESPLACNICA

* Hipotensión arterial con PP alta

* GC elevado

* RVS descendidas

* Extracción O2 periférico: descendido ( Da-v O2)

↑↑ NO: - iNOS + cNOS vasos esplácnicos

- SNA

Sin Ascitis Ascitis SHR

GGCC NN oo

PPAA NN NN oo

RRVVSS NN oo

VVLLEECC NN oo

SSNNSS NN

RRVV rreennaall NN NN oo

PP ppoorrttaall NN oo

CIRROSIS - Alteraciones hemodinámicas sistémicas

ASCITIS• DEFINICIÓN: Presencia de líquido en la cavidad peritoneal

CAUSAS DE ASCITIS

Hipertensión portal

Cirrosis hepática / FHAInsuficiencia cardíaca

Pericarditis constrictiva

Sd. De Budd-Chiari

Obstrucción de la vena cava inferior

Hipoalbuminemia

Sd. Nefrótico

Enteropatía perdedora de proteínas

• FISIOPATOLOGÍA: la formación excede la capacidad de drenaje por el sistema linfático

• Retención hidrosalina

• Hipertensión portal

sinusoidal

Neoplasmas

Carcinomatosis peritoneal

Pseudomixoma

Misceláneas

Ascitis pancreática

Ascitis nefrogénica

Mixedema

Sd. De Meigs

ASCITIS

ASCITIS

SINDROME HEPATO-RENAL

ASCITIS

• MECANISMOS DE FORMACION DE ASCITIS

• Teoría del subllenado

• Teoría del sobrellenado

• Teoría de la vasodilatación arterial periférica

ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN RENAL

-Hiponatremia hipotónica dilucional

Retencion de agua y sodio

Na plasmático < 130 meq/l

Factor de mal pronóstico

Precede al desarrollo del sindrome hepatorrenal

FISIOPATOLOGÍA

• Retención de sodio: reabsorción

• Disminución de la capacidad renal de excretar agua libre de solutos

• ↑ ADH por estímulos NO osmóticos

• ↓ PG renales que modulan efectos de ADH y exacerban el trastorno en la excreción

de agua libre

• Potencial terapeutico :• AGENTES ACUARÉTICOS

• agonistas kappa opioides (inhiben sintesis ADH)• antagonistas específicos de los receptores V2 (tolvaptan)

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

DEFINICIÓN

Trastornos neuropsiquiátricos consecuencia directa de la insuficiencia hepatocelular

PATOGENIA

1- FACTORES PREDISPONENTES: * IH

* Shunts portosistémicos

2- FACTORES DETERMINANTES

*HIPÓTESIS TOXICA: toxinas intestinales (amoníaco, mercaptanos, compuestos fenólicos)

*HIPÓTESIS DE FALSOS NEUROTRANSMISOTRES:desequilibrio aas aromáticos/ aas cadena

ramificada.

*HIPÓTESIS GABAérgica

-aumento del tono gabaérgico (AA inhibitorio)

-receptores asociados a los de las BZD (¡contraindicadas!)

3- FACTORES DESENCADENANTES:

*sangrado digestivo, constipación, ingesta de proteínas

*sedantes, diuréticos, alteraciones HE, AB y de funcion renal

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ALFSG 2000-2005

Registro Población Adulta (n = 684)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE