Alcohol: Agente productor de toxicidad hepática

más importante.

60% hepatopatía crónica→40-50% muerte debido a

cirrosis

1. Esteatosis hepática (hígado graso)

2. Hepatitis alcohólica

3. Cirrosis

Hepatopat

ía

Alcohólica

Consumo crónico de

alcohol

Lípidos macrovesiculare

s

Comprimen núcleo hacia periferia de hepatocito

Centrolobulillar-Todo el lobulillo

Aumento de consumo de

alcohol

Tejido fibrosoalrededor de

venas centrales

Extiende hastasinusoidesadyacentes

Hígado graso: 4-6 kg,

blando, amarillo,

grasiento

Desvío de sustratos normales

de catabolismo hacia biosíntesis

lipídica (exceso de nicotinamida-

adenina: dada por alcohol

deshidrogenasa & acetildehído

deshidrogenasa)

Ensamble y secreción alterada de lipoproteínas

Aumento en catabolismo periférico de

grasas

Hepatomegalia

Elevación leve de bilirrubina & fosfatasa

alcalina

Abstinencia de alcohol &

dieta adecuada resulta

un tratamiento efectivo

Hepatitis Alcohólica:

• Hinchazón del hepatocito & necrosis: por acumulación de grasas, agua y proteínas que deben ser exportados normalmente.

• Cuerpos de Mallory: acumulación de filamentos intermedios y otras proteínas visibles como inclusión citoplasmática eosinofílica.

• Infiltración neutrofílica: particularmente en hepatocito con cuerpos de Mallory en el lobulillo.

• Fibrosis: Indica evolución a cirrosis; en consumo repetido de alcohol hay predominio de fibrosis periportal.

Acetildehído induce peroxidación lipídica, se forma acetildehído-proteína, alterando citoesqueleto y función de membrana.

Afecta organización de microtúbulos, función mitocondrial, fluidez de membrana.

Radicales libres de oxígeno liberados por oxidación del etanol y producidos por

neutrófilos reaccionan con membrana y proteínas.

Radicales libres de oxígeno & endotoxina→

aumentan producción de TNF, IL-6, IL-8, IL-18

Región centrolobulillar del parénquima→

más susceptible a daño tóxico→

Fibrosis pericelular & sinusoidal

Hepatitis C acelera hepatopatía en alcohólicos

Se necesitan unos 15-20 años de consumo de

alcohol.

Forma aguda de aparición:

Malestar

Anorexia

Pérdida de peso

Malestar abdominal superior

Hepatomegalia dolorosa

Fiebre

Hallazgos de laboratorio:

•Hiperbilirrubinemia

•Leucocitos

•Aumento de fosfatasa

alcalina

•Aumento de

aminotransferasas séricas

(pero menores a 500

U/ml)

Abstinencia total de alcohol &

dieta: tratamiento lento y

progresivo

• Inicio: Hígado amarillo, peso superior a 2 kg.

• Después: Hígado marrón, encogido, peso menor a 1 kg.

• Actividad regeneradora de hepatocitos produce nódulos menores a 3mm. →CIRROSIS MICRONODULAR

• Nódulos se vuelven prominentes; hígado se hace más fibrótico y pierde grasa. →HÍGADO MIXTO(MACRO & MICRONODULAR)

• Necrosis isquémica y obliteración fibrosa →extensiones amplias de tejido cicatricial pálido y denso.

Cirrosis alcohólica:

IRREVERSIBLE

Hipertensión portal

Abdomen distendido con ascitis

Várices en “cabeza de medusa”

Hemorragia por várices

Encefalopatía hepática

Malestar, debilidad, pérdida de

peso y apetito

Ictericia

Edema periférico

Hallazgos de

laboratorio:

•Aumento de

aminotransferasa

s

•Aumento de

fostasa alcalina

•Hiperbilirrubinem

ia

•Hipoproteinemia

•Anemia

• Paracetamol, tetraciclina, ag. Antineoplásicos, toxina de Amanita phalloides, tetracloruro de carbono, alcohol

Rx. Predecibles:

Fármacos se acumulan a dosis suficiente

• Clorpromazina

• Halotano

• Sulfamidas, α-metildopa, alopurinol

Rx. Impredecibles: Dependen de

propensión a organizar respuesta inmunológica

frente a estímulo antigénico & tasa en que el huésped metaboliza el

agente

Daño tóxico directo a hepatocitos

Combinación variable de toxicidad e

inflamación con destrucción inmunológica de

hepatocitosLESIÓN HEPÁTICA:

•Necrosis hepatocelular

•Colestasis

•Esteatosis

•Esteatohepatitis

•Fibrosis

•Lesiones vasculares

Se debe

diferenciar

con

marcadores

serológicos

de infección

vírica.

Insuficiencia hepática aguda:

Paracetamol en 46% de los casos/60% por

sobredosis accidental

Haloteno, Rifampicina, Isoniazida

Antidepresivos, Inhibidores de

monoaminooxidasa

Tetracloruro de carbono

Intoxicación por setas (A. phalloides)

Afecta todo el hígado o sólo al azar

Hígado encoge & pesa 500-700 gr.; rojo;

flácido

Apariencia roja sucia, blanda, manchas de

pigmento biliar (macroscópicamente)

Red de reticulina colapsada y tractos portales

conservados, poca reacción inflamatoria

(microscópicamente) Supervivencia de

paciente en más de 1

semana:

Hepatocitos se

regeneran

Hepatopatía grasa NO alcohólica

Más frecuente

Esteatosis

Esteatohepatitis no alcohólica

Asociadas a:

Resistencia a la insulina

Diabetes tipo 2

Obesidad

Dislipidemia

•Destrucción de hepatocitos

•Inflamación por células

neutrofílica &

mononucleares

•Fibrosiss pericelular

progresiva

Resistencia a insulina + Cuadros clínicos =

Síndrome metabólico

Resistencia a insulina:

Acumula triglicéridos en hepatocitos

Altera oxidación de ácidos grasos

Aumenta síntesis y captación de ácidos grasos

Disminuye secreción hepática de VLDL

Aumentan TNF, IL-6 y MCP-1

Aumento incidental de transaminasas séricas

Lesión hepática e

inflamación

HGNA & EHNA más

avanzada:

•Astenia

•Malestar

•Molestias en

hipocondrio derecho

Reducción de obesidad

Mejoría de resistencia a la insulina

Adiponectinas contrarrestan efectos de

citocinas, están en investigación

terapéutica.

Hemocromatosis

Acumulación excesiva de hierro corporal (hígado &

páncreas) +50gr(1/3 en hígado)

Más frecuente en adultos: mutación en gen HFE

Sobrecarga secundaria de hierro:

Transfusiones múltiples

Eritropoyesis ineficaz (β talasemia & Anemia

sideroblástica)

Captación aumentada de hierro (Siderosis Bantu)

Defecto en regulación de absorción intestinal del

hierro de la dieta

HFE

En brazo corto de cromosoma 6 (cerca de HLA)

Regulaconcentraciones de hepcidina (hormona de hierro en hígado)

Hepcidina

Disminuye flujo de hierro desde intestinos & macrófagos hacia plasma e inhibe absorción de hierro

Depósito de hemosiderina en:

Hígado, páncreas, miocardio, hipófisis,

suprarrenales, tiroides, paratiroides, articulaciones,

piel.

Cirrosis

Fibrosis pancréatica

HÍGADO: Más agrandado, denso, chocolate marrón, tabiques fibrosos

PÁNCREAS: Muy segmentado, fibrosis

intersticial, atrofia mesenquimatosa

CORAZÓN:Aumentado de

tamaño

PIEL: Muy pigmentada (gris

pizarra)

ARTICULACIONES:Sinovitis aguda

TESTÍCULOS:Atróficos

HOMBRES 50-60 años

• Hepatomegalia

• Dolor abdominal

• Pigmentación cutánea

• Homeostasia alterada de glucosa-diabetes mellitus

• Arritmias-miocardiopatías

• Artritis atípica

• Pérdida de líbido

• Impotencia

Enfermedad de Wilson

Acumulación de cobre en hígado, cerebro y ojo.

Mutación en gen ATP7B (Cromosoma 17)Codifica transportador de ATPasa de iones

metálicos

Frecuencia: 1:2,000

Incidencia: 1:30,000

NO se absorbe bien ni se transporta el cobre al hígado

Cobre absorbido:

No entra en circulación como ceruloplasmina

Excreción biliar de cobre disminuye (principal ruta

de eliminación)

Inhibe secreción de ceruloplasmina al plasma

Cobre se acumula:

Favorece formación de radicales libres

Se une a grupos sulfhidrilo de proteínas celulares

Desplaza otros metales de metaloenzimas

hepáticas

DIAGNÓSTICO LABORATORIO:

•Disminuye ceruloplasmina sérica

•Aumenta cobre hepático

•Aumenta excreción urinaria de

cobre

Cambio graso de leve-moderado (núcleos

vacuolados-necrosis focal hepatocitaria)

Hepatitis

Aguda: Similar a hepatitis aguda vírica

Crónica: Cambio graso

En ojos: Anillos de Kayser-Fleischer

Depósitos de cobre en membrana de Decemet

Hepatopatía aguda o crónica

Cambios leves de

comportamiento

Psicosis franca/ Enfermedad de

Parkinson

Anillos de Kayser-Fleischer

Concentraciones altas de cobre

hepático

Concentración baja de

ceruloplasmina sérica

Deficiencia de α1-Antitripsina

Concentraciones séricas anormales bajas

AAT: Inhibición de proteasas (elastasa de

neutrófilos)

Conduce a enfisema pulmonar (destrucción

tisular)

Sintetizado en hepatocitos

Se acumula en retículo endoplásmico: Degradación

lisosómica recesiva

MORFOLOGÍA:

• Inclusiones globulares citoplásmicas de AAT retenida

CLÍNICA:

• Colestasis

• Hepatitis crónica

• Cirrosis

• Neumopatía

TRATAMIENTO:

• Transplante ortotópico de hígado

Colestasis neonatal

Hiperbilirrubinemia conjugada en RN afecta 1:2,500

nacidos vivos

CAUSAS:

Atresia biliar extrahepática

Hepatitis neonatal

(No inflamatorios)

MANIFESTACIONES

CLÍNICAS

•Ictericia

•Orina oscura

•Heces claras o acólicas

•Hepatomegalia

•Hipoprotrombinemia

Síndrome de Reye

Cambio graso del hígado y encefalopatía

Afecta menores de 4 años de edad

MANIFESTACIO

NES CLÍNICAS:

•Vómito

incoercible

•Irritabilidad o

letargia

•Hepatomegalia

PATOGENIA:

•Pérdida

generalizada de

función

mitocondrial

25% pacientes

entran en coma

•Aumenta

bilirrubina sérica

•Aminotransferas

as

•Amoniaco

Hígado

Esteatosis microvesicular

Agrandamiento pleomórfico de mitocondrias

hepatocelulares

Cerebro

Edema cerebral

Astrocitos hinchados

Músculos esqueléticos,

riñones y corazón

Cambios grasos microvesiculares

y alteraciones mitocondriales