Upload
17congresosefap
View
795
Download
5
Embed Size (px)
Citation preview
Ensayos clínico de no inferioridad o de equivalencia
3 POSIBLES HIPÓTESIS
• Mejor que el estándar • Ni mejor ni peor que el estándar • Al menos tan bueno como el estándar
Antibiótico estándar Antibiótico nuevo
Tipo de Ensayo Hipótesis de estudio
Superioridad Hay diferencia entre los
tratamientos
Equivalencia El nuevo tratamiento es
equivalente a la terapia actual
No Inferioridad El nuevo tratamiento no es inferior o no es peor que la terapia actual
Tipos de EC con control activo según su objetivo
Tratamiento nuevo superior Tratamiento estándar superior
-% +%
Equivalencia
Superior
No-Inferior Inferior
0%
Representación gráfica
Ensayos clínicos de equivalencia
• Objetivo es mostrar que el grupo experimental produce beneficios «equivalentes» a los del grupo control. No pretenden establecer la igualdad, se asume que existe una diferencia entre los tratamientos, pero se considera que esta diferencia es pequeña y no tiene importancia clínica.
Estudios de equivalencia clínica o terapéutica
• Objetivo es mostrar que la farmacocinética de un producto es similar a la de otro en parámetros como área bajo la curva, la concentración máxima, o el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima.
Estudios de equivalencia farmacocinética o
de bioequivalencia
Equivalencia no es igualdad
Ensayos clínicos de NO
Inferioridad
En el año 2.000 se publica el EC HOPE.
Ramipril vs placebo en pacientes de alto RCV.
Ramipril reduce el riesgo de IM, ictus o mortalidad CV
Antecedentes
Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET
¿Qué tendría que hacer un ARA-II para que le aprueben la misma indicación que tiene el ramiprilo?
¿ EC telmisartán vs placebo?
¿ EC telmisartán vs ramipril?
Telmisartán superior
a Ramipril
Telmisartán no es inferior
Ramipril
Rami + Telmi superior
a Ramipril
Cualquier diferencia entre ambos fármacos es lo suficientemente pequeña como para permitir concluir que el nuevo tiene al menos el mismo efecto o un efecto que no es “mucho menor” que el del control.
NO INFERIORIDAD
EQUIVALENCIA
Terminología confusa
SUPERIORIDAD
• EC que comparan dos fármacos activos
• No pretende demostrar que el experimental sea superior sólo que no sea inaceptablemente peor que el control.
¿Cómo es un EC de no inferioridad?
Experimental (Telmisartán) Control activo
(Ramiprilo)
Si perfil de seguridad, posología más cómoda, mejorar cumplimiento terapéutico, disminuir la duración de tratamiento, tratamiento de menor coste… Si se busca un tratamiento alternativo al estándar o segundas líneas de tratamiento
Están justificados
Si el tratamiento de referencia no ha demostrado claramente su eficacia frente a placebo. Si se duda de si la magnitud del efecto frente a placebo es clínicamente importante. (depresión, rinitis…)
Cuidado
Cuándo está justificado un EC NO inferioridad
¿hay un tratamiento de eficacia probada?
SI
¿en variables clínicamente importantes?
SI
EC superioridad
o No inferioridad
NO
¿En otro tipo de variables?
SI
EC superioridad
o No inferioridad
NO
NO
Ser mejor no siempre es demostrar mayor eficacia
TTO disponible
Ninguno Tratamiento
Objetivo Eficacia Mejor
eficacia/seguridad
Igual eficacia
y mejor en otros aspectos
Comparador Placebo Otros
tratamientos Tratamiento estándar
Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/
No-inferioridad
• Son EC que comparan dos fármacos:
• No pretende demostrar que el experimental sea superior sólo que no sea inaceptablemente peor que el control.
¿qué es un EC de no inferioridad?
Experimental (Telmisartán) Control activo
(Ramiprilo)
Mejor TELMISARTAN Mejor RAMIPRILO
RAR 0 RR 1
CONTROL mejor
RR 1 RAR 0
NUEVO mejor
Umbral NI
MA
RG
EN D
E N
O IN
FER
IOR
IDA
D
H0 H1
Superioridad
No inferioridad
PRUEBA DE HIPÓTESIS
No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar la hipótesis nula
H0 H1
Tipo de Ensayo Hipótesis nula
HO Hipótesis de estudio (H1)
Superioridad
No hay diferencia entre los tratamientos
Un tratamiento es superior a otro
Telm- Rami ≤ 0 T elm- Rami > 0
No Inferioridad
La diferencia de eficacia entre los tto es
relevante, supera el margen de no inferioridad
No hay diferencia entre los tratamientos o que la diferencia de eficacia
entre los tto es irrelevante
Telm- Rami ≥MNI Telm/Rami ≥MNI
T elm- Rami < MNI Telm/Rami <MNI
Nuevo medicamento
Fco de referencia
Placebo
Superioridad
No inferioridad
Comparación indirecta
¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un nuevo medicamento?
Superioridad
No inferioridad
Comparación indirecta
¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un nuevo medicamento?
Telmisartán
Ramiprilo
Placebo
Ramiprilo
Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET
Micardis (telmisartán)
Sensibilidad de un Ensayo Clínico: Se dice que un estudio clínico presenta sensibilidad de ensayo cuando es capaz de distinguir entre un
tratamiento eficaz y un tratamiento de menor eficacia.
• No hay problema. Un EC de superioridad que encuentra diferencias tiene sensibilidad.
Ensayo superioridad
• Un EC de NI positivo no implica que el fármaco sea eficaz.
• No tiene interpretación directa. Depende de información externa al estudio.
Ensayo no inferioridad
SENSIBILIDAD de un Ensayo clínico
• No mide la eficacia directamente con placebo.
• Mide la eficacia comparando con un control activo que en su momento demostró eficacia frente a placebo
• En el momento de hacer el EC tampoco se mide directamente la eficacia del control activo. Se asume que mantiene la eficacia.
Un ensayo de No Inferioridad:
Un EC de NI positivo no implica que el fármaco sea eficaz.
Un EC de No Inferioridad
será sensible
Si el comparador
es el adecuado
Si mantiene el efecto.
Si el margen de No
inferioridad es el adecuado
Si la conducción
del ensayo es adecuada.
Si el comparador es
el adecuado
Solidez de la evidencia histórica
• El control activo seleccionado en el EC de
NI ha demostrado de forma consistente
en EC debidamente diseñados que es más
eficaz que placebo.
• Hay patologías en las que no hay un
fármaco que tenga una evidencia histórica
contrastada o no es clínicamente
relevante.
Constancia del efecto
• ¿El control activo mantiene en el EC de NI la
misma eficacia que demostró en el/los
ensayos originales frente a placebo?
• Si se volviera a hacer en EC frente a placebo
en el momento actual ¿seguiría teniendo la
misma eficacia?
Si mantiene el efecto.
• TE: diurético y digoxina
TE+IECA vs
TE+placebo
• TE: IECA± diurético
TE+ ß Bloq vs
TE+placebo • TE: IECA+ ß Bloq ± diurético
TE+ espironolact vs
TE+placebo
Constancia del efecto
Constancia del efecto
• ¿El control activo mantiene la misma eficacia que demostró en
el/los ensayos originales frente a placebo?
• Similitud en el diseño del EC NI y del EC
de superioridad en el cual el control
demostró su eficacia: criterios de inclusión
y exclusión, variable de resultado, dosis
del control activo, fcos concomitantes.
• Completar con las características de la
población incluida, evaluar la respuesta…
Si mantiene el efecto.
EC HOPE (superioridad)
Pacientes Incluidos
Enf CV o diabetes + FRCV Pacientes > 55 años. Sin IC
o DVSI
Fármacos Ramipril 10 mg vs placebo
Duración 5 años
Periodo prealeatorización
Si, se titula la dosis de Ramiprilo y se aleatorizan
los que toleran
ONTARGET (no-inferioridad)
Enfermedad vascular estable o diabetes con lesión de órgano
diana, pero sin IC
Ramipril 10 mg vs telmisartán
4,5 años
Si, se titulan y se aleatorizan los que toleran
Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET
Constancia del efecto
Diferencias ONTARGET-HOPE
• Variable principal de resultado:
ONTARGET Muerte CV, IM, ictus y hospitalización por IC
HOPE Muerte CV, IM, ictus Secundaria: Hospitalización por IC
Constancia del efecto
Diferencias ONTARGET-HOPE
• Medicación concomitante de los pacientes incluidos:
Un mayor porcentaje de pacientes en el ONTARGET está en tratamiento con hipolipemientes , antiagregantes y
betabloqueantes.
• La incidencia de eventos que componen la variable principal es menor en el momento que se hace el ONTARGET
TRANSCEND: igual que ONTARGET pero pacientes intolerantes a IECA. Compara Telmisartán vs placebo en pacientes de alto riesgo CV. No incluye pacientes
con proteinuria clínicamente significativa.
Margen de No Inferioridad
Si el margen de No
inferioridad es el adecuado
• Mayor desafío en el diseño e
interpretación de los estudios de no
inferioridad
Margen de No Inferioridad
Definir cual es esa pequeña diferencia que vamos a aceptar por ser clínicamente irrelevante.
Equivalencia/NI no es lo mismo que igualdad, se acepta una pequeña diferencia entre los tratamientos que no es
clínicamente relevante.
Dos fármacos son equivalentes/NI cuando la diferencia de sus efectos se considera irrelevante desde el punto de vista clínico.
RR 1 RAR 0 Umbral NI
Delta
MA
RG
EN D
E N
O IN
FER
IOR
IDA
D
¿Cuánta es la máxima diferencia clínicamente
irrelevante?
¿Cuánto eficacia del fármaco control nos podemos permitir
perder? ¿Cuánto peor podemos
admitir que sea el nuevo fármaco?
¿Cómo de próximos deben
estar los resultados de la
variable de eficacia del nuevo
medicamento y del control para ser considerado
NI?
% e
ven
tos:
IM. I
ctu
s, m
ort
alid
ad v
ascu
lar
• Placebo
•
Ramipril 14%
17,8%
Telmisartán •
Telmisartán •
Cuanto menor sea el Margen de No
inferioridad mayor será la muestra
que se necesita y menor el riesgo de
un falso positivo
• No hay una regla matemática •Datos históricos •Consideraciones estadísticas •Juicio clínico, debate, consenso
•El margen de no inferioridad no puede ser mayor que el efecto del fármaco control
• Su magnitud puede estar influenciada por distintos factores: variable a medir, eficacia, seguridad, coste, aceptabilidad y adherencia.
Margen de No Inferioridad
Margen de No Inferioridad
•De los datos del o de los EC de superioridad del control activo frente a placebo:
•Procedente de un solo estudio
•De varios estudios (Metaanálisis).
¿De qué se parte para calcular el MNI o delta?
¿Podemos asumir la constancia del efecto?
Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET
Efecto de Ramiprilo en el HOPE
IM, Ictus, mortalidad CV
0,78 (0,70 – 0,86) 1,29 (1,17 – 1,42)
Reducción del riesgo de Ramiprilo respecto a
placebo
Incremento del riesgo de evento de placebo respecto a Ramiprilo
1 M1
Mejor TELMISARTAN Mejor RAMIPRILO
M2
1,29 (1,17 – 1,42)
El margen de no inferioridad no puede ser mayor que el efecto del fármaco control
1
M1
M1: el efecto que asumimos que tendrá el control activo (Ramipril) en el EC de NO Inferioridad. Procede de los datos históricos.
M2: mayor pérdida de efecto que podría tener el nuevo fármaco respecto al control que podría ser clínicamente aceptable. Juicio clínico.
M2
M1
• Datos de eficacia procedentes de EC vs placebo.
• Asunción de “constancia del efecto”: probabilidad que el efecto actual del control activo sea similar al efecto logrado en el pasado.
• Calidad del EC de NI.
M2 • Juicio Clínico
• 0,70 0,78 0,85
30% 22% 15%
•
Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET
Efecto de Ramiprilo en el HOPE
Ramipril/placebo
Placebo/Ramipril
1,42 1,29 1,17
42% 29% 17%
Diferentes enfoques conceptuales
• Utilizar un porcentaje que se considera clínicamente relevante: que la nueva intervención por ejemplo conserve como mínimo el 50 o el 80% del efecto de la intervención control. FDA
•EMA: no es partidaria de aplicar porcentajes de reducción
Del M1 al M2: Margen de No Inferioridad
Efecto Hº del control
Retener el 80% del efecto del
control
M2: 20% del efecto del
control
1,29 1,42 1,17
MNI 1,08
1
50% RR (Placebo/Ramipril)
Reduce el 50% el exceso de riesgo de placebo vs ramipril
M1: el efecto que asumimos que tendrá el control activo (Ramipril) en el EC de NO Inferioridad.
M2: mayor pérdida de efecto que podría tener el nuevo fármaco respecto al control que podría ser clínicamente aceptable.
50%
Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET
• 0,70 0,78 0,85
30% 22% 15%
•
Ramipril/placebo
Placebo/Ramipril
1,42 1,29 1,17
42% 29% 17%
Exceso de riesgo permitido: 8%
MNI: 1,08
MNI según FDA
50%
Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET
• 0,70 0,78 0,85
•
Ramipril/placebo
Placebo/Ramipril
1,42 1,29 1,17
42% 29% 17%
Exceso de riesgo permitido: 13%
MNI: 1,13
MNI según publicación
0,794
1,26
RAMIPRIL superior TELMISARTÁN No inferior
1,08 1,13
Muestra necesaria: 52.000 pacientes
Muestra necesaria: 25.000 pacientes
RAMIPRIL superior TELMISARTÁN No inferior
1,08 1,13
•
•
Modificada
Original
Paso de NI a superioridad
Conducción del ensayo clínico
• En el desarrollo de un EC de NI hay que
controlar cualquier sesgo que tienda a igualar
la eficacia de los tratamientos.
• Análisis por protocolo.
Si la conducción
del ensayo es adecuada.
Claves para la lectura de Ensayos clínicos de no inferioridad
•Validez interna ¿El efecto encontrado en el estudio es REAL?
•Resultados ¿Cuál es la MAGNITUD
del efecto y RELEVANCIA clínica?
•Validez externa ¿Cuál es la
APLICABILIDAD de los resultados?
Evaluación de un Ensayo Clínico
• No mide la eficacia directamente con placebo.
• Mide la eficacia comparando con un control activo que en su momento demostró eficacia frente a placebo
• En el momento de hacer el EC tampoco se mide directamente la eficacia del control activo. Se asume que mantiene la eficacia.
Un ensayo de No Inferioridad:
En los EC de no inferioridad, la similitud de resultados
puede deberse a que ambos son igualmente útiles
pero también a que son igualmente inútiles
Para asegurar la sensibilidad
del estudio
exigencia de calidad en
el diseño, desarrollo y análisis
de los resultados
todavía mayor que en los
estudios de superioridad
H0 H1
Superioridad
No inferioridad
H0 H1 H0 H1 H0
Superioridad
No inferioridad
Superioridad
No inferioridad
H0
Superioridad
No inferioridad
El EC de no inferioridad No es conservador por naturaleza
ERROR TIPO I: Falso positivo : rechazo la H0 a pesar de que realmente existen diferencias.
Errores en el diseño o en la conducción del estudio tenderán a sesgar los resultados a favor de la equivalencia o no inferioridad
En la Selección de los pacientes
Criterios de inclusión o diagnósticos no aplicados correctamente
Pacientes seleccionados en función de una respuesta previa alta
Durante el desarrollo del EC
Cumplimiento/adherencia baja
Tratamientos concomitantes
Dosis inapropiada
Violaciones del protocolo (Pacientes no reciben el tratamiento asignado o se pasan al otro grupo)
Sesgos que pueden reducir la sensibilidad del EC no INF
Sesgos que pueden reducir la sensibilidad del EC no INF
En la medida de los resultados
Falta de ciego de los evaluadores
Duración inadecuada del EC
Sesgo de Desgaste Pérdidas, abandonos
Análisis por protocolo
Análisis por intención de
tratar
Garantiza la comparación de los grupos Dificulta las diferencias
Aumenta las diferencias Dificulta la conclusión de equivalencia o no inferioridad
Peculiaridades
Validez interna
Resultados
Validez externa
Comparador adecuado (solidez de la evidencia histórica, constancia del efecto) Margen de equivalencia o no inferioridad adecuado Calidad en el desarrollo del EC y análisis de los resultados
Evaluación de un Ensayo Clínico de no inferioridad
Calidad de los estudios de equivalencia y de no inferioridad
No se describía
tamaño muestral en el 21,6%
Solo el 42,6% describía los resultados en ITT y por protocolo
MNI descrito en el 96,3% de los estudios, pero justificado sólo en el 20,4%
12,1% tenía conclusiones erróneas
Determinar si las condiciones en nuestro ensayo de no Inferioridad son similares a EC previos
(Piaggio and collages)
¿Las características de los participantes son las mismas o muy similares a las de los EC previos?
¿Los resultados y la forma en que se miden son los mismos o muy similares a los de los EC previos?
¿Es el comparador un tratamiento estándar eficaz con un efecto previsible y consistente?¿Es el mismo o muy similar al utilizado en los EC previos que establecen su eficacia, en términos de forma, dosis, vía de administración?
¿Se estudia la misma patología que en los EC históricos? ¿Ha habido cambios en el diagnóstico y tratamiento de esa enfermedad desde entonces?
Comparador
Pacientes
Resultados
Comparador
Pacientes
Resultados
Comparador
Pacientes
Resultados
Comparador
Pacientes
RRR ACVA con Warfarina : 62% IC 95% (48-72%)
RAR ACVA con Warfarina: 3,1%/año IC 95% (2,08-3,70)
¿Las características de los participantes son las misma o muy similares a las de los EC previos?
69
71%
20%
45%
2-2,6
ACVA
Metaan.
Variable principal: prevención de ACVA y embolismos sistémicos
¿Los resultados que se miden son los mismos o muy similares a los de los EC previos?
Cálculo del tamaño de muestra, Especificar MNI y justificación de su elección
Tamaño de muestra
Nivel de confianza elegido
Riesgo de error tipo II (poder)
Prevalencia esperada
de eventos
Margen de no inferioridad
• La ICH recomienda:
– Especificarlo a priori – Basarlo en criterios estadísticos y clínicos – Conservador
Determinación del MNI
• Términos absolutos o relativos
• No existe un criterio “gold estándar”
Limitar los falsos positivos evitando un margen demasiado amplio
y los
falsos negativos evitando márgenes demasiado conservadores.
Máxima diferencia en la incidencia de eventos (ACVA y Embolismo sistémico) = 2%
Incidencia esperada +
juicio clínico
Pacientes alto riesgo
Placebo
3,1%
Warfarina
% de eventos máximos/año que pueden producirse en el Ximelagatrán si consideramos no inferioridad
5,1% 0
Por consenso clínico: Diferencia absoluta riesgo (MNI): 2%
(2,08 - 3,70)
RESULTADOS en SPORTIF con MNI 2%
Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)
Posibles resultados
MNI
Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)
¿Qué hubiera pasado si el MNI se hubiera calculado con otros criterios más conservadores?
Supuestos
0
M1
M1: el efecto que asumimos que tendrá warfarina en el EC no inferioridad. Procede de los datos históricos.
M2: mayor pérdida de efecto que podría tener Ximelagatrán y que podría ser clínicamente aceptable.
M2
RAR ACVA con Warfarina: 3,1%/año IC 95% (2,08-3,70)
RAR ACVA con Warfarina (prev prim): 2,7%/año IC 95% (1,36- 4)
50% al peor límite del IC del efecto de la warfarina
1,36/2 = 0,68%
0
1,36 Plac - Warf
1 4 3
Diferencia absoluta de riesgo
2
2,7
M2 50% al peor límite del IC del efecto de la warfarina
50% al peor límite del IC del efecto de la warfarina
0,68
M1
4
0 1 3 2
Diferencia absoluta de riesgo (X-W)
Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)
0,68% 2%
MNI
No habría demostrado la no inferioridad
Ximelagatran no inferior
¿se hubiera demostrado la no inferioridad en el SPORTIF con el análisis en términos relativos?
MNI (Diferencia
absoluta) Cálculo MNI (RR)
2% (3,1 + 2)/ 3,1 = 1,65 1,65
Elección del MNI: Diferencia entre el riesgo absoluto y relativo
1 1,5 2
Riesgo relativo (X / W)
1,65 MNI
No se demuestra la no inferioridad
2,5 3
Ximelagatran no inferior
RR: 1,39 (0,91 a 2,12)
La incidencia de eventos con WAR (1,2%) fue mucho menor a lo esperado (3,1%)
Los márgenes basados en la RAR pueden
potencialmente introducir un sesgo hacia la
no inferioridad ya que puede disminuir el
poder del estudio debido a una incidencia de
eventos más baja de lo esperado.
Las medidas de riesgo relativo ven menos afectadas
por la variabilidad en la incidencia de eventos
Cuanto más amplio es el MNI más fácil es
conseguir demostrar la no inferioridad
En ensayos que miden la diferencia absoluta del riesgo, la
conclusión de no inferioridad es más sólida si el análisis en
base a las diferencias absolutas y relativas son
concordantes.
Con el ejemplo del SPORTIF V hemos visto que….
Intención de tratar y otro tipo de análisis
ANALISIS de los resultados
PÉRDIDAS
Análisis por protocolo
Análisis por intención de
tratar
incrementa la probabilidad de encontrar que el tratamiento experimental sea equivalente o no inferior al control, fundamentalmente si hay muchas pérdidas y abandonos
En el caso de que no concuerden los resultados hay que estudiar las causas antes de concluir la no inferioridad.
Al igual que en los EC superioridad, ha de valorarse la relevancia clínica y la aplicabilidad de los resultados antes de sacar conclusiones y aplicar los resultados.
Interpretación de los resultados
Evitar redacción de las conclusiones que dan lugar a malas interpretaciones (AHRQ)
Un EC de no inferioridad puede solo demostrar que el nuevo fármaco no es peor que el comparador en más de una cantidad prefijada (MNI).
Requisitos para la valoración de la no inferioridad
¿Se ha demostrado la no inferioridad terapéutica?
¿Se ha demostrado la eficacia terapéutica del nuevo tratamiento?
¿El nuevo tratamiento tiene ventajas en términos de seguridad,
tolerabilidad, conveniencia o coste?